1、异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤）期临床研究总结大纲 研究背景简介 实验方案 实验结果 病例分布与病因分析 治疗终点比较 ALT、AST结果分析 肝功能单项疗效、肝功能综合疗效比较 结论研究背景疾病背景研究背景疾病背景 药物性肝病（drug induced liver disease），或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。目前至少有1000多种药物可引起肝损害，本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2，占暴发性肝功能衰竭中的1020。16871687起药物性肝病的药品分类起药物性肝病的药品分类抗生素抗生素 371(21.99%371(21.99%）解热镇痛剂解热
2、镇痛剂 200(11.86%)200(11.86%)化疗药化疗药 160(9.83%160(9.83%）消化病药物消化病药物 124(7.35%)124(7.35%)心血管用药心血管用药 109(6.46%)109(6.46%)精神科用药精神科用药 101(5.99%)101(5.99%)一般市售药一般市售药 97(5.75%)97(5.75%)中药中药 80(4.74%)80(4.74%)激素制剂激素制剂 78(4.62%)78(4.62%)抗过敏剂抗过敏剂 63(3.73%)63(3.73%)抗凝药抗凝药 61(3.62%)61(3.62%)神经科用药神经科用药 30(1.78%)30(1
3、.78%)维生素制剂维生素制剂 13(0.77%)13(0.77%)抗真菌剂抗真菌剂 13(0.77%)13(0.77%)保健药保健药 12(0.71%)12(0.71%)痛风用药痛风用药 12(0.71%)12(0.71%)降血脂药降血脂药 11(0.65%)11(0.65%)非治疗药非治疗药 9(0.53%)9(0.53%)呼吸病用药呼吸病用药 6(0.36%)6(0.36%)免疫抑制剂免疫抑制剂 6(0.36%)6(0.36%)泌尿生殖系用药泌尿生殖系用药 4(0.24%)4(0.24%)骨代谢改善药骨代谢改善药 2(0.12%)2(0.12%)其它其它 68(4.03%)68(4.03
4、%)常见化疗药物肝损伤的临床流行病学研究背景异甘草酸镁背景 一类新药，异甘草酸镁注射液于2006年上市 具有较强的抗炎、保护肝细胞及改善肝功能的作用 药理学研究表明异甘草酸镁对CCl4、D-氨基半乳糖及硫代乙酰胺引起的ALT、AST升高，具有明显的降低作用，还能显著减轻D-氨基半乳糖对肝脏的形态损伤和改善免疫因子对肝脏形态的慢性损伤研究背景试验单位研究背景试验单位 研究负责单位：上海交通大学医学院附属仁济医院 研究参加单位：北京胸科医院 浙江省肿瘤医院 中国人民解放军第八五医院 上海市第六人民医院 上海市肺科医院 南京市胸科医院 浙江省中西医结合医院大纲 研究背景简介 实验方案 实验结果 病例
5、分布与病因分析 治疗终点比较 ALT、AST结果分析 肝功能单项疗效、肝功能综合疗效比较 结论试验方案 研究目的 与阳性对照：硫普罗宁注射液比较，初步探索异甘草酸镁注射液治疗药物性肝损伤的安全、有效剂量和疗程。研究设计 采用多中心、随机、双盲、多剂量、阳性药平行对照设计。试验方案 入选标准（1）年龄1870岁，性别不限；（2）DDW诊断标准评分6；（3）血清ALT、AST、TBiL、ALP 四项指标中至少一项2 ULN，但TBiL3 ULN；（4）肝功能评分异常持续时间不超过3个月；（5）病人能理解并签署了知情同意书；试验方案 排除标准 其他原因引起的肝损伤，如病毒性肝炎、酒精和非酒精性脂肪性
6、肝病、自身免疫性肝病等；急性肝衰或失代偿表现者，如出现肝性脑病、腹水、白蛋白35g/L、凝血酶原时间较正常对照延长超过2秒以上；血总胆红素大于正常值上限3倍以上者；血肌酐大于正常值上限1.5倍；严重的心、肺、脑、肾、胃肠道及全身系统疾病者；同时应用影响本研究疗效观察的药物；对研究药物过敏或不耐受者；病人无能力表达自己的主诉，如精神病及严重神经官能症者；依从性差不能合作者；孕妇、哺乳期妇女或准备受孕的育龄妇女；3个月内参加其他临床试验者；研究医师认为有任何不适合入选的情况。入组研究方案试验药：异甘草酸镁注射液，规格：10ml：50mg对照药：硫普罗宁注射液，规格：2ml：100mg。安慰剂：用于
7、双盲的试验药和对照药相应的模拟剂，分别是规格为10ml和2ml的生理盐水入组入组216216例例药物性肝药物性肝损伤患者损伤患者低剂量组低剂量组7272例例异甘草酸镁注射液100mg/天。用法为2支甘美2支生理盐水（10ml）和2支生理盐水（2ml）加入到10葡萄糖或生理盐水250ml中静脉滴注，每日一次。高剂量组高剂量组7272例例异甘草酸镁注射液200mg/天。用法为4支甘美和2支生理盐水（2ml）加入到10葡萄糖或生理盐水250ml中静脉滴注，每日一次。对照组对照组7272例例硫普罗宁注射液200mg/天。用法为2支硫普罗宁注射液和4支生理盐水（10ml）加入到10葡萄糖或生理盐水250
8、ml中静脉滴注，每日一次。试验方案有效性评价指标 单项疗效：对治疗前异常的单项主要肝功能指标（ALT、AST、TBIL、AKP）分别计算复常率，并按下列标准进行判断，以评估各单项指标的疗效。显效：治疗后ALT和/或AST和/或TBIL和/或AKP复常；有效：治疗后ALT和/或AST和/或TBIL和/或AKP与正常上限差值下降50%，但未恢复正常；无效：无明显变化或改善未达到以上显效和有效标准者。总有效率（显效例数有效例数）/总例数100 综合疗效：对治疗前异常的肝功能指标（ALT、AST、TBIL、AKP）按下列标准进行判断，以评估综合疗效。显效：治疗前异常的肝功能指标（ALT、AST、TBI
9、L、AKP）全部复常；有效：治疗前异常的肝功能指标（ALT、AST、TBIL、AKP）虽未全部复常，但至少有两个指标与正常上限差值下降50%；无效：无明显变化或改善未达到以上显效和有效标准者。总有效率(显效例数有效例数)/总例数100试验方案有效性评价指标大纲 研究背景简介 实验方案 实验结果 基线情况可比性分析 治疗终点比较 ALT、AST结果分析 肝功能单项疗效、肝功能综合疗效比较 结论基线情况可比性分析治疗前三组仅年龄有统计学差异（P=0.0366），其中 A组显著大于B组（P=0.0103）。（A、B、C分别对应低剂量、高剂量以及对照组）其余各指标三组间的差异均无统计学意义（P均0.0
10、5）。基线情况可比性分析一般情况项目A组B组C组三组比较统计量P值 性别男42(66.67%)46(69.70%)40(62.50%)0.6976女21(33.33%)20(30.30%)24(37.50%).年龄(岁)40.2114.81(63)33.7612.40(66)37.2015.09(64)3.36660.0366男性身高(cm)171.406.34(42)171.485.28(46)172.353.78(40)0.4110.6639女性身高(cm)159.764.29(21)161.454.76(20)159.965.09(24)0.78170.4621男性体重(kg)60.90
11、8.74(42)61.897.58(46)62.539.02(40)0.38610.6805女性体重(kg)55.406.63(21)53.385.96(20)51.967.27(24)1.49380.2325BMI(kg/m2)21.102.90(63)21.393.49(66)21.134.46(64)0.11610.8905基线情况可比性分析既往情况项目A组B组C组三组比较统计量P值饮酒史从不45(71.43%)57(86.36%)52(81.25%)4.72660.0941偶尔15(23.81%)8(12.12%)11(17.19%).经常3(4.76%)1(1.52%)1(1.56%
12、).既往无59(93.65%)62(93.94%)61(95.31%)0.9299过敏史有4(6.35%)4(6.06%)3(4.69%).既往无63(100.00%66(100.00%63(98.44%)0.658中毒史有0(0.00%)0(0.00%)1(1.56%).既往无62(98.41%)65(98.48%)60(93.75%)0.3277肝损伤有1(1.59%)1(1.52%)4(6.25%).肝损伤肝细胞型1(100.00%)0(0.00%)2(50.00%)0.4部位胆汁淤积型0(0.00%)1(100.00%)0(0.00%).混合型0(0.00%)0(0.00%)2(50.
13、00%).其它伴随疾病无52(82.54%)52(78.79%)51(79.69%)0.8756有11(17.46%)14(21.21%)13(20.31%).基线情况可比性分析治疗前数据项目A组B组三组比较C组P值ALT(IU/L)220.30156.69(63)227.26237.35(66)282.08322.42(64)0.3385AST(IU/L)168.98153.49(60)159.64198.73(64)208.99326.04(64)0.7018TBIL(mmol/L)14.798.20(62)16.8019.29(65)14.6610.79(64)0.6717AKP(IU/
14、L)112.0575.62(60)102.4156.31(59)96.3047.29(62)0.3304TP(g/L)68.1810.57(63)69.646.72(61)67.608.42(63)0.4097ALB(g/L)39.945.38(63)40.198.34(61)39.196.13(63)0.6866DBIL(mmol/L)4.60(59)6.7914.37(59)8.8726.87(61)0.5076GGT(IU/L)104.76111.63(60)86.87101.26(63)89.2081.51(64)0.8408症状体征总分3.192.75(63)3.273.87(66)
15、3.553.67(64)0.5354基线情况可比性分析引起损伤的药物情况项目A组(N=67)B组(N=69)C组(N=66)三组比较统计量P值可疑药物分类抗结核类50(74.63%)48(69.57%)49(74.24)0.7676抗生素类2(2.99%)2(2.90%)1(1.52%)1.0000肿瘤药10(14.93%)12(17.39%)11(16.67%)0.9432抗甲状腺药0(0.00%)2(2.90%)0(0.00%)0.3301镇痛和非甾体类抗炎药0(0.00%)1(1.45%)1(1.52%)0.7723心血管药物1(1.49%)0(0.00%)0(0.00%)0.6584激
16、素衍生物0(0.00%)1(1.45%)0(0.00%)1.0000中草药与生物碱5(7.46%)3(4.35%)5(7.58%)0.7233偶尔再次用药出现肝损无65(97.01%)69(100.00%)65(98.48%)0.3225有2(2.99%)0(0.00%)1(1.52%)用药开始至肝损出现时间（天）46.0082.8233.4689.6318.4720.712.9598 0.22773组患者治疗终点比较p 三组约30%左右的患者在治疗1周时，肝功能复常达治疗终点；累计65%左右患者在治疗2周时达治疗终点；治疗3周时，累计达治疗终点的患者在A、B、C三组分别为82.54%、75.
17、76%、82.81%。三组治疗终点的比较无统计学意义（P=0.9238）。组别总例数用药1周用药2周用药3周用药4周三组治疗终点比较统计量P值A组6319(30.16%)21(33.33%)12(19.05%)11(17.46%)0.1585 0.9238B组6623(34.85%)21(31.82%)6(9.09%)16(24.24%)C组6419(29.69%)27(42.19%)7(10.94%)11(17.19%)ALT、AST下降中位数比较IU/LALT、AST下降中位数100mg、200mg甘美组显著高于硫普罗宁组天晴甘美ALT、AST复常率高于硫普罗宁（1）ALT各组治疗后的复常
18、率的情况和比较：三组ALT复常率的差异有统计学意义（P=0.0101）。其中其中200mg200mg甘甘美组美组ALTALT复常率高于硫普罗宁组（复常率高于硫普罗宁组（P=0.007P=0.007），），而其他组间差异无统计学意义。（2）AST各组治疗后的复常率的情况和比较：三组AST复常率的差异有统计学意义（P=0.0164）其中其中200mg200mg甘美甘美组组ALTALT复常率高于硫普罗宁组（复常率高于硫普罗宁组（P=0.011P=0.011），），而其他间的差异无统计学意义。天晴甘美肝功能单项疗效优于硫普罗宁对治疗前异常的单项主要肝功能指标（ALT、AST、TBIL、AKP）分别计算
19、复常率，并按下列标准进行判断，以评估各单项指标的疗效。治疗终点时三组总有效率之间的差异有统计学意义（P0.0005），其中100mg甘美组和200mg甘美组的总有效率高于硫普罗宁组（P=0.010和0.002）天晴甘美肝功能综合疗效优于硫普罗宁对治疗前异常的肝功能指标（ALT、AST、TBIL、AKP）按下列标准进行判断，以评估综合疗效。三组总有效率之间的差异有统计学意义（P0.0005），其中其中100mg100mg甘美组和甘美组和200mg200mg甘美组的总有效率高于硫普罗宁组（甘美组的总有效率高于硫普罗宁组（P=0.011P=0.011和和0.0010.001。大纲 研究背景简介 实验
20、方案 实验结果 基线情况可比性分析 治疗终点比较 ALT、AST结果分析 肝功能单项疗效、肝功能综合疗效比较 结论结论（1）三组约30%左右的患者在治疗1周时，肝功能复常达治疗终点；累计65%左右患者在治疗2周时达治疗终点；治疗3周时，累计达治疗终点的患者在100mg甘美、200mg甘美、硫普罗宁三组分别为82.54%、82.81%、75.76%。各组中位数用药天数均在15天左右。100mg甘美组和200mg甘美组降低ALT/AST水平均显著优于硫普罗宁组（P均0.05）；至治疗终点时，100mg甘美、200mg甘美、硫普罗宁组ALT和AST复常率分别为81.36%、83.93、61.02%和
21、80.56%、57.89%、85.37%，200mg甘美组ALT和AST复常率均显著高于硫普罗宁组（P=0.007和0.011）；结论（2）100mg甘美组、200mg甘美组、硫普罗宁组肝功能单项疗效的显效和有效率分别为85.71%和12.70%、90.63%和9.38%、69.70%和16.67%，200mg甘美组疗效显著高于硫普罗宁组（P=0.003），100mg甘美组和200mg甘美组的总有效率均显著高于硫普罗宁组（P=0.010和0.002）100mg甘美组、200mg甘美组、硫普罗宁组肝功能综合疗效的显效和有效率分别为76.19%和19.05%、84.38%和14.06%、56.06
22、%和24.24%，200mg甘美疗效显著高于硫普罗宁组（P=0.001），100mg甘美组和200mg甘美组的总有效率高于硫普罗宁组（P=0.011和0.001）。结论（3）安全性方面 100mg甘美组、200mg甘美组、硫普罗宁组不良反应发生率分别为2.99%、3.03%、4.35%，三组无显著差异（P=1.0000）。重要不良事件中仅硫普罗宁组1例腹泻认为与研究药物有关。本研究中发生SAE一起，经判断与试验药物无关。实验室指标治疗前正常而治疗后异常经判断与用试验药物无关。研究中未出现甘草制剂特有的伪醛固酮症的副作用：血压升高，电解质改变。小结 甘美在降低药物性肝损害患者ALT、AST幅度,复常率方面优于硫普罗宁 同时对于药物肝损害患者的肝功能单项疗效和综合疗效均优于硫普罗宁 不良反应少而轻，且在试验过程中无伪醛固酮症不良反应 综合考虑三组上述疗效和安全性的初步结果，推荐200mg甘美组剂量进行III期确证性研究，疗程可考虑2周。
