1、2023年1月11日临床药理概论-周春阳1定义定义 是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门新兴学科。一门新兴学科。主要任务：主要任务：1、指导合理用药、指导合理用药通过阐明药动学、药效学、毒性反应等通过阐明药动学、药效学、毒性反应等通过通过TDM通过医疗会诊通过医疗会诊 2、新药临床研究与评价（含监察上市后不良反应）、新药临床研究与评价（含监察上市后不良反应）3、教学与培训、教学与培训 4、市场药物再评价、市场药物再评价 2023年1月11日临床药理概论-周春阳2临床药理学发展临床药理学发展“神农尝百草神农尝百草”“君有
2、病饮药，臣先尝之君有病饮药，臣先尝之”概念的提出概念的提出 1930s缓慢发展与争论阶段缓慢发展与争论阶段 1970s前前 迅猛发展阶段迅猛发展阶段 1970后后中国发展情况中国发展情况3严重的药害事件严重的药害事件地地 区区时时 间间药药 物物适应症适应症危危 害害美国美国1930年代年代二乙烯甘醇二乙烯甘醇磺胺助溶磺胺助溶肝、肾毒、肝、肾毒、100多人死亡，发明药剂多人死亡，发明药剂师自杀师自杀欧美欧美1930年代年代氨基比林氨基比林退热、镇痛退热、镇痛粒细胞缺乏，死亡率高，药物使用粒细胞缺乏，死亡率高，药物使用40年后发现年后发现欧美欧美19351967二硝基酚二硝基酚氨基唑啉氨基唑啉减
3、肥减肥白内障失明、白内障失明、100多万多万肺动脉高压肺动脉高压法国法国1954二碘乙锡二碘乙锡抗感染抗感染中毒中毒271、死亡、死亡110西德西德60年代初年代初反应停反应停早孕反应早孕反应畸形婴儿数万，半数得救中畸形婴儿数万，半数得救中1600安安装人工四肢装人工四肢澳大利亚澳大利亚60年代后年代后苯妥因钠苯妥因钠癫痫癫痫中毒中毒(苯妥英钠片剂稀释剂由硫酸钙改为乳苯妥英钠片剂稀释剂由硫酸钙改为乳糖，使其生物利用度发生改变糖，使其生物利用度发生改变)日本日本6472氯碘羟喹氯碘羟喹阿米巴阿米巴瘫痪瘫痪8000、失明、失明1000SMON（subacute-myelo-opticao-neur
4、opathy)2023年1月11日临床药理概论-周春阳4DRUGCATEGORYREASONAstemizoleantihistamineserious metabolic drug intxnsBromfenac(溴芬酸)analgesichepatotoxicityDexfenfluramineanorecticcardiovascular toxFelbamate(非氨酯)anticonvulsantaplastic anemiaFlosequinanvasodilatorincreased mortalityGrepafloxacinantibioticproarrhythmicMib
5、efradil(咪拉地尔)Ca channel blocker serious drug intxnsTemafloxacinantibioticsevere ADRTerfenadine(特非那定)antihistamineserious drug intxnTravafloxacinantibiotichepatotoxicitySource:J Clin Pharmacol 40:1093,20002023年1月11日临床药理概论-周春阳5问责息斯敏：谁为你的问责息斯敏：谁为你的16年之过埋单？年之过埋单？2004-4 n1999年，年，Janssen(杨森杨森)公司自愿在全球撤公司自愿
6、在全球撤消阿司咪唑的销售，同年消阿司咪唑的销售，同年6月月18日，息斯敏撤出日，息斯敏撤出美国市场。美国市场。n 1991年国内即有基层医院报道息斯敏的不良反年国内即有基层医院报道息斯敏的不良反应病例，次年，英国宣传媒体大量报道息斯敏引应病例，次年，英国宣传媒体大量报道息斯敏引起心脏病的事件，而直至起心脏病的事件，而直至2002年，息斯敏的不年，息斯敏的不良反应才被国家检测中心予以通报。良反应才被国家检测中心予以通报。n西安杨森麾下另一支市场劲旅普瑞博思，其血案西安杨森麾下另一支市场劲旅普瑞博思，其血案累累记录更甚于息斯敏，该药于累累记录更甚于息斯敏，该药于2000年年2月月29日进入美国市场
7、，不到日进入美国市场，不到5个月后便仓皇退市。个月后便仓皇退市。2023年1月11日临床药理概论-周春阳6中国发展情况中国发展情况n1979 临床药理专题研讨会临床药理专题研讨会n1983-10 首批临床药理基地（首批临床药理基地（31+10）99-9 更名为更名为国家药品临床研究基地国家药品临床研究基地（85+36）2005年年 药物临床试验机构药物临床试验机构 （进行中，已（进行中，已158）n1984-7 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法 2001-12 修订修订 n1985-6 首届药品评审委员首届药品评审委员n1989-1 中华人民共和国药品管理法实施办法中华人民共和
8、国药品管理法实施办法 2002-9 修订修订n1993-7 新药临床研究指导原则（中、西）新药临床研究指导原则（中、西）n1998-6 中华人民共和国执业医师法中华人民共和国执业医师法n1999-4 新药审批办法新药审批办法 2002-12 药品注册管理办法药品注册管理办法(试行）试行）2005-5 药品注册管理办法药品注册管理办法 2007-10 药品注册管理办法药品注册管理办法n1999-9 GCP 2003-9 GCPn1999-10 GLP 2003-9 GLPn学术方面学术方面 专业学会、期刊、专著、研究机构专业学会、期刊、专著、研究机构1999NOWInfo2023年1月11日临床
9、药理概论-周春阳799年审批基地分布年审批基地分布 85+36 四川四川JDXZ19990JDXZ199907474华西医科大学第一华西医科大学第一附属医院附属医院抗感染、心血管、呼吸、消化、血液、神经、抗感染、心血管、呼吸、消化、血液、神经、精神、肿瘤、内分泌、戒毒、皮肤精神、肿瘤、内分泌、戒毒、皮肤JDX199907JDX1999075 5华西医科大学第二华西医科大学第二附属医院附属医院妇产及生育调节妇产及生育调节JDX199907JDX1999076 6华西医科大学口腔华西医科大学口腔医院医院口腔口腔四川四川JDZ199903JDZ1999030 0成都中医药大学附属医成都中医药大学附属
10、医院院肾病、眼科、肛肠、皮肤、妇科、呼吸、肾病、眼科、肛肠、皮肤、妇科、呼吸、心血管、消化、儿科心血管、消化、儿科JDXZ19990JDXZ199907272华西医科大学第一附属华西医科大学第一附属医院医院呼吸、消化呼吸、消化2023年1月11日临床药理概论-周春阳8国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局药物临床试验机构药物临床试验机构资格认定公告资格认定公告（第（第3号、号、10号）号）根据根据中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法和和药物临床试验机构资格认定办法（试药物临床试验机构资格认定办法（试行）行），经资料审查和现场检查，认定天津市第一中心医院等，经资料审查和现场检查
11、，认定天津市第一中心医院等3家医疗机构具有药物家医疗机构具有药物临床试验机构资格并颁发证书，现予以公告。临床试验机构资格并颁发证书，现予以公告。医疗机构名称医疗机构名称认定专业认定专业证书编号证书编号中国人民解放军成都军中国人民解放军成都军区总医院区总医院消化、内分泌、肾病、呼吸、血液、消化、内分泌、肾病、呼吸、血液、肿瘤、心血管、泌尿、神经外科、普肿瘤、心血管、泌尿、神经外科、普通外科通外科 0022四川大学华西第二医院四川大学华西第二医院妇产妇产 0142四川省人民医院四川省人民医院 神经内科、心血管、消化、皮肤、妇神经内科、心血管、消化、皮肤、妇产、感染、肿瘤、内分泌、肾病、中产、感染、
12、肿瘤、内分泌、肾病、中医骨伤医骨伤 0151国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局05年年2月至月至06年年9月月2023年1月11日临床药理概论-周春阳9国家食品药品监督管理局药物临床试验机构资格认定公告国家食品药品监督管理局药物临床试验机构资格认定公告（第（第11号）号）国食药监安国食药监安2006526号号根据根据中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法和和药物临床试验机构资格认定办法（试药物临床试验机构资格认定办法（试行）行），经资料审查和现场检查，认定天津市第一中心医院等，经资料审查和现场检查，认定天津市第一中心医院等3家医疗机构具有药物家医疗机构具有药物临床试验机构资
13、格并颁发证书，现予以公告。临床试验机构资格并颁发证书，现予以公告。医疗机构名称医疗机构名称认定专业认定专业证书编号证书编号天津市第一中心医院天津市第一中心医院器官移植器官移植0156海南省人民医院海南省人民医院肝病、呼吸、心血管、内分泌、消化肝病、呼吸、心血管、内分泌、消化0157首都医科大学附属北京首都医科大学附属北京安贞医院安贞医院心血管、心胸外科、呼吸、麻醉、神心血管、心胸外科、呼吸、麻醉、神经内科、普通外科、泌尿、医学影像经内科、普通外科、泌尿、医学影像（核医学）（核医学）0158国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局二六年九月三十日二六年九月三十日2023年1月11日临床药理概
14、论-周春阳10药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第17号）号）国家食品药品监督管理局令第国家食品药品监督管理局令第17号号 药品注册管理办法药品注册管理办法经国家食品药品监督管经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，自理局局务会审议通过，现予公布，自2005年年5月月1日起施行。日起施行。局长：局长：二五年二月二十八日二五年二月二十八日2023年1月11日临床药理概论-周春阳11新药研究、申报状况新药研究、申报状况n国家食品药品监督管理局过去（国家食品药品监督管理局过去（2005年）曾经年）曾经一年批准一年批准1万多个药品注册万多个药品注册的申请事项，不是批的申请事项，不
15、是批1万多种新药。这些申请里面包括万多种新药。这些申请里面包括新药新药1113个，个，改剂药改剂药1198个，仿制药个，仿制药8000多个，新药的数多个，新药的数量只占总数的量只占总数的10%，改剂型的也只占总数的，改剂型的也只占总数的10%多一点，而更多的却是仿制药，占到了审多一点，而更多的却是仿制药，占到了审批总数的批总数的80%左右。这说明在这左右。这说明在这1万多个审批万多个审批事项里面，真正高水平药品并不多，事项里面，真正高水平药品并不多，低水平重复低水平重复现象比较严重。现象比较严重。2023年1月11日临床药理概论-周春阳12药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第28号
16、）号）药品注册管理办法药品注册管理办法于于2007年年6月月18日经国家食品药品监督管理局局务会审日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，自议通过，现予公布，自2007年年10月月1日日起施行。起施行。局长：邵明立局长：邵明立二七年七月十日二七年七月十日2023年1月11日临床药理概论-周春阳13新新药品注册管理办法药品注册管理办法特点特点 n导向：鼓励创新导向：鼓励创新n创新药物：改创新药物：改“快速审批快速审批”为为“特殊审批特殊审批”n新药：范围缩小新药：范围缩小(如改剂型仅对控、缓、靶发证如改剂型仅对控、缓、靶发证)n研制机构：也可发新药证书研制机构：也可发新药证书，可与生
17、产批件分开发放，可与生产批件分开发放 n改剂型：要改剂型：要“两个提高两个提高”：提高改变剂型、改变给药途径：提高改变剂型、改变给药途径的技术含量和水平的技术含量和水平 n仿制药：与被仿制药完全一致仿制药：与被仿制药完全一致 n申报资料：加强真实性审查申报资料：加强真实性审查 n审评审批：必须到现场审评审批：必须到现场 n抽样：前置改后置抽样：前置改后置 2023年1月11日临床药理概论-周春阳14近期中国严重药物事件举例近期中国严重药物事件举例化学药物化学药物n2006年年8月月 安徽华源生物药业克林霉素安徽华源生物药业克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）n2006年
18、年5月月 齐二药齐二药 亮菌甲素亮菌甲素 n2004 辉瑞辉瑞 塞来昔布，商品名为西乐葆塞来昔布，商品名为西乐葆n2001年年 拜耳医药拜耳医药 西立伐他汀钠片西立伐他汀钠片n2000年年 PPA制剂制剂 康泰克等康泰克等2023年1月11日临床药理概论-周春阳15欣弗事件欣弗事件(2006年年)n安徽华源生物药业有限公司生产的安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发药品引发药品不良事件后，不良事件后，SFDA立即会同安徽省立即会同安徽省FDA对该公司进行了现场调查。对该公司进行了现场调查。n克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现了克林霉素
19、磷酸酯葡萄糖注射液出现了胸闷、胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害损害等临床症状等临床症状2023年1月11日临床药理概论-周春阳16欣弗事件欣弗事件”的主要原因的主要原因n违反规定生产违反规定生产是导致是导致“欣弗事件欣弗事件”的主要原因的主要原因 n2006年年6月至月至7月生产的月生产的“欣弗欣弗”未按批准的未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果影响了灭菌效果。经检验
20、，。经检验，无菌检查和热原检查不符合规定。无菌检查和热原检查不符合规定。n按照批准的工艺，该药品应当经过按照批准的工艺，该药品应当经过105摄氏度、摄氏度、30分钟的灭菌过程。但安徽华源却擅自将灭菌分钟的灭菌过程。但安徽华源却擅自将灭菌温度降低到温度降低到100摄氏度至摄氏度至104摄氏度不等，将摄氏度不等，将灭菌时间缩短到灭菌时间缩短到1到到4分钟不等，明显违反规定。分钟不等，明显违反规定。2023年1月11日临床药理概论-周春阳17齐二药假药事件齐二药假药事件(2006年年)n4月月22日、日、24日日 广东某医院重症肝炎病人中先后出现广东某医院重症肝炎病人中先后出现2例例急性肾功能衰竭急
21、性肾功能衰竭症状症状n4月月29日、日、30日日 出现多例相同症征病人，紧急组织肝肾疾出现多例相同症征病人，紧急组织肝肾疾病专家会诊，怀疑可能是患者新近使用齐齐哈尔第二制药有病专家会诊，怀疑可能是患者新近使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液引起限公司生产的亮菌甲素注射液引起n5月月1日日 医院停止使用该药医院停止使用该药n5月月2日晚日晚 上报广东省卫生厅和省药品不良反应监测中心上报广东省卫生厅和省药品不良反应监测中心n5月月3日日 广东省食品药品监督管理局和卫生厅采取相关措施广东省食品药品监督管理局和卫生厅采取相关措施n5月月12日日 国家食品药品监督管理局在全国范围内停止销售和
22、国家食品药品监督管理局在全国范围内停止销售和使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的所有药品，要求各地使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的所有药品，要求各地药监部门在本辖区范围内就地查封、扣押药监部门在本辖区范围内就地查封、扣押2023年1月11日临床药理概论-周春阳18亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液n由亮菌由亮菌(一种真菌一种真菌)中提取亮菌甲素，亦可中提取亮菌甲素，亦可人工合成，具有利胆、消炎，改善蛋白质人工合成，具有利胆、消炎，改善蛋白质代谢，调节肝功能等作用，很多药品厂商代谢，调节肝功能等作用，很多药品厂商都有生产，一般用于急性胆囊炎、慢性胆都有生产，一般用于急性胆囊炎、慢性胆囊炎发作，其他胆道
23、疾病并发急性感染及囊炎发作，其他胆道疾病并发急性感染及慢性浅表性胃炎、慢性浅表性萎缩性胃炎。慢性浅表性胃炎、慢性浅表性萎缩性胃炎。2023年1月11日临床药理概论-周春阳19齐二药假药事件齐二药假药事件原因原因n2006年年5月月15日，国家食品药品监督管理局通日，国家食品药品监督管理局通报了查处齐齐哈尔第二制药有限公司（以下简称报了查处齐齐哈尔第二制药有限公司（以下简称齐二药）假药案的最新进展。现已初步查明，齐齐二药）假药案的最新进展。现已初步查明，齐二药购入的药用辅料丙二醇，经检验为二甘醇。二药购入的药用辅料丙二醇，经检验为二甘醇。其造假成因系犯罪嫌疑人王桂平以江苏泰兴化工其造假成因系犯罪
24、嫌疑人王桂平以江苏泰兴化工总厂名义用总厂名义用二甘醇假冒丙二醇二甘醇假冒丙二醇销售给齐二药，齐销售给齐二药，齐二药违反二药违反GMP有关规定，将有关规定，将“二甘醇二甘醇”辅料用于辅料用于生产，含有生产，含有“二甘醇二甘醇”的亮菌甲素注射液是导致的亮菌甲素注射液是导致病人病人肾功能急性衰竭肾功能急性衰竭的直接原因的直接原因(5月月3日日)n二甘醇在体内氧化成草酸而引起肾脏损害二甘醇在体内氧化成草酸而引起肾脏损害2023年1月11日临床药理概论-周春阳20西立伐他汀钠片西立伐他汀钠片n由于西立伐他汀钠片（商品名：拜斯亭）由于西立伐他汀钠片（商品名：拜斯亭）与吉非贝齐药品合用有发生与吉非贝齐药品合
25、用有发生横纹肌溶解症横纹肌溶解症不良反应的危险，为此拜耳医药保健有限不良反应的危险，为此拜耳医药保健有限公司已向我局报告停止在中国市场销售，公司已向我局报告停止在中国市场销售，我局已函复拜耳公司表示同意和支持我局已函复拜耳公司表示同意和支持（2001）2023年1月11日临床药理概论-周春阳21含含PPA药物药物n根据国家药品不良反应监测中心提供的现有统计资料及有根据国家药品不良反应监测中心提供的现有统计资料及有关资料显示，服用含关资料显示，服用含苯丙醇胺苯丙醇胺(简称简称PPA，下同，下同)的药品的药品制剂，如制剂，如:复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊(康泰克康泰克缓释胶囊缓
26、释胶囊)复方氨酚美沙芬片复方氨酚美沙芬片(康得、复方右美沙芬片、复方美沙芬片康得、复方右美沙芬片、复方美沙芬片)复方美沙芬胶囊、复方右美沙芬胶囊、复方美沙芬溶液复方美沙芬胶囊、复方右美沙芬胶囊、复方美沙芬溶液 复方氢溴酸右美沙芬糖浆、复方马来酸卡比沙明胶囊复方氢溴酸右美沙芬糖浆、复方马来酸卡比沙明胶囊 复方盐酸苯丙醇胺颗粒剂、复方盐酸苯丙醇胺糖浆复方盐酸苯丙醇胺颗粒剂、复方盐酸苯丙醇胺糖浆 复方苯丙醇胺片、复方苯丙醇胺胶囊、盐酸苯丙醇胺片复复方苯丙醇胺片、复方苯丙醇胺胶囊、盐酸苯丙醇胺片复方氯化铵糖浆、感冒灵胶囊、斯可服糖浆方氯化铵糖浆、感冒灵胶囊、斯可服糖浆 等等 易发生易发生心律失常、高血
27、压心律失常、高血压等严重不良反应；美国等严重不良反应；美国FDA近期近期也有服用含也有服用含PPA的药品发生出血性中风或脑出血病例的报的药品发生出血性中风或脑出血病例的报道。这表明该药品制剂存在不安全问题。（道。这表明该药品制剂存在不安全问题。（2000）2023年1月11日临床药理概论-周春阳22塞来昔布塞来昔布n美国国立癌症研究所（美国国立癌症研究所（NCI）组织的一项旨在研究塞来昔布新的适应症）组织的一项旨在研究塞来昔布新的适应症预防结肠腺瘤息肉（预防结肠腺瘤息肉（APC）的临床研究显示：与服用安慰剂的患者相比，）的临床研究显示：与服用安慰剂的患者相比，服用塞来昔布的患者发生服用塞来昔布
28、的患者发生心血管疾病心血管疾病的危险性增加。在这项临床试验中，的危险性增加。在这项临床试验中，服用塞来昔布服用塞来昔布400mg，一天两次的患者，心血管疾病发生的危险性为服，一天两次的患者，心血管疾病发生的危险性为服用安慰剂的患者的用安慰剂的患者的3.4 倍。服用塞来昔布倍。服用塞来昔布200mg，一天两次的患者，心，一天两次的患者，心血管疾病发生的危险性为服用安慰剂的患者的血管疾病发生的危险性为服用安慰剂的患者的2.5 倍。在这项试验中，患倍。在这项试验中，患者的平均用药时间为者的平均用药时间为33个月。个月。NCI向美国食品药品监督管理（向美国食品药品监督管理（FDA）报告）报告了上述情况
29、，了上述情况，2004年年12月月17日，日，FDA发表声明要求暂停塞来昔布的临发表声明要求暂停塞来昔布的临床试验。国家食品药品监督管理局（床试验。国家食品药品监督管理局（SFDA）对此事件给予了高度关注并）对此事件给予了高度关注并对相关的信息进行了跟踪。对相关的信息进行了跟踪。塞来昔布，商品名为西乐葆，是昔布类非甾体抗炎药，能特异性抑制塞来昔布，商品名为西乐葆，是昔布类非甾体抗炎药，能特异性抑制环氧化酶环氧化酶-2（Cox-2），临床上主要用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎及），临床上主要用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎及家族性腺瘤息肉的辅助治疗。家族性腺瘤息肉的辅助治疗。1998年被批准在美国上
30、市，现已经在年被批准在美国上市，现已经在72个个国家（地区）上市。国家（地区）上市。2000年年9月，月，SFDA批准辉瑞制药有限公司的塞来昔批准辉瑞制药有限公司的塞来昔布进口分装并在中国上市。布进口分装并在中国上市。目前，塞来昔布引起心血管疾病的危险性还有待进一步研究，目前，塞来昔布引起心血管疾病的危险性还有待进一步研究，SFDA将密切跟踪该药的安全性评估进展，并已要求辉瑞制药有限公司及时报告将密切跟踪该药的安全性评估进展，并已要求辉瑞制药有限公司及时报告相关信息。相关信息。2023年1月11日临床药理概论-周春阳23近期中国严重药物事件近期中国严重药物事件举例（中药）举例（中药）n鱼腥草注
31、射液等七个注射剂：鱼腥草注射液等七个注射剂：n葛根素注射液：为血管扩张药，有扩张冠状动脉和脑血管、葛根素注射液：为血管扩张药，有扩张冠状动脉和脑血管、降低心肌耗氧量，改善微循环和抗血小板聚集的作用。临床降低心肌耗氧量，改善微循环和抗血小板聚集的作用。临床上用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视网膜动静脉上用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋等阻塞、突发性耳聋等 急性血管内溶血急性血管内溶血n“中草药肾衰中草药肾衰”：木通制剂：同仁堂：木通制剂：同仁堂“龙胆泻肝丸龙胆泻肝丸”，将将“关关木通木通”误为误为“白木通白木通”使用使用，关木通属马兜铃科，白木通属，关木通
32、属马兜铃科，白木通属木通科，马兜铃木通科，马兜铃酸致酸致肾脏毒性肾脏毒性。n莪术油注射液：抗病毒莪术油注射液：抗病毒 过敏样、皮疹、呼吸困难过敏样、皮疹、呼吸困难n白蚀丸白蚀丸 严重严重肝脏毒性肝脏毒性：由补骨脂、制首乌、灵芝、丹参、：由补骨脂、制首乌、灵芝、丹参、黄药子等药物组成的中药复方制剂，具有补益肝肾，活血祛黄药子等药物组成的中药复方制剂，具有补益肝肾，活血祛瘀，养血驱风的作用，临床用于治疗白癜风。瘀，养血驱风的作用，临床用于治疗白癜风。2023年1月11日临床药理概论-周春阳24暂停鱼腥草注射液等七个注射剂使暂停鱼腥草注射液等七个注射剂使用和审批措施相关问题用和审批措施相关问题关于暂
33、停使用和审批鱼腥草注射液等关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告个注射剂的通告（国食药监安（国食药监安2006218号）号）n主要的严重不良反应表现为过敏性休克、全身主要的严重不良反应表现为过敏性休克、全身过敏反应和呼吸困难等，并有死亡病例发生过敏反应和呼吸困难等，并有死亡病例发生n暂停措施涉及品种包括：鱼腥草注射液、复方暂停措施涉及品种包括：鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠射液、注射用新鱼腥草素钠2023年1月11
34、日临床药理概论-周春阳25警惕含马兜铃酸中药的安全性问题警惕含马兜铃酸中药的安全性问题2004-04-15 近年国内外研究证实马兜铃酸具有肾毒性，含马兜铃酸中药材的肾近年国内外研究证实马兜铃酸具有肾毒性，含马兜铃酸中药材的肾毒作用与其马兜铃酸含量和用药时间长短有一定关系：短期大剂量服毒作用与其马兜铃酸含量和用药时间长短有一定关系：短期大剂量服用可引起急性马兜铃酸肾病，病理表现为急性肾小管坏死，临床出现用可引起急性马兜铃酸肾病，病理表现为急性肾小管坏死，临床出现急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭；长期间断或持续小剂量服用可引起慢性马兜铃酸肾；长期间断或持续小剂量服用可引起慢性马兜铃酸肾病，病理表现为寡
35、细胞性肾间质纤维化，临床出现病，病理表现为寡细胞性肾间质纤维化，临床出现慢性进行性肾功能慢性进行性肾功能衰竭衰竭（持续服用者肾损害进展较快）；小剂量间断服用数周至数月可（持续服用者肾损害进展较快）；小剂量间断服用数周至数月可出现肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病，病理表现为肾小管变性及萎缩，出现肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病，病理表现为肾小管变性及萎缩，临床出现肾小管酸中毒和（或）范可尼综合征，而血清肌酐正常。此临床出现肾小管酸中毒和（或）范可尼综合征，而血清肌酐正常。此外，还有马兜铃酸外，还有马兜铃酸致癌致癌的报道，人体主要诱发泌尿系统上皮癌。的报道，人体主要诱发泌尿系统上皮癌。目前，马兜铃科的药材
36、关木通、马兜铃、青木香、寻骨风、广防已、目前，马兜铃科的药材关木通、马兜铃、青木香、寻骨风、广防已、朱砂莲已检出马兜铃酸，天仙藤检出马兜铃酸类物质，其中朱砂莲已检出马兜铃酸，天仙藤检出马兜铃酸类物质，其中关木通关木通因因安全性问题已被国家食品药品监督管理局取消药用标准。安全性问题已被国家食品药品监督管理局取消药用标准。2023年1月11日临床药理概论-周春阳26关于关于取消关木通药用标准取消关木通药用标准的通知的通知国药监注国药监注2003121号号 各省、自治区、直辖市药品监督管理局：各省、自治区、直辖市药品监督管理局：为保证人体用药安全，解决历史上木通品种的混用问题，我局根据对关木通及其制
37、为保证人体用药安全，解决历史上木通品种的混用问题，我局根据对关木通及其制剂毒副作用的研究情况和结果分析以及相关本草考证，决定取消关木通（马兜铃科）的剂毒副作用的研究情况和结果分析以及相关本草考证，决定取消关木通（马兜铃科）的药用标准。现将有关事宜通知如下：药用标准。现将有关事宜通知如下：一、产龙胆泻肝丸（含浓缩丸、水丸）、龙胆泻肝胶囊一、产龙胆泻肝丸（含浓缩丸、水丸）、龙胆泻肝胶囊(含软胶囊含软胶囊)、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片的企业务必于龙胆泻肝片的企业务必于2003年年4月月30日前将处方中的关木通替换为日前将处方中的关木通替换为中国药典中国药典 2000年版年版2002年增补
38、本中收载的木通（木通科），其他国家标准处方中含有关木通年增补本中收载的木通（木通科），其他国家标准处方中含有关木通的中成药品种务必于的中成药品种务必于2003年年6月月30日前替换完毕。日前替换完毕。二、替代后的品种涉及原标准需要修改的，须将修订后的标准报国家药品监督管理二、替代后的品种涉及原标准需要修改的，须将修订后的标准报国家药品监督管理局药品注册司。局药品注册司。三、加强对含有关木通的中药制剂的监督管理，并通知辖区内药品使用单位，含关三、加强对含有关木通的中药制剂的监督管理，并通知辖区内药品使用单位，含关木通的中药制剂必须凭医师处方购买并在医师指导下使用。明确肾脏病患者、孕妇、新木通的中
39、药制剂必须凭医师处方购买并在医师指导下使用。明确肾脏病患者、孕妇、新生儿禁用；儿童及老人一般不宜使用；本品不宜长期使用，并定期复查肾功能。生儿禁用；儿童及老人一般不宜使用；本品不宜长期使用，并定期复查肾功能。以上请及时通知辖区内有关药品生产、经营企业和医疗机构，认真遵照执行。以上请及时通知辖区内有关药品生产、经营企业和医疗机构，认真遵照执行。国家药品监督管理局国家药品监督管理局二三年四月一日二三年四月一日2023年1月11日临床药理概论-周春阳27药品不良反应信息通报（第药品不良反应信息通报（第11期期 2006-11）一、警惕加替沙星引起的一、警惕加替沙星引起的血糖异常血糖异常 加替沙星，为
40、人工合成的氟喹诺酮类抗菌药，抗菌谱广，尤其对革兰加替沙星，为人工合成的氟喹诺酮类抗菌药，抗菌谱广，尤其对革兰氏阳性菌有较强的抗菌活性。在我国，加替沙星最早于氏阳性菌有较强的抗菌活性。在我国，加替沙星最早于2002年获得批年获得批准，主要用于治疗呼吸系统、泌尿系统感染以及由淋球菌引起的性传播准，主要用于治疗呼吸系统、泌尿系统感染以及由淋球菌引起的性传播疾病。商品名包括：莱美清、奥维美、海超、乐派、悦博、罗欣严达等。疾病。商品名包括：莱美清、奥维美、海超、乐派、悦博、罗欣严达等。目前，世界卫生组织（目前，世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库中，有关加替）药品不良反应数据库中，有关加替沙星的不良
41、反应报告共沙星的不良反应报告共2500余例，不良反应表现共计余例，不良反应表现共计6178例次，其例次，其中糖代谢异常表现中糖代谢异常表现938例次（占例次（占15），包括），包括高血糖、低血糖、糖尿高血糖、低血糖、糖尿病、糖耐量异常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等病、糖耐量异常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等。1988年至年至2006年年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关加替沙星的病例报告共库中有关加替沙星的病例报告共3000多例，主要为胃肠道反应、过敏多例，主要为胃肠道反应、过敏样反应、神经系统反应、注射部位损害等。其中，血糖异常报告样反应、神经
42、系统反应、注射部位损害等。其中，血糖异常报告16例，例，包括高血糖包括高血糖10例（例（1例出现高渗性非酮症高血糖）、低血糖例出现高渗性非酮症高血糖）、低血糖6例。例。2023年1月11日临床药理概论-周春阳28二、阿昔洛韦与急性肾功能衰竭二、阿昔洛韦与急性肾功能衰竭 阿昔洛韦，别名无环鸟苷，无环鸟嘌呤核苷等，为人工合成的阿昔洛韦，别名无环鸟苷，无环鸟嘌呤核苷等，为人工合成的第二代核苷类广谱抗病毒药，对单纯性疱疹病毒第二代核苷类广谱抗病毒药，对单纯性疱疹病毒型（型（HSV-1）、）、型（型（HSV-2）及水痘）及水痘-带状疱疹病毒（带状疱疹病毒（VZV）均有抑制作用，是）均有抑制作用，是临床治
43、疗生殖器疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等疾病临床治疗生殖器疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等疾病的一线药物。的一线药物。1988年至年至2006年年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关阿昔洛韦的病例报告数据库中有关阿昔洛韦的病例报告928份。阿昔洛韦不良反应主要份。阿昔洛韦不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、头痛、泌尿系统损害、肝表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、头痛、泌尿系统损害、肝功能损害、皮疹、过敏样反应等。其中有关泌尿系统损害的病例报功能损害、皮疹、过敏样反应等。其中有关泌尿系统损害的病例报告告34份：急性肾
44、功能衰竭份：急性肾功能衰竭22例，肾功能异常例，肾功能异常9例，肾小管损害例，肾小管损害1例，例，肾绞痛肾绞痛1例，血尿例，血尿1例。在泌尿系统损害病例报告中，例。在泌尿系统损害病例报告中，急性肾功能衰急性肾功能衰竭竭占占64.71。2023年1月11日临床药理概论-周春阳29三、利巴韦林的安全性问题三、利巴韦林的安全性问题 利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药，二十世纪利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药，二十世纪70年代在国外上市，年代在国外上市，我国研制的利巴韦林于我国研制的利巴韦林于80年代上市。目前，利巴韦林在临床上主要用年代上市。目前，利巴韦林在临床上主要用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支
45、气管炎，皮肤疱疹病毒感染于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染等病毒性疾病的治疗。等病毒性疾病的治疗。目前，世界卫生组织（目前，世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库中，有关利巴）药品不良反应数据库中，有关利巴韦林的不良反应报告共韦林的不良反应报告共8600余例，涉及不良反应余例，涉及不良反应26000余例次；其余例次；其中不良反应表现为中不良反应表现为胎儿异常的有胎儿异常的有126例次，明确为畸形的有例次，明确为畸形的有45例次，例次，涉及多个系统的畸形涉及多个系统的畸形；不良反应表现为肿瘤的有；不良反应表现为肿瘤的有81例次；不良反应表例次；不良反应表现为溶血性贫血
46、的有现为溶血性贫血的有123例次。例次。1988年至年至2006年年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告共据库中，有关利巴韦林的病例报告共1315例，主要表现为皮疹等皮肤例，主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等；其中不良反应表现损害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等；其中不良反应表现为溶血性贫血的有为溶血性贫血的有11例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。利巴韦林的一些产品说明书中已对利巴韦林的不良反应和注意事利巴韦林的一些产品说明书中已对利巴韦林的不良反应和
47、注意事项进行了详尽的描述，但鉴于此品种临床应用广泛，使用量较大，在项进行了详尽的描述，但鉴于此品种临床应用广泛，使用量较大，在此提醒相关专业人员对其此提醒相关专业人员对其生殖毒性和溶血性贫血生殖毒性和溶血性贫血等安全性问题予以关等安全性问题予以关注。注。2023年1月11日临床药理概论-周春阳30什么是药品不良反应？什么是药品不良反应？根据根据药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法，药品不良反应药品不良反应(ADR)是指是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。根据药品不良反应与药理
48、作用的关系，药品不良反应一般分为根据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应一般分为A、B、C三型。三型。A型型(量变型量变型)不良反应：是由于药品的不良反应：是由于药品的药理作用增强药理作用增强所致，其特点是所致，其特点是可以预测，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率可以预测，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤高、死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属药反应等均属A型不良反应。型不良反应。B型型(质变型质变型)不良反应：是指与药品本身药理作用不良反应：是指
49、与药品本身药理作用无关无关的异常反应，的异常反应，其特点是与使用剂量无关，一般难以预测，发生率低，死亡率高，而且时其特点是与使用剂量无关，一般难以预测，发生率低，死亡率高，而且时间关系明确。过敏反应、特异质反应属于此类。间关系明确。过敏反应、特异质反应属于此类。C型型不良反应：是指与药品本身药理作用不良反应：是指与药品本身药理作用无关无关的异常反应，一般在的异常反应，一般在长长期用药期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药史复杂，难以用试验重复，其发生其特点是背景发生率高，用药史复杂
50、，难以用试验重复，其发生机理不清机理不清，有待于进一步研究和探讨。如致癌、药品提高常见病发病率等。有待于进一步研究和探讨。如致癌、药品提高常见病发病率等。药品不良反应报告程序药品不良反应报告程序2023年1月11日临床药理概论-周春阳32 临床药理学研究的内容临床药理学研究的内容 药效学药效学(pharmacodynamics)药动学药动学(pharmacokinetics)毒理学毒理学(toxicology)临床试验临床试验(clinical trail)、期期药物相互作用药物相互作用(drug interaction)2023年1月11日临床药理概论-周春阳33临床药理学的职能临床药理学的
