1、5-HT2A5-HT2C5-HT1D5-HT1A5-HT2A 强效拮抗强效拮抗D2 强效拮抗强效拮抗5-HT2C 强效拮抗强效拮抗5-HT1D 强效拮抗强效拮抗a a1 中等程度拮抗中等程度拮抗5-HT1A 强效激动强效激动H1 中等程度拮抗中等程度拮抗In vitro findings may not correlate with clinical results.Zorn SH et al.Interactive Monoaminergic Brain Disorders.1999;377-393.对对M1-胆碱能受体的亲和力可以忽略，对认知功能影响小胆碱能受体的亲和力可以忽略，对认知功能
2、影响小 对对5-HT 和和 NE 再摄取有中等程度抑制，可能与抗抑郁作用有关再摄取有中等程度抑制，可能与抗抑郁作用有关药理学研究药理学研究可能与抗抑郁作用有关可能与抗精神病作用和改善认知功能有关可能与抗抑郁、抗焦虑和改善认知功能有关与控制阳性症状有关可能与抗精神病作用,减少EPS有关(与单纯D2 受体拮抗相比)喹硫平喹硫平M15-HT2AD25-HT2C5-HT1Aa a1H1利培酮利培酮D2a a15-HT2A5-HT2CH1奥氮平奥氮平M1H15-HT2C5-HT2AD2a a1齐拉西酮齐拉西酮D25-HT1D5-HT2C5-HT1A5-HT2Aa a1H1氯氮平氯氮平5-HT2CM15-
3、HT2AH1a a1D2Zorn SH,et al.In:Palomo T,et al,eds.Interactive Monoaminergic Brain Disorders.1999:377-393.Schmidt AW,et al.Eur J Pharmacol.2001;425:197-201.药理学研究药理学研究 对对M1-胆碱受体亲和力可忽略胆碱受体亲和力可忽略 对对5-HT和和NE再摄取有中度亲和力再摄取有中度亲和力齐拉西酮药物代谢动力学参数齐拉西酮药物代谢动力学参数口服口服肌注肌注达到血浆最大浓度的时间达到血浆最大浓度的时间6.8 小时小时0.6小时小时给药后生物利用度给药后
4、生物利用度60%100%平均半衰期平均半衰期(t1/2)6.6小时小时2.8小时小时达到稳态的时间达到稳态的时间1-3 天天NATandon R.Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S.Summary of Product Characteristics.Data on file.Pfizer Inc.20 mg，进食状态下，进食状态下n 齐拉西酮血浆蛋白结合率 99%药代动力学药代动力学齐拉西酮血浆浓度齐拉西酮血浆浓度与与抗精神病效用抗精神病效用D2 受体结合率百分比受体结合率百分比%n 非典型非典型抗精神病药抗精神病药发挥临床有效作用时，发挥临
5、床有效作用时，D2 受体结合率大约为受体结合率大约为60%-80%n D2 受体结合率为受体结合率为60%时，口服齐拉西酮的剂量是时，口服齐拉西酮的剂量是120 mg/天天齐拉西酮血浆浓度(ng/mL)5-HT2 受体受体D2 受体受体药代动力学药代动力学60%D2 受体结合率受体结合率=120 mg/天天Adapted from Mamo D et al.Am J Psychiatry 2004;161:818-825.齐拉西酮齐拉西酮:在急性精神分裂症患者中在急性精神分裂症患者中120-160mg/天的剂量有更好的疗效天的剂量有更好的疗效作用大小作用大小*P=0.036n=335n=220
6、精神分裂症患者中的合并精神分裂症患者中的合并,短期，固定剂量短期，固定剂量,安慰剂对照研安慰剂对照研究究作用大小作用大小(Cohens d)=(齐拉西酮齐拉西酮 安慰剂安慰剂)/合并合并SD.作用大小用来评估和样本大小无关的治疗效果的程度作用大小用来评估和样本大小无关的治疗效果的程度.BPRS=Brief Psychiatric Rating Scale.*P0.01,*P0.001.Masand P et al.CNS Spectrums 2005;10(suppl 17):1-19.齐拉西酮起始剂量更高依从性更好齐拉西酮起始剂量更高依从性更好40-79 mg/day(n=413)研究终点时
7、坚持服药的患者比例研究终点时坚持服药的患者比例80-119 mg/day(n=356)120-160 mg/day(n=289)6-month retrospective study of a US pharmacy claims database Joyce AT et al.Schizophr Res 2006;83:285-292.P=0.012齐拉西酮的起始剂量齐拉西酮的起始剂量Dosing:6-month retrospective claims database6个月坚持治疗的患者比例个月坚持治疗的患者比例(%)齐拉西酮与食物同服生物利用度增加齐拉西酮与食物同服生物利用度增加1倍倍
8、剂量剂量(mg)AUC(ng-h/mL)空腹药代动力学及食物的影响空腹药代动力学及食物的影响:Study 006*Ziprasidone was administered with a standard meal(800 calories with 400 calories from fat).Data on file.Pfizer Inc.齐拉西酮剂量滴定时间表与食物同服，每天与食物同服，每天2 次次1&2天天3天天80mg/day 可以增加到可以增加到 120-160 mg/天天齐拉西酮治疗精神分裂症及双相躁狂症的齐拉西酮治疗精神分裂症及双相躁狂症的靶剂量为靶剂量为120160 mg/天天
9、药代动力学研究表明在与食物同服时，齐拉西酮的生物利用度可以增加到100%产品特性概要产品特性概要Data on File,Pfizer Inc.n 起始剂量起始剂量 80 mg/天天n 每天每天2 次，次，与食物同服与食物同服n 可以最早在第三天调整到可以最早在第三天调整到最大剂量最大剂量160 mg/天天n 可以与地西泮和劳拉西泮可以与地西泮和劳拉西泮同服同服n 肾脏损害和轻到中度肝功肾脏损害和轻到中度肝功能损害无需调整剂量能损害无需调整剂量剂量研究剂量研究齐拉西酮齐拉西酮(卓乐定卓乐定)治疗精神分裂症的疗效治疗精神分裂症的疗效P=NS*相对基线平均变化相对基线平均变化(LOCF)BPRS总
10、分总分齐拉西酮齐拉西酮 vs 奥氮平奥氮平(6周随机，双盲周随机，双盲,多中心研究；急性精神分裂症或分裂性情感障碍住院患者多中心研究；急性精神分裂症或分裂性情感障碍住院患者)周周奥氮平奥氮平(N=126)齐拉西酮齐拉西酮(N=125)*P0.01 vs olanzapine.LOCF=Last observation carried forward.Simpson GM,et al.Am J Psychiatry.2004;161:1837-1847.改善改善平均剂量平均剂量齐拉西酮齐拉西酮130 mg/day奥氮平奥氮平11 mg/dayLOCF=Last observation carri
11、ed forward.Ziprasidone vs olanzapine P=NS at endpoint.Primary efficacy assessment.Simpson GM,et al.Am J Psychiatry.2005;162:1535-1538.平均剂量平均剂量齐拉西酮齐拉西酮135.2 mg/day奥氮平奥氮平12.6 mg/dayHirsch SR,et al.J Clin Psychiatry.2002;63:516-523.Data on file,Pfizer Inc.281663时间时间(周周)齐拉西酮齐拉西酮(n=110)氟哌啶醇氟哌啶醇(n=117)较基线
12、的变化较基线的变化(可评估患者可评估患者)BPRSd 核心症状评分核心症状评分P=NS改善改善平均剂量平均剂量齐拉西酮齐拉西酮116.5 mg/d氟哌啶醇氟哌啶醇8.6 mg/d改善改善Mean change from baseline(LOCF)周周*PANSS 阴性亚量表评分阴性亚量表评分*P0.05,*P0.001 vs placeboLOCF=Last observation carried forward.Daniel DG,et al.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.-5-4-3-2-1010123456安慰剂安慰剂 (n=91)齐拉
13、西酮齐拉西酮 80 mg/day(n=104)齐拉西酮齐拉西酮 160 mg/day(n=103)基线基线 MADRS评分评分 14的患者的患者*P0.05 vs placebo.Associated with schizophrenia.Daniel DG,et al.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.与基线相比与基线相比 MADRS 评分的变化评分的变化第第6周时周时*改善改善*周周与基线相比的变化与基线相比的变化PANSS Cognition Subscale*P0.05,*P0.01 vs baseline.Daniel DG,et al.
14、Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.Data on file,Pfizer Inc.*Cognitive Battery Global Score*Mean change with 95%Cl at 6 weeks,P0.05.Harvey PD,et al.Schizophr Res.2004;66:101-113.从奥氮平换从奥氮平换(n=36)从利培酮换从利培酮换(n=23)与基线相比认知功能总分变化与基线相比认知功能总分变化*从传统药物换从传统药物换(n=46)*改善改善PANSS总分总分CGI-SSacchetti E et al.APA.
15、May 2006.周周周周平平均均分分数数平平均均分分数数齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮氯氮平氯氮平氯氮平氯氮平齐拉西酮齐拉西酮 80-160 mg/d氯氮平氯氮平 250-600 mg/d1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00102030405060周不再复发的比例不再复发的比例安慰剂安慰剂(n=71)齐拉西酮齐拉西酮 40 mg/天天(n=71)*齐拉西酮齐拉西酮 80 mg/天天(n=68)*齐拉西酮齐拉西酮160 mg/天天(n=67)*P0.01,*P0.001 治疗治疗1年时和安慰剂比较年时和安慰剂比较.Overall log-rank P valu
16、e=0.0001.Arato M,et al.Int Clin Psychopharmacol.2002;17:207-215.齐拉西酮齐拉西酮(卓乐定卓乐定)的的安全性和耐受性安全性和耐受性齐拉西酮治疗急性精神分裂症齐拉西酮治疗急性精神分裂症:固定剂量固定剂量,安慰剂对照研究安慰剂对照研究*Respiratory disorder described coryzal symptoms not nasal stuffinessTreatment-emergent adverse events occurring in 5%of patients on ziprasidone and more
17、frequent than placebo in 4-and 6-week,fixed-dose trialsTandon et al.J Serotonin Res 1997;4:159-177安慰剂安慰剂(n=273)齐拉西酮齐拉西酮(n=702)因不良事件退出因不良事件退出24嗜睡嗜睡714恶心恶心710便秘便秘89消化不良消化不良78静坐不能静坐不能78头晕头晕68虚弱虚弱35腹泻腹泻45锥体外系症状锥体外系症状15呼吸系统疾病呼吸系统疾病*15不良事件不良事件:%齐拉西酮齐拉西酮 vs 安慰剂安慰剂(6周研究周研究)LOCF=Last observation carried forw
18、ard.Daniel DG,et al.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.Data on file.Pfizer Inc.,New York,NY.与基线相比平均变化与基线相比平均变化 (ITT LOCF)(all patients)AIMSSimpson-AngusBarnes Akathisia(no benztropine)(all patients)(no-blocker)PlaceboZiprasidone 80 mg/dayZiprasidone 160 mg/dayEPSAkathisia改善改善CATIE研究研究Fasting re
19、sults(note:nonfasting results were not excluded).Participants who discontinued Phase 1 switched treatments and chose either the tolerability or efficacy pathway.1.Lieberman JA et al.N Engl J Med 2005;353:1209-1223.2.Stroup TS et al.Am J Psychiatry 2006;163:611-622.3.McEvoy JP et al.Am J Psychiatry 2
20、006;163:600-610.Mean Change From Baseline(mg/dL)齐拉西酮齐拉西酮利培酮利培酮喹硫平喹硫平奥氮平奥氮平奋乃静奋乃静Phase 116周泌乳素的平均变化周泌乳素的平均变化从奥氮平换用齐拉西酮从奥氮平换用齐拉西酮(n=92)从传统抗精神病药换用从传统抗精神病药换用齐拉西酮齐拉西酮(n=81)从利培酮换用齐拉西酮从利培酮换用齐拉西酮(n=50)*泌乳素的平均变化泌乳素的平均变化(ng/mL)齐拉西酮齐拉西酮(换药研究换药研究)与基线相比与基线相比*P0.01,*P0.0001 Weiden PJ,et al.J Clin Psychopharmacol.
21、2003;23:595-600.Data on file,Pfizer Inc.平均剂量平均剂量初始初始l换药后换药后奥氮平奥氮平14 mg/d 齐拉西酮齐拉西酮90 mg/d维思通维思通6 mg/d 齐拉西酮齐拉西酮92 mg/d1.Lieberman JA et al.N Engl J Med 2005;353:1209-1223.CATIE研究研究Mean Change From Baseline(lb/mo)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazinePhase 116个月时与基线比较的平均变化个月时与基线比较的平均变化(
22、磅磅)奥氮平奥氮平齐拉西酮齐拉西酮与奥氮平比较的与奥氮平比较的6个月延展研究：安全性和耐受个月延展研究：安全性和耐受性性*与基线相比与基线相比P0.05*组间比较组间比较P0.001 Simpson GM,et al.Am J Psychiatry.2005;162:1535-1538.平均剂量平均剂量齐拉西酮齐拉西酮135.2 mg/d奥氮平奥氮平12.6 mg/d空腹胰岛素空腹胰岛素空腹血脂空腹血脂Median change from baseline at 6 months(U/mL)总胆固醇总胆固醇低密度脂蛋白低密度脂蛋白Median change from baseline at 6
23、 months(mg/dL)齐拉西酮齐拉西酮(N=55)奥氮平奥氮平(N=71)齐拉西酮齐拉西酮(N=55)奥氮平奥氮平(N=71)*与基线相比与基线相比P0.05*组间比较组间比较P0.001 Simpson GM,et al.Am J Psychiatry.2005;162:1535-1538.平均剂量平均剂量齐拉西酮齐拉西酮135.2 mg/d奥氮平奥氮平12.6 mg/d与奥氮平比较的与奥氮平比较的6个月延展研究：安全性和耐受个月延展研究：安全性和耐受性性Fasting results(note:nonfasting results were not excluded).Partici
24、pants who discontinued Phase 1 switched treatments and chose either the tolerability or efficacy pathway.1.Lieberman JA et al.N Engl J Med 2005;353:1209-1223.2.Stroup TS et al.Am J Psychiatry 2006;163:611-622.3.McEvoy JP et al.Am J Psychiatry 2006;163:600-610.CATIE研究研究Phase 11Mean Change From Baseli
25、ne(mg/dL)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazineFasting results(note:nonfasting results were not excluded).Participants who discontinued Phase 1 switched treatments and chose either the tolerability or efficacy pathway.1.Lieberman JA et al.N Engl J Med 2005;353:1209-1223.2.Stroup TS e
26、t al.Am J Psychiatry 2006;163:611-622.3.McEvoy JP et al.Am J Psychiatry 2006;163:600-610.CATIE研究研究Mean Change From Baseline(mg/dL)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazinePhase 11Fasting results(note:nonfasting results were not excluded).Participants who discontinued Phase 1 switched tr
27、eatments and chose either the tolerability or efficacy pathway.1.Lieberman JA et al.N Engl J Med 2005;353:1209-1223.2.Stroup TS et al.Am J Psychiatry 2006;163:611-622.3.McEvoy JP et al.Am J Psychiatry 2006;163:600-610.CATIE研究研究Mean Change From Baseline(mg/dL)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapin
28、ePerphenazinePhase 11Ziprasidone was the only study drug associated with improvement in each of these metabolic variables.Lieberman JA et al.N Engl J Med 2005;353:1209-1223.Proven Tolerability and Safety Profile*Diabetes Care.2004;27:596-601.J Clin Psychiatry.2004;65:267-272.齐拉西酮齐拉西酮+/-二代抗精神分裂症药物二代抗
29、精神分裂症药物(SGA)对肥胖、对肥胖、糖尿病和血脂异常的影响不同糖尿病和血脂异常的影响不同+=Increase effect;-=No effect;D=Discrepant results.药物药物体重增加体重增加风险风险糖尿病糖尿病风险风险血脂升高血脂升高风险风险奥氮平奥氮平氯氮平氯氮平阿立哌唑阿立哌唑利培酮利培酮喹硫平喹硫平+/-DD+DD-经过基线校正经过基线校正.Harrigan EP,et al.J Clin Psychopharmacol.2004;24:62-69.没有代谢抑制剂时，没有代谢抑制剂时，QTC 间期在稳态间期在稳态Cmax时的变化时的变化(95%CI)(msec
30、)氟哌啶醇氟哌啶醇15 mg/天天(n=27)齐拉西酮齐拉西酮160 mg/天天(n=31)喹硫平喹硫平750 mg/天天(n=27)利培酮利培酮6-8 mg/天天(n=25)奥氮平奥氮平20 mg/天天(n=24)甲硫达嗪甲硫达嗪300 mg/天天(n=30)平均变化（95%CI）study 054 齐拉西酮等齐拉西酮等6药对药对QTC 间期影响研究，随机双盲对照间期影响研究，随机双盲对照n 疗效疗效-快速、持久控制症状，与奥氮平、维思通、氯氮平和氟哌啶醇相当快速、持久控制症状，与奥氮平、维思通、氯氮平和氟哌啶醇相当-有效改善患者阴性症状、抑郁症状和认知功能有效改善患者阴性症状、抑郁症状和认
31、知功能-长期疗效得到证实，在长期疗效得到证实，在1年的研究中证明可预防复发年的研究中证明可预防复发n 剂量剂量-起始剂量起始剂量 80 mg/天，天，与食物同服与食物同服，最快可以第，最快可以第3天增加到天增加到 160 mg/天天-应用较高的起始剂量时，患者依从性及疗效更好应用较高的起始剂量时，患者依从性及疗效更好n 不增加体重不增加体重n 无糖、脂代谢异常的风险无糖、脂代谢异常的风险n 良好的安全性和耐受性良好的安全性和耐受性无过度镇静作用，一般为轻度和短期的嗜睡无过度镇静作用，一般为轻度和短期的嗜睡极少发生椎体外系反应极少发生椎体外系反应EPS，极少引起催乳素水平升高，极少引起催乳素水平升高运动障碍一般为轻度，发生率较低运动障碍一般为轻度，发生率较低极少发生极少发生QT间期延长间期延长
