1、郑 友 祥概述概述 1775年英国植物学家和医生威日林（William Withering）通过对来自希罗普郡的杭顿夫人（Mrs.Hutton）提供的可以治疗浮肿的家庭秘方时，从二十多种草药的配方中找到了关键成分-洋地黄。从此，洋地黄类药物逐渐在欧洲被广泛应用。1930年，Burroughs Wellcome制药公司的研究人员斯密斯（Sydney Smith）成功分离出了地高辛等几种强心甾苷。概述概述 上世纪末的随机双盲临床研究DIG的报告，使地高辛得到了FDA的批准。目前为止仍然是治疗心力衰竭的基础药物，在多数情况下仍是一线首选药物之一。然而，近20年来的临床和荟萃分析研究，使地高辛的临床应
2、用和在指南中的推荐地位均有了明显的下降。研究研究1-PROVED研究研究 PROVED研究是为期12周的安慰剂对照地高辛撤药试验。研究对象为心室收缩功能降低的具有稳定心力衰竭症状的窦律患者。经过地高辛及利尿剂联合治疗，中断应用地高辛的患者较持续应用地高辛的患者心力衰竭加倍恶化，活动耐力及左室射血分数均普遍降低。研究研究2-RADIANCE研究研究 在RADIANCE研究中，除了地高辛及利尿剂，患者还同时接受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗。尽管利尿剂及ACEI被持续给予，地高辛的中止与升高6倍的心功能恶化有关。试验组患者生活质量及左室射血分数皆有所下降。PROVED试验、RADIANCE
3、试验以及DIG试验等既往研究圴显示，心衰患者应用地高辛治疗可以缓解临床症状，但对预后呈中性影响，因此现行国内外心力衰竭治疗指南中仍然保留了对该药的推荐，只是其地位正在逐渐下调。研究研究3-DIG研究研究 1991年开始的一项多中心、随机、双盲试验，共纳入6800例LVEF45%、纽约心功能分级(NYHA)级的收缩性心衰患者，在利尿剂和ACEI治疗基础上，随机给予地高辛或安慰剂进行治疗。该研究的事后亚组(Post-Hoc)分析结果显示，地高辛组(1171例)比安慰剂组(2611例)，因心衰恶化再入院率较低(地高辛，25.7%;安慰剂34.8%;P1.0 ng/ml)，地高辛则增加患者住院和死亡风
4、险(图1)。图1 地高辛血浓度与预后关系研究研究4 2015年2月的Int J Cardiol杂志上发表了一项前瞻性单中心观察性研究对地高辛的使用对心房颤动患者可能造成的伤害进行了探索。共纳入815例连续接受维生素K拮抗剂（VKAs）的非瓣膜AF患者。研究的首要结局是总死亡率。研究人员同时进行了一项有关单纯心血管疾病（CV）死亡率的亚组分析。在治疗范围（TTR）内的时间用来评估抗凝质量。结果结果 中位随访时间33.2个月（2460人/年）；171（21.0）例服用地高辛。与没有使用地高辛的患者相比，使用地高辛的患者年纪更大（P=0.007），有临床HF史（P0.001）以及更高风险的血栓栓塞事
5、件（P0.001）。两组登记的TTR无差异（P=0.598）。在随访期中，85例死亡事件发生：47例CV死亡与38例非CV死亡；地高辛使用者中有35例（20.6）。研究人员观察到在接受地高辛治疗的患者中有较高的总死亡率（P0.001）。多变量分析表明，地高辛与总死亡率（风险比HR：2.224，P0.001）和CV死亡率（HR:4.686，P0.001）有关。倾向性分数匹配分析确认显示，地高辛的使用与总死亡率（HR:2.073，P=0.0263）和CV死亡率（HR：4.043，P=0.004）有关。研究研究5 2015年3月在圣地亚哥举办的 ACC 会议上报告的一项研究，由威克森林大学医学院（北
6、卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆）的研究人员，对七大研究数据库进行了访问，以确认对死亡率进行跟踪且涉及服用地高辛心房颤动患者的研究。共检索1960-2014 年期间发表的相关研究19 项，涉及 50 多万例患者。对这19 项研究中的数据进行汇总并将其作为一个数据集进行分析。501,681 例患者中 458,311 例有过房颤。其中111,978 例被处方过地高辛。结果表明服用地高辛的心房颤动患者与未服用地高辛的心房颤动患者相比，死亡风险总体高 27，死于心血管病因的可能性高 21。分析表明地高辛与有过心脏衰竭的心房颤动患者的死亡之间存在较弱关联。研究研究6 2015年5月4日在线发表于欧洲心脏杂志(E
7、ur Heart J)的一项荟萃分析性研究，检索了MEDLINE和COCHRANE数据库（1993-2014年）中评价地高辛对房颤或CHF患者全因死亡影响的英文文献。最终纳入了19篇报告中的326 426例患者。其中，9篇纳入的受试者为房颤患者，7篇为CHF患者，其余3篇为两种疾病均存在。结果结果 基于校正死亡率结果的分析显示，地高辛与全因死亡相对风险增加有关危险比（HR），1.21。对涉及235 047例房颤患者的文献亚组分析显示，与未接受糖苷治疗的受试者相比，地高辛可使死亡风险增加29%（HR，1.29）。在91379例心力衰竭患者中，地高辛相关死亡风险增加14%（HR，1.14）。研究研
8、究7-ROCKET AF研究研究 2015年6月发表在Lancet的一项研究,对房颤患者每日1次口服利伐沙班直接因子Xa抑制剂和维生素K拮抗剂用于预防卒中和栓塞（ROCKET AF）的试验中使用地高辛患者的效果进行了考察。方法方法 ROCKET AF试验共纳入45个国家的患者14171人，根据基线和研究过程中使用地高辛的情况进行分组。采用Cox比例风险回归模型对基线特征和药物使用进行调整后，对地高辛与全因死亡率、心血管性死亡和猝死之间的相关性进行研究。结果结果 基线时使用地高辛的患者有5239名（37）。其中女性（42 vs 38）、有心衰史（73vs 56）、糖尿病（43 vs 38）、持续
9、性AF（每次比较 88 vs 77；P0.0001）。校正各类干扰因素后结果显示：使用地高辛与全因死亡率（每百病人年 5.41 vs 4.30；风险比1.17；95CI 1.041.32；P=0.0093）、血管性死亡（每百病人年3.55 vs 2.69；1.19；1.031.39，P=0.0201）和猝死（每百病人年1.68 vs 1.12；1.36；1.081.70，P=0.0076）增加相关（图2）。图2 地高辛使用与房颤患者全因死亡率、血管性死亡和猝死增加相关结论结论 地高辛使用与房颤患者全因死亡率、血管性死亡和猝死增加相关。尽管残余混杂因素可能会影响上述结果，但数据显示地高辛确实存在
10、上述效果，其相关性独立于其他预后因素。试验试验8-ORBIT-AF研究研究 2015年6月，发表于J Am Coll Cardiol.的一篇文章考察了心衰伴发房颤患者使用地高辛的情况及其对结局的影响。结果显示，在大多数情况下，AF患者在登记时使用地高辛与结局间具有中立相关性。研究2010年6月至2011年8月间纳入的174个美国前瞻性门诊注册中心中，评估地高辛使用情况的纵向模式及其与各种结局之间的相关性。在9619名每6个月随访一次、随访时间3年的AF患者中，2267名患者（23.6%）在研究入组时使用地高辛，681名患者（7.1%）在随访期间使用地高辛，6671名患者（69.4%）没有使用地
11、高辛。校正其他药物后，地高辛使用者的心率为72.9次/分钟，非使用者为71.5次/分钟（P0.0001）。入组时普遍使用地高辛与随后出现的症状、住院治疗和死亡之间无相关性（HF患者，死亡的调整风险比HR：1.04；无HF患者，HR：1.22）。随访期间，HF患者使用地高辛与随后死亡情况无相关性（倾向性调整HR：1.05），但在无HF患者中，与随后死亡情况具有相关性（倾向性调整HR：1.99）。试验试验9 ACC2017年会上报告的ARISTOTLE研究的一项回顾性分析，利用ARISTOTLE研究数据，采用倾向加权的Cox模型，评估了房颤患者的地高辛血药浓度与死亡率之间的关系。该倾向模型纳入了社
12、会人口学特征、病史、生命体征、房颤特征、合用药物、实验室和生物标记物等指标。结果发现，使用与不使用地高辛者的死亡率无明显差异（HR 1.09，P=0.191）。不过，根据地高辛的基线浓度分组，与地高辛浓度0.9 ng/ml者相比，浓度在0.91.2 ng/ml之间的患者，其死亡风险无明显升高（HR 1.16，P=0.322）；浓度1.2 ng/ml的患者，死亡风险升高50%以上（HR 1.56，P=0.001）（图3）。校正各种混淆因素后，基线地高辛浓度每升高0.5 ng/ml，死亡风险升高19%（HR 1.19，P=0.001）。图3 基线地高辛血药浓度与死亡风险之间的关系 另外，与匹配的对
13、照组相比，新使用地高辛者的死亡风险显著升高（HR 1.78，P0.001）（图4）。而且不管房颤患者是否合并心衰，新使用地高辛者的死亡风险均明显升高。值得一提的是，与对照组相比，新使用地高辛者的猝死风险升高4倍（HR 4.01，P0.001）（图5）。图4 新使用地高辛者相对于对照组的死亡风险升高。图5.新使用地高辛者相对于对照组的猝死风险显著升高。研究结论，对于正在服用地高辛的房颤患者，死亡风险与地高辛的血药浓度独立相关，而且血药浓度1.2 ng/ml者的死亡风险最高。研究者认为，在缺乏地高辛有效性和安全性随机试验数据的情况下，房颤患者一般不应处方地高辛，尤其是在症状可以通过其他治疗而缓解的
14、情况下。对于已经在服用地高辛的房颤患者，监测其血药浓度可能很重要，目标血药浓度1.2 ng/ml。指南推荐指南推荐 2014年中国心衰诊断和治疗指南建议，在已应用利尿剂、ACEI（或ARB）、受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，EF45%的慢性HFrEF患者，如仍持续有症状，可以使用地高辛（IIa类，B级）。2013年AHA心衰管理指南对地高辛的推荐级别也为IIa类（B级），建议在使用标准抗心衰药物治疗的基础上仍有症状的患者使用地高辛，以降低心衰入院风险。2012年年ESC心衰指南：心衰指南：合并房颤的心衰患者，在应用受体阻滞剂后仍有症状时，地高辛为类推荐；2016年ESC指南中规定，经过ACEI(
15、或ARB)、受体阻滞剂与醛固酮受体拮抗剂充分治疗后仍有症状且为窦性心律的心衰患者，可考虑应用地高辛治疗以降低住院风险(b类)。在房颤合并心衰且LVEF40%的患者中，可应用地高辛，可与受体阻滞剂合用或单用(I类)。小结小结 关于地高辛使用与否的争论，早已有之，只是近几年又重新被推上了风口浪尖。但目前为止，对地高辛的众多研究中，其结果最好的也是个中性评价，即地高辛改善了临床症状，但并不降低死亡率或住院率。而且没有关于房颤合并心衰患者的随机对照试验。因此，我们期待能有更多、更大规模的精准医学的研究给我们最终的答案。地高辛属于强心苷类正性肌力药，临床主要用于治疗充血性心力衰竭（心衰）。其药理作用主要
16、包括三个方面：心脏血管系统、神经系统和利尿作用。对心脏的作用主要在于加强心肌收缩力、减慢心律、影响房室及浦肯野纤维的传导。对神经系统的作用主要为增强交感神经中枢的兴奋，引起快速型心律失常。地高辛的毒性反应主要有：1.胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐及腹泻等。剧烈呕吐可因失钾引起药物中毒；2.中枢神经系统反应：眩晕、头痛、失眠、疲倦、谵妄、视觉障碍等 3.心脏反应：快速型心律失常（室性早搏、二联律、三联律、室速、室颤等）、房室传导阻滞、窦性心动过缓等。在控制房颤患者的心室率方面，虽然有受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂和胺碘酮等诸多药物可以选择。但非二氢吡啶类钙拮抗剂具负性肌力作用，胺碘酮又因各种副作用而不常规使用。且最近又有研究证明，合并心衰的房颤患者使用受体阻滞剂也并不能改善患者的全因死亡率。如此分析下来，这地高辛好象还是可以继续使用的。因此，无论是2014年的美国心脏病协会（AHA/ACC）房颤指南，还是2016年的欧洲心脏病学会（ESC）房颤指南，总的观点仍然认为地高辛可用，而且都将地高辛作为除受体阻滞剂之外的备选药物，拟用于治疗房颤合并心衰的患者，以控制心室率。谢 谢 ！
