1、2023-1-11临床药学年会省肿瘤贺宝霞临床药学年会临床药学年会-省肿瘤省肿瘤-贺贺宝霞宝霞临床药学年会省肿瘤贺宝霞41235报报 告告 内内 容容临床药学年会省肿瘤贺宝霞研研 究究 背背 景景u WHO统计，冠心病是世界上最常见统计，冠心病是世界上最常见 的死亡原因，也称为的死亡原因，也称为“第一杀手第一杀手”；u 在我国占心脏病死亡数的在我国占心脏病死亡数的10-20%，并且呈逐并且呈逐 年增长趋势。年增长趋势。临床药学年会省肿瘤贺宝霞治疗治疗血脂异常血脂异常(通过抑制通过抑制HMG-CoA还原酶还原酶)冠心病的冠心病的预防预防(通过多种途径预防动脉粥样硬通过多种途径预防动脉粥样硬化化)
2、他汀他汀类类降降脂脂药药疗效存在显著个体差异疗效存在显著个体差异研研 究究 背背 景景临床药学年会省肿瘤贺宝霞 阿托伐他汀是目前临床最常用的他阿托伐他汀是目前临床最常用的他汀类药物之一，服用汀类药物之一，服用80mg后后Cmax和和AUC在个体间的差异分别为在个体间的差异分别为10倍和倍和17倍。倍。这种这种差异的原因差异的原因目前不完全清楚。目前不完全清楚。研研 究究 背背 景景Nephrol Dial Transplant,2003 临床药学年会省肿瘤贺宝霞临床药学年会省肿瘤贺宝霞0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性
3、心肌梗死原发性高血压原发性高血压冠心病冠心病糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英 锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林 保泰松保泰松 遗传和非遗传因素在药物代谢遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中的作用和疾病易感性中的作用GenesEnvironment临床药学年会省肿瘤贺宝霞药物代谢动力学药物代谢动力学药物效应动力学药物效应动力学药物代谢酶药物代谢酶药物转运体药物转运体药物效应和毒性差异药物效应和毒性差异药物受体药物受体/靶点靶点基因多态基因多态性性基基 因因研研 究究 背背 景景临床药学年会省肿瘤贺宝霞研研 究究 背背 景景临床药学年会省肿瘤贺宝霞细
4、胞色细胞色素氧化素氧化酶酶P450(CYP)CYP1CYP2CYP3A5 在成人肝脏和肠粘膜表达在成人肝脏和肠粘膜表达CYP3A4 在成人肝脏表达在成人肝脏表达CYP3A（30%）CYP3A7 胎儿肝脏中表达胎儿肝脏中表达CYP3A43 前列腺中高水平表前列腺中高水平表达达研研 究究 背背 景景CYP4临床药学年会省肿瘤贺宝霞 目前在中国人群中已发现目前在中国人群中已发现 20 多个多个CYP3A4 单核苷酸多态性。单核苷酸多态性。位于位于内含子内含子10的的CYP3A4*1G即即IVS10+12GA在中国在中国人群中的分布频率最高人群中的分布频率最高(约约22.1%)，且能引起，且能引起CY
5、P3A4 酶酶活性的改变。活性的改变。研研 究究 背背 景景CYP3A4在个体间表达差异高达在个体间表达差异高达40 倍。倍。Pharmacogenomics 2006临床药学年会省肿瘤贺宝霞 CYP3A参与体内阿托伐他汀的代谢参与体内阿托伐他汀的代谢 Drug Metab Dispos 2000临床药学年会省肿瘤贺宝霞研研 究究 背背 景景临床药学年会省肿瘤贺宝霞科科 学学 问问 题题阿托伐他汀的药动学阿托伐他汀的药动学 CYP3A4*1G多态性多态性临床药学年会省肿瘤贺宝霞41235报报 告告 内内 容容临床药学年会省肿瘤贺宝霞 CYP3A4*1G基因多态性对基因多态性对冠心病冠心病患者体
6、内患者体内阿托伐他汀的药动学影响阿托伐他汀的药动学影响研研 究究 内内 容容临床药学年会省肿瘤贺宝霞实实 验验 流流 程程冠心病患者冠心病患者CYP3A4*1/*1GPCR-RFLPCYP3A4*1/*1CYP3A4*1G/*1G单次给药，定时取血单次给药，定时取血LC/MS/MS检测检测AT及及o-AT的浓度的浓度比较不同基因型比较不同基因型的药动学参数的药动学参数临床药学年会省肿瘤贺宝霞41235报报 告告 内内 容容临床药学年会省肿瘤贺宝霞冠心病患者入选标准：冠心病患者入选标准：u 经冠脉造影诊断为冠心病的男性患者；经冠脉造影诊断为冠心病的男性患者；u 肝肾功能正常；肝肾功能正常；u 年
7、龄年龄45-65岁；岁；u 近期未服用过阿托伐他汀及影响阿托伐他汀药动学的近期未服用过阿托伐他汀及影响阿托伐他汀药动学的 药物如吉非贝齐等，或曾服用但已停药药物如吉非贝齐等，或曾服用但已停药2周以上；周以上；研研 究究 方方 法法所有受试者均为所有受试者均为CYP3A5*3/*3及及OATP1B1*1/*1基因型基因型。临床药学年会省肿瘤贺宝霞排除标准：排除标准：研研 究究 方方 法法u 肝肾功能不全、恶性肿瘤、糖尿病等分泌代谢疾病患者肝肾功能不全、恶性肿瘤、糖尿病等分泌代谢疾病患者;u 两个月内服用过贝特类等影响胆固醇水平的药物者；两个月内服用过贝特类等影响胆固醇水平的药物者；u 服用环孢素
8、服用环孢素A等可能影响等可能影响OATP1B1 转运功能的药物者；转运功能的药物者；u 服用糖皮质激素等可能影响服用糖皮质激素等可能影响CYP3A代谢功能的药物者；代谢功能的药物者；u 嗜烟酒或药瘾者嗜烟酒或药瘾者.临床药学年会省肿瘤贺宝霞研研 究究 方方 法法 所有受试者经过禁食一晚（所有受试者经过禁食一晚（1216 h）；）；次日早晨次日早晨8:00 口服口服20mg单剂量阿托伐他汀钙；单剂量阿托伐他汀钙；采取服药前和服药后采取服药前和服药后0.33、0.66、1、1.5、2、2.5、3、4、6、9、12、24和和48 h的前臂静脉血的前臂静脉血4 mL；15 min内内3500 rpm离
9、心并分离血浆，置于离心并分离血浆，置于-70备用。备用。临床试验方案：临床试验方案：临床药学年会省肿瘤贺宝霞研研 究究 方方 法法l 仪器：仪器：Agilent 1200RRLC/6410 QQQ药品与试剂：药品与试剂：阿托伐他汀阿托伐他汀(AT)对照品对照品 2-羟阿托伐他汀羟阿托伐他汀(o-AT)对照品对照品 内标：匹伐他汀原料药内标：匹伐他汀原料药 药品：立普妥（药品：立普妥（20mg,辉瑞）辉瑞）临床药学年会省肿瘤贺宝霞离子源：电喷雾离子源离子源：电喷雾离子源(ESI)u 毛细管电压（毛细管电压（Capillary）：）：4000 Vu 雾化气压力（雾化气压力（Nebulizer）：）
10、：45 psiu 干燥气流量：干燥气流量：10 Lmin-1u 干燥气温度：干燥气温度：350 u 离子化模式：离子化模式：正离子化正离子化（positive）u 扫描方式：扫描方式：多重反应监测多重反应监测（MRM）u 放大信号：放大信号：400质谱条件质谱条件:ESI研研 究究 方方 法法临床药学年会省肿瘤贺宝霞SegmentCompoundATo-ATInternalstandardPrecursor ion(m/z)559.4575.2422.1Product ion(m/z)440.3440.2290.2Collision energy(v)202122Fragmentor（v）18
11、0110160分析物及内标的母离子、子离子、碰撞能量和碎片电压分析物及内标的母离子、子离子、碰撞能量和碎片电压研研 究究 方方 法法临床药学年会省肿瘤贺宝霞色谱柱色谱柱：Agilent Zorbax SB C18 （2.1 mm100mm，3.5 m）；）；u 流动相流动相：水水-乙腈（各含乙腈（各含5%甲醇和甲醇和0.01%甲酸）甲酸）=(45:55)u 流流 速：速：0.2 mLmin-1 u 进样量：进样量：20Lu 柱柱 温：温：40色谱条件色谱条件:研研 究究 方方 法法临床药学年会省肿瘤贺宝霞内标内标 8L乙酸乙酯乙酸乙酯:二氯二氯甲烷甲烷(4:1)5 mL高速离心高速离心2min
12、研研 究究 方方 法法血浆样品的处理：血浆样品的处理：血浆血浆500L0.1 mol-1 醋酸钠醋酸钠(PH=5.0)500L涡旋涡旋离心离心上清液上清液4mL氮气吹干氮气吹干流动相流动相200L20uL进样进样临床药学年会省肿瘤贺宝霞方法学方法学评价评价研研 究究 方方 法法临床药学年会省肿瘤贺宝霞41235报报 告告 内内 容容临床药学年会省肿瘤贺宝霞单次口服单次口服20 mg 阿托伐他汀钙后阿托伐他汀钙后CYP3A4不同基因型不同基因型阿托伐阿托伐他汀他汀(A)和和2-羟阿托伐他汀羟阿托伐他汀(B)的平均血浆药物浓度的平均血浆药物浓度-时间曲线时间曲线。临床药学年会省肿瘤贺宝霞结结 果果
13、 不同基因型的药动学参数口服口服20mg阿托伐他汀钙后阿托伐他汀钙后CYP3A4不同基因组不同基因组AT的药动学参数的药动学参数#表示表示*1G/*1G组与组与*1/*1组比较；组比较；*表示表示*1G/*1G组与组与*1/*1G组比较组比较AT的的AUC0-、Tmax和和CL/F在在*1G/*1G 组显著低于组显著低于*1/*1 组组GenotypeAUC0-nghmL-1Cmax ngmL-1Tmax ht1/2 hCL/F(L/h)*1/*1(n=10)60.325.610.86.11.360.52 9.62.427.89.3*1/*1G(n=6)51.426.98.94.31.180.
14、478.92.732.66.7*1G/*1G(n=4)38.427.87.53.90.830.318.51.941.37.4P value#0.0210.0580.0340.1610.029P value e*0.0430.104 0.0510.3420.158临床药学年会省肿瘤贺宝霞口服口服20mg阿托伐他汀钙后阿托伐他汀钙后CYP3A4不同基因型不同基因型o-AT 的药动学参数的药动学参数结结 果果 不同基因型的药动学参数#表示表示*1G/*1G组与组与*1/*1组比较；组比较；*表示表示*1G/*1G组与组与*1/*1G组比较组比较o-AT的的AUC0-、Cmax、Tmax和和CL/Fm
15、在在*1G/*1G 组显著低于组显著低于*1/*1 组组GenotypeAUC0-nghmL-1Cmax ngmL-1Tmax h t1/2 hCL/Fm(L/h)*1/*1(n=10)48.518.5 4.81.6 2.200.6112.32.126.27.1*1/*1G(n=6)39.416.94.32.21.710.4711.92.734.68.4*1G/*1G(n=4)27.315.8 2.61.5 1.210.4810.52.943.36.7P value#0.0360.0120.0190.2080.015P value*0.0420.0680.0570.3820.471临床药学年会省肿瘤贺宝霞41235报报 告告 内内 容容临床药学年会省肿瘤贺宝霞 CYP3A4*1G多态性影响冠心病患者体内多态性影响冠心病患者体内 阿托伐他汀的代谢阿托伐他汀的代谢。结结 论论Journal of Clinical Pharmacology临床药学年会省肿瘤贺宝霞展展 望望多种药物验证多种药物验证体内研体内研究究是否影响冠心病是否影响冠心病的二级预防的二级预防2023-1-11临床药学年会省肿瘤贺宝霞
