1、正天丸治疗偏头痛临床研究报告正天丸治疗偏头痛临床研究报告The report of zhengtian pill treating migraine北京中医药大学东直门医院北京中医药大学东直门医院Dongzhimen hospital affiliated to Beijing University of Chinese Medicine 曹克刚曹克刚 Cao kegang研究背景Introductionn 偏头痛是一种高发病率、高复发率、偏头痛是一种高发病率、高复发率、严重影响患者生活质量的疾病严重影响患者生活质量的疾病 With the character of high incidenc
2、e and recurrence rate,migraine impact on the patients quality of life seriously n 具有发作具有发作-缓解的特点缓解的特点AttackAttackRemission 研究背景Introductionn 偏头痛的治疗包括发作期的治疗和缓偏头痛的治疗包括发作期的治疗和缓解期的治疗解期的治疗 发作期的治疗以缓解疼痛，控制发作为主要目发作期的治疗以缓解疼痛，控制发作为主要目标标 缓解期以减少发作次数和天数为主要目标缓解期以减少发作次数和天数为主要目标n 偏头痛属偏头痛属“头风头风”的范畴，中医药治的范畴，中医药治疗的优势在
3、缓解期，但是缺乏等级较疗的优势在缓解期，但是缺乏等级较高的循证证据高的循证证据偏头痛中医临床研究现状偏头痛中医临床研究现状Clinic study of migraine in TCM n 诊断标准：不统一诊断标准：不统一 使用使用ICHD者不足者不足1/2n 随随 机机 化：描述不清楚化：描述不清楚n 疗疗 程：短，程：短，7、14、28天不等天不等 n 对照：多为阳性药对照或无对照对照：多为阳性药对照或无对照n 样本量：较小，缺乏大规模样本量：较小，缺乏大规模RCT报道报道n 疗效评价：不统一，临床疗效相差大疗效评价：不统一，临床疗效相差大n 组成（组成（Composition）桃红四物汤
4、、桃红四物汤、鸡血藤鸡血藤麻黄、白芷、防风、独活、羌活、细辛麻黄、白芷、防风、独活、羌活、细辛附片、钩藤附片、钩藤n 功能主治（功能主治（Function）疏风活血，养血平肝，通络止痛，用于外感疏风活血，养血平肝，通络止痛，用于外感风邪、瘀血阻络、血虚失养、肝阳上亢引起风邪、瘀血阻络、血虚失养、肝阳上亢引起的偏头痛、紧张型头痛、神经性头痛等的偏头痛、紧张型头痛、神经性头痛等n 适应证候（适应证候（Indication）广泛广泛 不明确不明确关于正天丸关于正天丸Zhengtian pill研究目的Objective 进行中医药防治偏头痛的示范性研究进行中医药防治偏头痛的示范性研究 To perf
5、orm a demonstration research of migraine by Chinese Medicine1.科学评价正天丸治疗偏头痛缓解期的有效性和安全性科学评价正天丸治疗偏头痛缓解期的有效性和安全性 To evaluate the effective of Zhengtian Pill in treating migraine paracmasis2.研究方法研究方法Methodn 伦理伦理 Ethics n 方案设计方案设计 Design n 病例选择病例选择 Patientsn 指标指标 Variablen 统计方法统计方法 Data analysis伦理 Ethicsn
6、 本项研究通过了负责单位北京中医药大本项研究通过了负责单位北京中医药大学东直门医院的伦理委员会批准学东直门医院的伦理委员会批准 This clinic trail was approved by the Ethics Committee of Dongzhimen Hospital.n 所有的患者都签署了知情同意书所有的患者都签署了知情同意书 All the subjects signed the consent form before enrollment方案设计依据方案设计依据 Designn Guidelines For Controlled Trials Of Drugs In Mig
7、raine:Second Editionn 国际头痛疾病分类国际头痛疾病分类第二版第二版 ICHD2n 偏头痛循证指南偏头痛循证指南n 头风病证候诊断标准头风病证候诊断标准n 正天丸的功能主治正天丸的功能主治方案设计方案设计 Designn 类型类型 type 多中心、随机、双盲、安慰剂对照多中心、随机、双盲、安慰剂对照 Multi center random blind placebo-controln 分组及比例分组及比例 group 随机分为治疗组与对照组，两组比例随机分为治疗组与对照组，两组比例1:1 treatment:control group=1:1n 随机化随机化random
8、区组化中央随机区组化中央随机 Block of random研究流程图Technological process chart当天4周8周12周16周基线期治疗期随访期第1次发药第2次发药baselinetreatmentfollow-up period 4th week8th week12th week16th week1st day合并用药合并用药Compliancen 头痛不能耐受，可服用止痛剂，详细记录服用头痛不能耐受，可服用止痛剂，详细记录服用时间、用量、头痛程度和持续时间时间、用量、头痛程度和持续时间Patients should use their usual acute trea
9、tmentmedicinen 合并疾病如高血压等必须服用的药物可继续服合并疾病如高血压等必须服用的药物可继续服用，须记录药名、用量、使用次数和时间等用，须记录药名、用量、使用次数和时间等Patients should use their usual medicine,eg anti-hypertension medicine病例选择病例选择patientsn 诊断标准诊断标准 国际头痛疾病分类第国际头痛疾病分类第2版版 Diagnostic criteria：ICHD2 无先兆的偏头痛无先兆的偏头痛 Migraine without aura 有典型先兆的偏头痛有典型先兆的偏头痛 Typica
10、l aura with migraine headache纳入标准Inclusion criterian符合偏头痛诊断标准符合偏头痛诊断标准(无先兆或有典型先兆无先兆或有典型先兆)consistent with migraine medicine diagnosis criteria with or without auran年龄年龄18-65岁岁 aged 18 to 65 yearsn首次发病年龄首次发病年龄50岁岁 The age at onset of migraine was less than 50 years.n病程病程1年年 course above 1 yearn近近3个月来
11、，个月来，未服用过预防偏头痛发作的药物未服用过预防偏头痛发作的药物且每且每4周头周头痛发作痛发作26次次 Attacks of migraine occurred 2-6times per month in recent 3 months排除标准Exclusion criteria n服用止痛药服用止痛药10天天/月者月者 patients who regularly take medication for acute headache on more than 10 days per monthn正天丸或正天胶囊无效或过敏者正天丸或正天胶囊无效或过敏者 had taken Zhengtian
12、 Pills or Zhengtian capsules before but invalidity or allergy for themn入组前入组前3个月内使用过抗精神病药或抗个月内使用过抗精神病药或抗抑郁药者抑郁药者 have taken antipsychotics,or antidepressant medications during the previous 3 monthsn酒精或其它药物滥用者酒精或其它药物滥用者 abuse alcohol or other drugsn合并心血脑血管、肝肾造血系统等严重合并心血脑血管、肝肾造血系统等严重原发性疾病者原发性疾病者 with
13、primary diseases of liver,kidney,and hematopoietic system,cardiovascular,cerebrovascularn精神病患者精神病患者 psychiatric patientsn头痛作为高血压、脑外伤等器质性病变头痛作为高血压、脑外伤等器质性病变症状出现者症状出现者 headache was caused by hypertension or other organic diseasesn妊娠或哺乳期妇女妊娠或哺乳期妇女 potentially fertile and sexually active women who do no
14、t practise contraceptionn其他特殊类型的偏头痛其他特殊类型的偏头痛 with other types of migraine剔除/脱落标准Eliminate/Shedding criteria 研究过程中失访的研究过程中失访的患者患者the study subjects dropped out 纳入后发现不符合纳入标准者Does not meet the inclusion criteria 未按试验方案规定用药的病例，纳入但未服用药物者Contrary to the program盲法试验中被破盲的病例Damage blind Eliminate criteriaSh
15、edding criteria观察指标Variablesn 结局指标结局指标Outcome 主要结局指标主要结局指标primary outcome 次要结局指标次要结局指标 secondary outcomen 自变量自变量Predictorsn 混杂因素混杂因素 Confoundersn 安全性指标安全性指标 Safety结局指标结局指标Outcomen主要结局指标主要结局指标 Primary outcome头痛发作次数头痛发作次数 frequency of headache attacks头痛发作天数头痛发作天数 Headache days头痛发作天数减半率头痛发作天数减半率 Half r
16、ate of Headache daysn次次要结局指标要结局指标 Secondary outcome伴随症状的改善情况伴随症状的改善情况 Improvement of following symptoms.n 安全性指标安全性指标 Safety variable血常规血常规 A routine blood test 肝肾功能肝肾功能 Liver and kidney function不良反应不良反应 Adverse reactions其他指标其他指标Other variablesn 自变量自变量Predictors 治疗分组治疗分组 groupn 混杂因素混杂因素 confounders 服
17、用止痛剂的次数服用止痛剂的次数 painkiller 性别性别 sex 年龄年龄 age 病程病程 headache course统计分析统计分析Data analysisn 计量资料计量资料描述性统计，均数、标准差、最大值、最描述性统计，均数、标准差、最大值、最小值等；小值等；The measurement data-Descriptive analyses(mean,SD,MAX,MIN and.el.)n 计量资料计量资料组间比较及组内各时点比较，运用组间比较及组内各时点比较，运用 t 检验检验或校正或校正 t 检验检验；T-test or adjusted T-testn 计数及等级资
18、料计数及等级资料采用秩和检验、采用秩和检验、X2检验或检验或Fisher 精精确概率法。确概率法。The enumeration data-Rank sum test,chi-square test.n 重复测量资料的混合线性模型重复测量资料的混合线性模型-Mixed linear model n 本项研究的特点本项研究的特点 characteristics of the study安慰剂对照安慰剂对照 placebo-control研究期研究期16周周 16 weeks of study研究过程中允许服用止痛研究过程中允许服用止痛剂剂 Allowed to take painkillers多
19、次重复测量多次重复测量 Repeated measuresn 数据处理数据处理Data processing需要采用合适的统计方法，需要采用合适的统计方法，对止痛剂的影响作用进行校正对止痛剂的影响作用进行校正Adjustment of the effect of painkillers需要考虑患者服用止痛剂的随需要考虑患者服用止痛剂的随机效应机效应Consider about the random effect of painkillers taking考虑组间和时间的交互作用考虑组间和时间的交互作用Consider about the interaction effect between g
20、roupsMixed linear model 统计分析统计分析Data analysisMixed linear model for repeated measures重复测量重复测量资料的混合资料的混合线性模型线性模型分析固定效应参数、分析固定效应参数、随机效应参数、协随机效应参数、协方差矩阵方差矩阵Analysis of fixed effects parameters,random effect parameters and covariance matrix 既考虑观察对象在既考虑观察对象在不同观察时点间的不同观察时点间的内在联系，又考虑内在联系，又考虑观察值间的内部相观察值间的内部
21、相关性关性Consider about the internal link between different time and internal correlation between different observer 考虑数据相关性，处理有缺失值的资料考虑数据相关性，处理有缺失值的资料Processing missing values可分析组别、时间及有无交互作用可分析组别、时间及有无交互作用Groups,time and interaction研究结果研究结果Resultn 患者数据集患者数据集 Results from inclusion and exclusion criteri
22、a n 描述统计描述统计 Sample descriptionn 双变量分析双变量分析 Bivariate analysisn 模型分析模型分析 Models患者数据集Data set n 共观察共观察247例，剔除例，剔除18例，脱落例，脱落25例例n 安全性数据集安全性数据集 229例例 safety data set 229 casesn ITT数据集数据集 204例例 ITT data set 204 cases 正天丸组：正天丸组：99例（男例（男25,女女74）安慰剂组：安慰剂组：105例（男例（男16,女女89）n PP数据集，完成随访数据集，完成随访185例例 PP data
23、set 185 cases各中心患者入组各中心患者入组/剔除剔除/脱落情况脱落情况Descriptive statisticsClinical centersClinical centers Inclusion Eliminate Shedding 北京中医药大学东直门医院中心1 40 2 6 长春中医药大学第一附属医院 中心240 0 1 北京大学第一医院中心3 40 5 4 复旦大学附属华山医院 中心413 0 3 首都医科大学附属北京天坛医院 中心5 40 7 5 中国中医科学院西苑医院中心6 14 2 3 南方医科大学南方医院中心7 20 0 2 安徽中医学院附属医院中心8 20 2
24、1 湖北省中医院中心9 20 0 0 sum 247 18 25 人口学资料和基线比较Demographic data&baseline ComparisonnITT数据集，两组患者的性别、年龄相似，组间比较差异无统计学意义 No statistical significance in age and gender between two groups.n两组患者基线的头痛发作天数、次数和头痛持续时间相似，组间比较差异无统计学意义 No statistical significance in headache days,frequency and lasting time between tw
25、o groups.基线比较基线比较Baseline Comparison 两组患者基线期头痛发作情况和服用止痛剂次数相似，两组患者基线期头痛发作情况和服用止痛剂次数相似，说明两组患者基线平齐，疗效具有组间可比性说明两组患者基线平齐，疗效具有组间可比性Headache attack and painkillers taking were similar between groups.Headache days and half rate of headache frequency comparisonn随访时，头痛发作次数减半者人数组间比较差异具有统计学意义，随访时，头痛发作次数减半者人数组间比
26、较差异具有统计学意义，正天丸组优于安慰剂组正天丸组优于安慰剂组 Statistical significance can be found between groups.Group N Day decrease50%Frequency decrease 50%正天丸 90 57（63.3%）57（63.3%）*安慰剂 99 50（50.5%）48（48.5%）头痛发作天数组间比较Headache days between groups天天Mixed linear modeln Model for headache daysP=0.0110.05,且组别的系数估计值且组别的系数估计值为为-0.6
27、06，说明正，说明正天丸在减少头痛发作天丸在减少头痛发作天数方面优于安慰剂。天数方面优于安慰剂。Coefficient estimate value is-0.60613233lglgijiijiijiiijijYgrouptimeana esic timeu ana esic time 固定效应的系数估计结果Frequency of headache attacks次次Mixed linear modeln Model for headache frequencyP=0.0310.05且且组别组别的系数估计的系数估计值为值为-0.29，说明，说明正天丸在减少头痛正天丸在减少头痛发作次数方面优
28、于发作次数方面优于安慰剂。安慰剂。Coefficient estimate value is-0.29123lgijiiijijYgroupana esictime 固定效应的系数估计结果头痛总持续时间lasting time of headache组间比较无差别组间比较无差别小时使用止痛剂次数frequency of painkillers taking组间比较无差别组间比较无差别次次伴随症状积分表 integral score table of following symptoms伴随症状积分描述 description of integral score of following sym
29、ptoms.n 两组头痛伴随症状总积分逐渐降低两组头痛伴随症状总积分逐渐降低(The score for two groups decreased gradually)伴随症状积分integral score of following symptoms.n组间比较组间比较(Comparison between groups)基线比较：两组间伴随症状总积分方差分析无显著差异；基线比较：两组间伴随症状总积分方差分析无显著差异；Baseline comparison:no statistical significance found by using variance analysis.疗效比较疗效
30、比较:治疗治疗8周后，治疗组改善优于对照组，差异具有统计学意义周后，治疗组改善优于对照组，差异具有统计学意义 Efficacy comparison:After 8 weeks of treatment,treat group is superior to control group and there was a statistical significance.伴随症状组间比较comparison between groups of following symptoms.n 混合线性模型分析混合线性模型分析 Mixed linear model analysis 治疗治疗8周和停药周和停药
31、4周随访时，治疗组优于对照组周随访时，治疗组优于对照组差异均具有统计学意义（差异均具有统计学意义（P值为值为0.041、0.004）伴随症状逐条分析显示，头晕、视物旋转症状伴随症状逐条分析显示，头晕、视物旋转症状治疗组改善优于对照组治疗组改善优于对照组(improve the dizziness and visual rotation)安全性分析安全性分析Safety analysisn 不良事件不良事件 Adverse event总发生率：总发生率：3.93%第第1组组8/114，第，第2组组 1/115（P=0.019）n 血常规血常规 Blood regular test异常发生率：异常
32、发生率：0.87%n 肝功能、肾功能异常肝功能、肾功能异常 ALT AST Cr BUNn 总发生率：总发生率：2.62%注：血常规、肝肾功能异常经分析均与药物无关不良事件列表不良事件列表Adverse event list讨论Discussionn 本项研究病例特点具有代表性本项研究病例特点具有代表性 It is representative of the case characteristics.性别比例性别比例(gender ratio)年龄年龄(age)n 正天丸可以减少发作次数和发作天数，且随着时间延长，正天丸可以减少发作次数和发作天数，且随着时间延长，效果增加效果增加n 正天丸可以改善头晕、视物旋转等风证的症状正天丸可以改善头晕、视物旋转等风证的症状(improve the dizziness and visual rotation)n 正天丸临床应用相对安全正天丸临床应用相对安全(relatively safe)存在的问题存在的问题Questionn 疗程较短疗程较短n 样本量不大样本量不大n 依从性依从性谢谢！Thank you!
