1、中子捕获疗法抗癌药物BSH结构特性的理论 王玲 张明瑜吉林大学理论化学研究所，理论化学计算国家重点实验室，长春 1300231.引言中子捕获疗法(NCT)是利用一些核素捕获中子后放出的辐射能量来达到杀死癌细胞的目的。自然界中有一些核素（6Li,10B,235U等）能够吸收热或慢中子而放出辐射，这些辐射由线性高能粒子组成，由于这些粒子自身的特点（短的平均自由程，直径小），因此中子捕获放出的辐射能可以大部分限制在癌细胞的附近，选择性地杀死肿瘤细胞，从而达到治疗的目的。如B的捕获反应为：10B+1n 11B 4He+7Li+0.48Mev+2.31Mev(94%)由于B化合物具有容易合成，水解稳定，
2、许多有机结构中的C可以用B替换（B的体积与C相近）等优点，目前的中子捕获疗法主要指硼中子捕获疗法（BNCT）。要求药物必须在肿瘤部位有较高浓度，能选择性地杀死肿瘤细胞。BSHBSH（B12H11SH2-）是BNCT第二代药物之一，已有临床实验。但药物的选择性，以及与肿瘤的作用机理目前都不清楚，更无理论研究。最初由DuPont提供的药品并非为纯的BSHBSH，至少含一些二聚体B12H11SSB12H114-（BSSBBSSB）,同时发现在生物环境下，二聚体能均裂成稳定的自由基B12H11S2-(BS(BS)，实验证明纯的BSH不如DuPont提供的药品效果好。究竟BSHBSH，BSSBBSSB和
3、 BSBS谁在BNCT中起关键作用，尚须进一步探索。2工作概况 化合物的结构反映它的行为特征。本文用密度泛函B3LYP/6-31G(d)水平，对硼中子捕获疗法（BNCT）药物B12H11SH2-（BSHBSH）及相关化合物BSSBBSSB，BSBS的结构特性进行系列量化研究。计算了优化几何结构，振动频率，原子布居，和前线轨道；分析了它们在生物环境下相互转化的氧化还原过程(分子内电子转移)，这一过程与硼笼的电子结构特性密切相关，理论与实验事实相吻合；我们重点讨论了这些化合物的前线轨道特性，试图探索它们可能的作用机制。研究表明，自由基B12H11S2-最活泼，结合生物分子中二硫键的可能特性的分析，
4、认为自由基是BNCT的关键化合物，可能会打开并键连到特定蛋白质的二硫键上,10B可能是通过自由基BSBS在癌细胞周围达到足够浓度起药物作用的。这一研究为目前正在开发的第三代以致更进一步的BNCT药物研究提供有用信息。计算采用G98程序，在03800工作站上完成。BBBBBBBBBBBBHSHHHHHHHHHHH491081523612711 BBBBBBBBBBBBHHHHHHHHHHHSBBBBBBBBBBBBHSHHHHHHHHHH151214242022192125181623261031213796 8175 911 BSH BSSB优化几何及原子标号：3结果与讨论31原子布居vB12
5、H122-，BSH，BS和和BSSB各分子中同类原子的总布居列于表1。在B12H122-分子中，B原子仅带少许正电荷，几乎为中性，B总电荷0.086；v 负电荷平均分布在H原子上，总电荷-2.086，硼笼电荷的这一分布并未遵循电负性的大小的规则，而更象物理学中的趋肤效应，负电荷平均分布在硼笼表面的H原子上。表1 计算的B12H122-,BSH，BS和和BSSB中中各类原子总布居 B12H122-BSH BSSB（两个笼）BSB 0.086H-2.086 B 0.049S -0.414H -1.687HSH 0.052B 0.104S10-0.220H -1.883B 0.104S26-0.22
6、0H -1.883B 0.039S -0.423H-1.616 电子转移B12H122-BSH B笼中的H原子 S原子（约0.4）BSH 氧化 BSSB S原子 B笼中的H原子(约0.2)BSSB均裂 BS B笼中的H原子 S原子(约0.2)S原子与硼笼中H原子电子电荷的增，减的数量几乎相当。氧化还原过程是通过电子在分子内转移完成的，电子转移机制与硼笼电子结构特性有关,它们参与到前线轨道。以上的氧化还原过程，理论与实验完全吻合。32前线轨道分子中电子的传递主要是有效电荷在不同能级之间的跃迁，前线轨道特性反映其化学活性。BSH BSH，BSBS，BSSB BSSB 前线轨道能级差 E=E LUM
7、O-EHOMO，的次序为：BS BSSB BSHBS BSSB BSH。自由基BSBS的最小，应有强的反应活性，在BNCT中应是关键物；二聚体BSSBBSSB次之；BSHBSH E最大，反应活性相对最小，在BNCT中不一定直接起作用。表2 前线轨道能级差 B12H122-BSH BS BSSBHOMOLUMO E 0.038 0.052 0.066 0.248 0.369 0.301 0.130 0.392 0.331 0.249 0.064 0.143 表3-1 BSH的前线轨道成分 LUMO HOMO（*）B1 3S 3PXB2 3S 3PZB3 3S 3PZB4 3S 3PXB5 3S
8、3PXB6 3S 3PXB7 3S 3PXB8 3SB9 3S-0.23 0.20 0.16-0.13 0.11 0.10-0.33-0.26-0.19 0.16 0.13 0.10 0.17 0.14-0.12-0.11B10 3S 3PX 3PZB11 3S 3PXB12 3PYS13 2PY 3S 3PX 3PY 4S 4PX 4PYH25 1S 2S-0.17 0.19-0.12-0.18-0.16-0.12 0.14-0.17-0.17-0.39-0.44-0.42-0.88 0.19 1.36B4 2PZ 3PZB5 2PXB6 2PXB7 2PXB8 2PXB9 2PXB11 2
9、PZS13 2PZ 3PZ 4PZ-0.17-0.11 0.11 0.12-0.13-0.15 0.14-0.14 0.20 0.52 0.38 前线轨道成分：BS BS，BSSBBSSB 和 BSHBSH 前线占有轨道成分显示皆以S原子的P轨道为主，S原子为活性部位。BSHBSH的HOMO是硼笼的成键轨道通过B4的Pz与S原子的Pz形成*反键轨道（BSHBSH坐标中B4与S原子几乎在X轴上）。当BSHBSH在水溶液的情况下（如血液中），巯基-SH中S，H分别受到H+，OH-的攻击，二者分别作为 HOMO与LUMO的主要成分，失去和得到部分电子，使S与H间的排斥力变大，键变弱，由于HOMO轨道
10、为*（Pz)键,使得S原子的Pz很容易与另外BSHBSH分子中S原子的Pz重叠，成为二聚体BSSBBSSB。而BSSBBSSB的HOMO-1与HOMO正是S与S间由Pz形成的与*成键，反键对。S与S间的较大负电排斥，使电子电荷通过BSHBSH的HOMO轨道（有硼笼成分）由S转移到硼笼中的H原子上，S的电荷从-0.414变到-0.220；H原子电荷几乎得到同等数量的增加，S被氧化。BSSBBSSB的前线轨道HOMO 2，HOMO 1，HOMO与LUMO分别对应，*和*特性，其中HOMO-1与 HOMO主要是S与S原子间由Pz形成的与*成键，反键对；HOMO-2与LUMO主要是两个S间的和*对。处
11、在酸性条件下（如生物体内），二聚体中S原子受到大量H+离子的进攻，电子会从硼笼上的H原子传递到S原子的*。使 S与S间的化学键成*类型而断开，均裂成自由基，S被还原。v33自由基的可能作用v研究表明蛋白质中的二硫键在生物过程中具有特别的作用，不但起稳定空间结构的作用，还有重要的活力作用（居前线轨道位置）。其中的二硫键通常与碳相连成C-S-S-C形式。本文计算了模型化合物S2(CH3)2（以胱氨酸为背景）及S2Cl2 的电子结构，表明前线分子轨道HOMO-2，HOMO-1，HOMO与LUMO基本成*和*类型，由于S的电负性没有C大，通常S带正电荷，C带负电荷。如S2(CH3)2中S带0.051；
12、S2Cl2中带0.109。v自由基BS的前线轨道是由S原子的P轨道构成的*（4个*），具有一个未配对电子，居前线轨道位置的S原子带有较多负电荷（-0.4），很容易进攻二硫键，使后者S-S键断开（被还原），此时自由基*的前线占有轨道中，S原子的P轨道可能与断开S原子的P轨道重叠成键，使得自由基可与一些与癌细胞亲和的蛋白质相键连，达到使10B在癌细胞部位有较大浓度的目的。v实际上，肿瘤细胞在分裂繁殖的过程中产生大量的表皮生长因子（EGF），其中富含二硫键；血液中的普通转运蛋白（streptavidin）的结构中也含有S-S键，而肿瘤细胞所需的生长物质大部分都是通过转运蛋白来提供。本文认为BSH药物
13、进入人体，在生物环境下被氧化成二聚体，在酸性条件下二聚体均裂成自由基，而自由基可能进攻特定的生物分子中的二硫键，并键合到生物分子中被带到肿瘤附近，达到足够的浓度，成为有效的BNCT药物。表3-2 BSSB前线轨道成分LUMO*HOMO*(Pz)HOMO-1(Pz)HOMO-2 S10 2PY 3S 3PX 3PY 4S 4PX 4PYS26 2PY 3S 3PX 3PY 4S 4PX 4PY 0.15-0.22-0.26 0.39-0.49 0.31 0.54-0.15 0.22 0.26 0.39 0.49 0.31 0.54S10 2PZ 3PZ 4PZS26 2PZ 3PZ 4PZ-0.
14、19 0.49 0.34 0.19-0.49-0.34S10 2PZ 3PZ 4PZS26 2PZ 3PZ 4PZ-0.14 0.36 0.21-0.14 0.16 0.21S10 2PY 3S 3PX 3PY 4S 4PX 4PYS26 2PY 3S 3PX 3PY 4S 4PX 4PY 0.15-0.10 0.10-0.38-0.15 0.06-0.21-0.15-0.10-0.10 0.38-0.15-0.06 0.21 表3-3 BS前线轨道成分LUMO()*HOMO()*HOMO-1()*HOMO-2()*B4 2PZ 3PZS13 2PZ 3PZ 4PZ-0.09-0.07-0.2
15、3 0.59 0.48B4 2PY 3PYB6 2PXB9 2PXB10 2PX B11 2PYS13 2PY 3PY 4PY-0.13-0.08-0.10-0.13 0.12-0.11-0.22 0.58 0.42B4 2PY 3PYB8 2PXB10 2PXB11 2PYS13 2PY 3PY 4PY-0.15-0.09 0.11 0.13-0.12-0.21 0.56 0.40B1 2PXB2 2PXB4 2PZ 3PZB5 2PX 2PZB7 2PXB11 2PZB12 2PXS13 2PZ 3PZ 4PZ-0.16 0.16-0.22-0.12 0.18 0.10-0.13-0.17-0.14-0.17 0.44 0.29 4 4 总结总结（1）原子布居的分析表明，BS BS，BSSBBSSB 和 BSHBSH相互转化的氧化还原过程是通过分子内电子转移进行的，理论计算结果与实验事实相一致。（2）前线轨道成分表明，巯基-SH中的S原子是活性部位；BSHBSH及相关化合物的全部HOMO轨道皆为S与B 或S与S间的*轨道，且二硫键的HOMO-2，HOMO-1，HOMO与LUMO基本成*和*类型是全部反应的基础。（3）自由基BSBS是BNCT药物的关键化合物,可能是通过自由基在癌细胞周围达到足够浓度起药物作用的.
