1、唐氏筛查检测的要求唐氏筛查检测的要求和临床应用和临床应用2014-6-11谭道勇一一 唐氏综合征唐氏综合征 唐氏综合征，又名唐氏综合征，又名2121三体综合征三体综合征，是一种人类最常见的染色体异常，是一种人类最常见的染色体异常引起的疾病引起的疾病 发病率约为发病率约为1 1：6006001 1：800800 2121三体综合征的临床特征：三体综合征的临床特征：先天性智力障碍先天性智力障碍特殊面容、精神、体格发育迟滞特殊面容、精神、体格发育迟滞器官组织的多发性畸形器官组织的多发性畸形 (心脏心脏,消化道等消化道等)临床表现临床表现 痴呆面容痴呆面容 两眼间距增宽、塌鼻梁，婴幼儿时常张口伸舌。智
2、力低下智力低下 患者智商通常在2550之间，常有语言发育障碍，抽象思维能力差。大多数患儿1 周岁后方能坐起、3岁时才开始走路。先天多发畸形先天多发畸形 新生儿期存在第三囟门，枕部扁平，小头、裂唇、裂腭。四肢软而无力，通贯手，小指内弯、第二节缺如。约50患者有先天性心脏病，常见室间隔缺损、房室通道、房间隔缺损和动脉导管未闭。生育能力几乎丧失生育能力几乎丧失 男性患者无生育能力，女性少数能妊娠和生育。特征特征 高发性高发性 偶发性偶发性 病因不明病因不明 无法预防无法预防 无法治疗无法治疗诱因病毒感染病毒感染环境污染环境污染细胞老化细胞老化射线辐射射线辐射异 常 妊 娠唐氏胎儿的风险率唐氏胎儿的风
3、险率 随着孕妇年龄上升，风险随着孕妇年龄上升，风险率不断上升率不断上升需要简便灵敏的方法筛查需要简便灵敏的方法筛查出高危孕妇出高危孕妇唐氏胎儿发生率唐氏胎儿发生率孕妇年龄孕妇年龄1:291:501:1131:1901:3851:5751:9101:12091:13521:14481:15294543403835333027252320Source:Dr.Med Michael Singer,FMH GynkologieSource:FMFp我国的出生缺陷疾病主要有四种p唐氏综合症对社会的危害性最为巨大唐氏综合症对社会的危害性最为巨大p患者平均寿命为16.2岁，且基本丧失生活自理能力，因此给社会
4、和家庭带来沉重了的负担。二二 唐氏筛查的重要性唐氏筛查的重要性中国出生缺陷现状中国出生缺陷现状侵入性诊断方法高灵敏度和高风险高灵敏度和高风险 羊水诊断羊水诊断 绒毛膜取样绒毛膜取样 脐带血染色体核型分析脐带血染色体核型分析灵敏度灵敏度/特异性特异性 99%易导致流产易导致流产高检查费用高检查费用早期筛查、早期干预早期筛查、早期干预 该病尚无有效的预防和治疗措施。唯一可该病尚无有效的预防和治疗措施。唯一可以采取的方法就是尽可能尽早在孕期发现以采取的方法就是尽可能尽早在孕期发现，及时终止妊娠。，及时终止妊娠。早期筛查、早期筛查、早期诊断、早期干预、预防患早期诊断、早期干预、预防患儿出生，是防治本病
5、的重要手段。儿出生，是防治本病的重要手段。目前，确诊主要是羊水穿刺检查，但是一目前，确诊主要是羊水穿刺检查，但是一项创伤性的检查，技术要求很高，费用比项创伤性的检查，技术要求很高，费用比较贵，全面普及不现实。较贵，全面普及不现实。唐氏筛查就是一项筛选胎儿患唐氏综合征唐氏筛查就是一项筛选胎儿患唐氏综合征可能性的检查，无副作用，简便经济，无可能性的检查，无副作用，简便经济，无创伤，适合普及。创伤，适合普及。0.30.31%1%的流产率的流产率有效预防先天缺陷儿，提高人口素质有效预防先天缺陷儿，提高人口素质 我国目前每年新生儿我国目前每年新生儿2000万，其中万，其中1320%患有先天缺陷患有先天缺
6、陷每一对夫妇都有可能出生先天缺陷儿，给家每一对夫妇都有可能出生先天缺陷儿，给家庭和社会带来沉重的负担，不利于人口素质庭和社会带来沉重的负担，不利于人口素质的提高。的提高。产前筛查产前筛查简便、经济、无创伤简便、经济、无创伤。国家和地方政府出台了一系列政策支持孕妇国家和地方政府出台了一系列政策支持孕妇产前筛查：如出生缺陷干预工程等产前筛查：如出生缺陷干预工程等现欧美等发达国家已普遍对孕妇实施了产前现欧美等发达国家已普遍对孕妇实施了产前筛查筛查,中国目前也正在逐步全面推广产前筛查中国目前也正在逐步全面推广产前筛查。早期（早期（10101414周周）筛查）筛查 风险率风险率侵入诊断侵入诊断确认试验确
7、认试验羊水诊断羊水诊断脐带血诊断脐带血诊断绒毛膜取样绒毛膜取样早期血清标志物早期血清标志物PAPP-APAPP-A、free-HCGfree-HCG超声确认胎龄，结超声确认胎龄，结合孕妇的种族、体合孕妇的种族、体重、年龄等指标重、年龄等指标=高危高危 +软件软件临床既往史临床既往史中期血清标志物中期血清标志物AFPAFP、-HCG-HCG、uE3高危高危三三 唐氏综合征筛查唐氏综合征筛查低危低危 不作进一步检查不作进一步检查中期（中期（15152020周周）筛查）筛查 风险率风险率血清样本采集、储运血清样本采集、储运 建议空腹或清淡饮食后抽血，采集静脉血建议空腹或清淡饮食后抽血，采集静脉血2-
8、3mL，不抗凝。，不抗凝。采血管要注明孕妇姓名、标本号、采血员。采血管要注明孕妇姓名、标本号、采血员。对不能在对不能在24小时内检测的标本，应在采血后小时内检测的标本，应在采血后8小小时内尽快处理分离血清，将血清移至微量离心时内尽快处理分离血清，将血清移至微量离心管内管内-20下保存，离心管外写明编号姓名。下保存，离心管外写明编号姓名。采血医疗机构转送筛查样本必须做到：血清标采血医疗机构转送筛查样本必须做到：血清标本应在采集后本应在采集后5个工作日内递送，个工作日内递送，24小时内到达小时内到达筛查检测实验室。运送的过程中温度要保持在筛查检测实验室。运送的过程中温度要保持在2-8 。孕妇基本信
9、息收集：孕妇基本信息收集：孕妇姓名、种族、孕妇姓名、种族、出生日期、出生日期、采采血日期、血日期、体体重、重、月经周期、末次月经月经周期、末次月经、是否、是否双胎双胎或试管婴或试管婴儿、异常生育史、糖尿病史、吸烟史、联系电儿、异常生育史、糖尿病史、吸烟史、联系电话。话。孕周孕周可以用未次月经可以用未次月经+超声学指标超声学指标(双顶径双顶径,头臀头臀长长,头围等头围等)估计：估计：部分妇女的月经周期不规则部分妇女的月经周期不规则,时间长短不一；时间长短不一；未次月经存在严重的回忆偏差；未次月经存在严重的回忆偏差；有资料报道，约有有资料报道，约有15%15%的孕妇即使月经周期正常或的孕妇即使月经
10、周期正常或规律，仍会存在多于规律，仍会存在多于2 2周的误差。周的误差。影响因素影响因素 正确的孕龄至关重要正确的孕龄至关重要：母血清：母血清AFP、u E3随孕龄增加而增高，而随孕龄增加而增高，而f-HCG随孕龄增随孕龄增加而降低。加而降低。准确估计孕周，可以使筛查的假阳性率降低准确估计孕周，可以使筛查的假阳性率降低2%2%受孕时间受孕时间 早孕期超声早孕期超声 中孕期超声中孕期超声 尿妊娠试验、月经史尿妊娠试验、月经史 孕妇体重孕妇体重：随体重增加，母血清：随体重增加，母血清AFP、f-HCG、E3下降。下降。I型糖尿病者型糖尿病者：母血清：母血清f-HCG、E3升高升高。吸烟者吸烟者：f
11、-HCG降低降低3%；E3降低降低23%；AFP升高升高3%双胎或多胎妊娠双胎或多胎妊娠双胎或多胎妊娠中血清标志物较单胎为高双胎或多胎妊娠中血清标志物较单胎为高目前尚无足够的双胎或多胎的正常水平参考值目前尚无足够的双胎或多胎的正常水平参考值 试管婴儿（试管婴儿（IVF胎儿）胎儿）Frishman对对69例例IVF进行中孕期产前筛查时发现，阳性率进行中孕期产前筛查时发现，阳性率是普通人群的是普通人群的2倍倍 AFP中位数为中位数为0.95MOM，HCG 1.22MOM 可能与可能与IVF过程中多胚胎移植及激素应用有关过程中多胚胎移植及激素应用有关 目前对目前对IVF胎儿的产前筛查尚需要进一步的研
12、究胎儿的产前筛查尚需要进一步的研究小知识 MOM全写是Multiple Of Median，中文是中位数倍数。中位数意思是一组数据从小到大排序，中间那个数。在唐氏筛查方法学中或者很多医学研究中都采用中位数来代表一组数据的整体水平（为了排除异常大或异常小的情况）。那MOM怎么得来的呢？计算软件中针对不同的孕周都有一个中位数与其对应，例如15周孕周，AFP中位数可能是40；16周孕周AFP中位数可能是60。这些中位数是软件自带的，也可以理解成是针对不同孕周的正常值。然后孕妇抽血检测会得到实际的测试值，也就是血清中含有该指标的真实浓度，那么实际值比上中位数，就得到MOM值，例如孕妇测得15周AFP浓
13、度是60，中位数是40，那MOM就是1.5。四四 唐氏筛查常用方法唐氏筛查常用方法孕早期孕早期NT measurement（胎儿颈项半透明层厚度）（胎儿颈项半透明层厚度）PAPP-A,free hCG孕中期孕中期两联两联 (AFP,hCG)三联三联 (AFP,hCG,uE3)（目前是我国唐氏筛查应用最普遍的（目前是我国唐氏筛查应用最普遍的方法）方法）四联四联 (AFP,hCG,uE3,Inhibin A)孕早期结合孕中期孕早期结合孕中期PAPP-A,free hCG和两联和两联PAPP-A,free hCG和三联和三联NT,PAPP-A,free hCG和四联和四联血清标志物结果血清标志物结果
14、(e.g.PAPP-A.free HCG)孕妇相关信息孕妇相关信息(e.g Age,weight)超声结果超声结果(e.g.NT)结果分析结果分析xxxyyyzzz风险评估结果及报告风险评估结果及报告软件输入软件输入唐氏筛查报告三方面信息结合三方面信息结合孕早期孕早期(怀孕怀孕9-14周周)孕中期孕中期（二联（二联/三联三联/怀孕怀孕1520周）周）结合结合NT检出率高达到检出率高达到90以以上上,减少漏检减少漏检 更早期检测，便于早期干预更早期检测，便于早期干预 给予临床更多时间处理结果给予临床更多时间处理结果 高准确率，减少羊水穿刺风高准确率，减少羊水穿刺风险险缺点：缺点：NT检测技术要求
15、高检测技术要求高 没有办法同时筛查没有办法同时筛查OND（神（神经管缺陷）经管缺陷）检出率不高，一般只有检出率不高，一般只有6070 目前临床应用普遍，接受程度高目前临床应用普遍，接受程度高缺点：缺点：不利于早期诊断不利于早期诊断 准确率低准确率低 增加了羊水穿刺的可能增加了羊水穿刺的可能唐氏筛查孕早期和孕中期比较筛查方法筛查方法检出率检出率 DR%DR%孕早期孕早期NT measurement64-70*NT measurement,PAPP-A,free hCG82-87*孕中期孕中期两联两联(AFP,hCG)67*三联三联 (AFP,hCG,uE3)69*四联四联(AFP,hCG,uE3
16、,Inhibin A)81 孕早期结合孕中期孕早期结合孕中期PAPP-A,free hCG和两联和两联PAPP-A,free hCG和三联和三联NT,PAPP-A 和四联和四联88-92*89-92*94-96*不同唐氏筛查方法检出率比较不同唐氏筛查方法检出率比较*From FASTER trial;Malone FD et al,First-trimester or second trimester,screening or both,for Down Syndrome.N Engl J Med,2005;353:2001-11 五五 孕早期唐氏筛查孕早期唐氏筛查 孕早期产前筛查是在妊娠91
17、36周，通过检测孕妇血液中的PAPP-A和-HCG，结合B超的CRL和NT值，用来检测胎儿患21-三体综合征和18-三体综合征风险的一种无创性检查。孕早期及中期筛查是针对3535岁以下的孕妇群体。高龄产妇须进行产前诊断，无须筛查。早孕期唐氏筛查流程图早孕期唐氏筛查流程图对象对象:孕孕9 913136 6周周PAPP-A,hCG低风险低风险中孕期筛查中孕期筛查高风险高风险超声核对孕周及胎儿筛查超声核对孕周及胎儿筛查孕龄相差孕龄相差 7 7 天天重估筛查风险为低风险重估筛查风险为低风险中孕期筛查中孕期筛查存在染色体异常软指存在染色体异常软指标：如标：如NT增厚增厚遗传咨询遗传咨询拒绝产前诊断拒绝产
18、前诊断孕孕2 20 0-2-28 8周系统胎儿超声检查周系统胎儿超声检查介入性产前诊断介入性产前诊断（绒毛绒毛/羊水胎儿染色体）羊水胎儿染色体）PAPP-APAPP-A（妊娠相关蛋白（妊娠相关蛋白A A）PAPP-APAPP-A是一种是由胎盘合体滋养层和蜕膜分泌的是一种是由胎盘合体滋养层和蜕膜分泌的大分子糖蛋白。在怀孕期间，大分子糖蛋白。在怀孕期间，PAPP-APAPP-A大量产生并释放大量产生并释放到母血循环中。到母血循环中。母血中母血中PAPP-APAPP-A浓度浓度随着孕期的增加而不断升高随着孕期的增加而不断升高直直到分娩。产后到分娩。产后2 2到到3 3天在体内消失。天在体内消失。早孕
19、期唐氏患者母血早孕期唐氏患者母血PAPP-APAPP-A平均水平是平均水平是0.44MoM0.44MoM，显著，显著低于正常低于正常。孕中期筛查中。孕中期筛查中PAPP-APAPP-A浓度在健康母浓度在健康母血和有血和有DSDS母血中相差不大，因此不能作为中期筛查标母血中相差不大，因此不能作为中期筛查标记物。记物。freefree-HCG-HCG HCGHCG是胎盘的滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，是胎盘的滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，它是由它是由和和二聚体的糖蛋白组成。二聚体的糖蛋白组成。亚单位是亚单位是hCGhCG所特异的。所特异的。HCGHCG在受精后在受精后6 6天左右开始分泌，天左右开始分
20、泌，60607070天达天达到高峰。在妊娠的前到高峰。在妊娠的前8 8周升高很快，以维持妊娠。周升高很快，以维持妊娠。在大约孕在大约孕8 8周达到高峰，之后周达到高峰，之后HCGHCG逐渐下降，直到逐渐下降，直到大约大约2020周达到相对稳定。周达到相对稳定。孕妇血清中的孕妇血清中的hCGhCG主要以主要以完整形式存在，游离完整形式存在，游离-hCG-hCG占总占总hCGhCG的的1%1%8%8%。有。有报道唐氏综合征在孕报道唐氏综合征在孕8 81414周时游离周时游离-hCG-hCG为为1.79MoM1.79MoM。Free-hCGFree-hCGPAPP-APAPP-A孕早期血清标志物11
21、-1411-14周正常水平血清浓度变化周正常水平血清浓度变化孕早期唐氏综合症孕妇指标变化孕早期唐氏综合症孕妇指标变化free-HCG 妊娠期间，只有妊娠期间，只有1 8%的的HCG 是以游离的是以游离的亚基存在亚基存在 浓度水平的变化反应染色体异常胎儿浓度水平的变化反应染色体异常胎儿PAPP-A 由胎盘合体滋养层产生的大分子糖蛋白由胎盘合体滋养层产生的大分子糖蛋白具有激活补体、起免疫抑制的作用具有激活补体、起免疫抑制的作用早期的浓度变化早期的浓度变化反应染色体异常胎儿反应染色体异常胎儿NT通过超声检测早期胎儿颈部半透明层厚度通过超声检测早期胎儿颈部半透明层厚度联合血清标志物更有效评估唐氏胎儿联
22、合血清标志物更有效评估唐氏胎儿怀孕怀孕10101414周即可检测周即可检测 CRL(头臀长)一般是指由胎儿头最顶端量至臀部最低处，用一般是指由胎儿头最顶端量至臀部最低处，用B B超测定。超测定。主要是用来核对孕周。在早孕期筛查中，主要是用来核对孕周。在早孕期筛查中，CRLCRL要求在要求在404079mm79mm。不同妊娠期的头臀长不同妊娠期的头臀长 10.610.6周周:40mm 11.2:40mm 11.2周周:45mm:45mm 11.5 11.5周周:50mm:50mm 12.112.1周周:55mm:55mm 12.412.4周周:60mm 12.6:60mm 12.6周周:65mm
23、:65mm13.213.2周周:70mm 13.6:70mm 13.6周周:79mm:79mm NT(颈后透明带)正常胚胎淋巴系统健全之前，少部分淋巴液正常胚胎淋巴系统健全之前，少部分淋巴液聚集在颈部淋巴囊或淋巴管内，形成颈后透明层聚集在颈部淋巴囊或淋巴管内，形成颈后透明层。14 14周后淋巴系统发育完善，积聚的淋巴液迅周后淋巴系统发育完善，积聚的淋巴液迅速引流至颈内静脉，颈后透明层随之迅速消失。速引流至颈内静脉，颈后透明层随之迅速消失。胎儿颈后透明带一般是在妊娠第胎儿颈后透明带一般是在妊娠第111311136 6周周检检测。测。颈后透明带颈后透明带增厚增厚提示胎儿唐氏综合征及其他提示胎儿唐氏
24、综合征及其他染色体异常的可能性增加。染色体异常的可能性增加。fetal nuchal translucency胎儿颈透明度Nuchal translucencyplacentaAmniotic sac一般在1013周用超声波进行测定注 意 事 项 采血时间在9-136周 B超检测时间在妊娠11周-136周 B超检测CRL的范围在40mm-79mm 如果在9-106周采血，须嘱孕妇在2-3周内来进行B超检测NT和CRL 孕早期筛查后须进行孕中期产前筛查 孕中期筛查时间在15-206周 双胎可以进行孕早期筛查，务必要注明 有无糖尿病须注明六六 孕中期唐氏筛查孕中期唐氏筛查对象对象:孕孕151520
25、206 6周周AFP,hCG,uE3低风险低风险常规产前检查常规产前检查高风险高风险超声核对孕周及胎儿筛查超声核对孕周及胎儿筛查孕龄相差孕龄相差10 10 天天重估筛查风险为低风险重估筛查风险为低风险常规产前检查常规产前检查胎儿结构异常或存在胎儿结构异常或存在染色体异常软指标染色体异常软指标遗传咨询遗传咨询拒绝产前诊断拒绝产前诊断孕孕2 20 0-2-28 8周系统胎儿超声检查周系统胎儿超声检查介入性产前诊断介入性产前诊断（羊水（羊水/脐带血胎儿染色体）脐带血胎儿染色体）母血清三联指标在胎儿各类缺陷中的浓度状况hCGuE3 AFP神经管开放正常正常高无脑缺陷 低 低高Trisomy 21 高
26、低低Trisomy 18 低 低低AFPAFP AFP和白蛋白是胎儿血液的正常蛋白成分，主和白蛋白是胎儿血液的正常蛋白成分，主要由胎儿肝脏合成，通过被动转运方式向羊水要由胎儿肝脏合成，通过被动转运方式向羊水和母血中传递。和母血中传递。正常孕妇血中的正常孕妇血中的AFP会随着胎儿的发育而逐步会随着胎儿的发育而逐步增高。唐氏症儿由于肝脏发育不全，增高。唐氏症儿由于肝脏发育不全，AFP合成合成减少减少，所以母血中含量相应减少。，所以母血中含量相应减少。0204060801001200501001502000.2 0.23 0.5 0.7 1.0 1.5 2 4 AFP(MoM)唐氏综合症唐氏综合症正
27、常正常母血AFP正常人群和唐氏症人群分布曲线HCGHCG HCG是由胎盘滋养叶细胞合成和分泌。是由胎盘滋养叶细胞合成和分泌。在中期妊娠在中期妊娠(16-20周，即唐氏症的筛查时周，即唐氏症的筛查时间段间段)，正常孕妇的血中，正常孕妇的血中HCG水平已下降水平已下降为维持量而唐氏症儿的胎盘成熟较正常胎为维持量而唐氏症儿的胎盘成熟较正常胎儿为晚，有可能仍停留在胚胎发育初期，儿为晚，有可能仍停留在胚胎发育初期，所以所以HCG水平升高水平升高.020406080100120140050100150200正常正常唐氏综合症唐氏综合症0.1 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 10 MShCG(MoM
28、)母血HCG正常人群和唐氏症人群分布曲线uE3uE3 uE3是经胎儿肾上腺和肝脏，最后由胎盘合成是经胎儿肾上腺和肝脏，最后由胎盘合成的一种甾体类激素，它以游离形式直接由胎盘的一种甾体类激素，它以游离形式直接由胎盘分泌进入母体循环，在母体肝脏内很快地以硫分泌进入母体循环，在母体肝脏内很快地以硫酸盐和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代谢，其在母酸盐和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代谢，其在母体血清中的水平随着孕周的增长而增加。体血清中的水平随着孕周的增长而增加。由于唐氏胎儿的肾上腺皮质发育不良，导致由于唐氏胎儿的肾上腺皮质发育不良，导致uE3的前体的前体-硫酸脱氢表雄酮的合成减少，从硫酸脱氢表雄酮的合成减少，从而使而使uE3减少减少。020406080100120050100150200母血uE3正常人群和唐氏症人群分布曲线0.1 0.5 1.0 2.0MSuE3(MoM)唐氏综合症唐氏综合症正常正常母亲状态对筛查的影响 母亲年龄母亲年龄-第一风险因素第一风险因素 妊娠周龄妊娠周龄-关键指标关键指标 当两种方法计算误差超过10天的，则以BPD为准；不足10天的两法皆可 母亲体重母亲体重 体重增加，体重增加，AFP值下降值下降 其他，如：糖尿病，多胞胎和双胞胎其他，如：糖尿病，多胞胎和双胞胎 人种间的差异人种间的差异
