1、 中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪冯奉仪晚期恶性肿瘤骨转移发生率晚期恶性肿瘤骨转移发生率 乳腺癌 65-75%前列腺癌 65-75%甲状腺癌 60%宫颈癌 50%膀胱癌 42%肺癌 30-40%肾癌 20-25%l溶骨性骨转移：破骨细胞的骨吸收，表现为溶骨性病变，除原发的MM外，多为实体瘤的腺癌转移而来l成骨性骨转移：破骨细胞通过破坏骨表面准备位点为成骨细胞提供构建肿瘤的基础l混合性骨转移(SRE)SRE)l顽固性疼痛l功能障碍l病理性骨折l脊髓压迫l高血钙l肿瘤相关因子释放破骨细胞活性 溶骨性骨质破坏 l疼痛介质：前列腺素、乳酸、白介素II TNFl肿瘤侵犯骨膜、周围神经
2、、软组织 OH OH 双膦酸盐为焦磷酸盐类似物，以 I (C)I 一个碳原子取代中间的氧原子使O =P-O-P=O 其能抵抗水解，一条侧链的部分 I I 羟基可使钙离子晶体和骨质无机 OH OH 监高度亲和，另一侧链的差别使 不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力 焦磷酸盐 不同 双膦酸盐与骨有高度亲合力 优先转运 骨形成或吸收加速部位 沉积 骨表面 破骨细胞摄取 抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏 双膦酸盐药理作用双膦酸盐药理作用l吸附在骨小梁表面l抑制破骨细胞前体转化为成熟破骨细胞l破骨细胞活性 不同类型的双膦酸盐不同类型的双膦酸盐通用名 专用名 相对强度 目前状况Etidronate Didrone
3、l 1 FDA-O(PO)Clodronate Bonefos 10 FDA-HC(氯屈膦酸钠)(骨膦)已完成III期临床研究Tiludronate Skelid 10 FDA-OPamidronate Aredia 100 FDA-B&MM(IV)(帕米膦酸钠)(阿可达、博宁)FDA-HC(IV)Alcdronate Fosamax 1000 FDA-O(PO)(阿伦膦酸钠)(固邦)Ibandronate Bondronat 10000 已完成III期临床研究(伊班膦酸钠)(邦助力)Zoledronate (择泰)100000 已完成III朝临床研究骨转移病人双膦酸盐临床研究骨转移病人双膦酸
4、盐临床研究 研究 肿瘤 双膦酸盐 结果McCloskey MM 骨膦(1600mg/d)无椎体转移 et al 有生存好处Berenson MM 帕米(90mg/q4w)接受二线化 et al 疗有生存好处Lipton 乳癌 帕米(90mg/q3-4w)50岁 et al 有生存好处Hortobagyi 乳癌 帕米(90mg/q3-4w)骨转移病变 et al 改善 研究 病例 药物 剂量 疗效目标Rosen 766 Zole对 4mg SRE病人百分率 et al Pami 90mg(iv)首次SRE时间 骨痛和止痛剂的使用 QOL和ECOG PS改变Hortoba 380 Pami对 90
5、mg(iv)首次SRE时间-gyi et al 安慰剂 SRE病人百分率 骨痛记分和止痛剂应用 QOL和EVOG PS改变研究 病例 药物 剂量 疗效目标Theria 371 Pami对 90mg(iv)SRE病人百分率-nlt et al 安慰剂 首次SRE时间 骨痛和止痛剂的使用 QOL和ECOG PS变化Kristen 100 骨膦对 1600mg(po)全部SREs数量-ste et al 不治疗 首次SRE时间 QOL和ECOG PS变化 到骨病变进展的时间研究 病例 药物 剂量 疗效目标Paterson 173 骨膦对 1600mg(po)高钙血症累积发生率 et al 安慰剂 年
6、100病人SRE发生率Elomaa 34 骨膦对 1600mg(po)骨痛 et al 安慰剂 骨病变进展 骨折发生率 高钙血症(HCM)发生率 疗效目标 帕米 安慰剂 P值第1次SRE时间 13.1M 7.0M 0.00512月SRE病人比例 43%56%0.00824月SRE病人比例 50%70%疼痛记分 41%55%0.015止痛药 26%40%0.011Am J Clin Oncol 25(6)S10-S18,2002并发症 乳腺癌 MM骨痛放疗 16%49%27%(pami)椎体骨折 23%39%41%(pami)非椎体骨折 20%36%45%(骨膦)高钙血症 46%67%60%(骨
7、膦)Cancer 2003 97(3):859-86570 60 50 40 30 20 10 0Zole pami pami placebo 42%47%47%57%Hormonal therapy p=0.277 p=0.05770 60 50 40 30 20 10 044%43%43%56%Chemotherapy zole pami pami placebo P=0.806 P=0.008l20年来确立了双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移的作用l可减少SRE30%50%l对SRE出现的时间略有影响l对总生存没有影响l骨转移的治疗有可能通过联合用药或加入更多新的药物达到更好的姑息作用改善QOLZ
8、oledronate对肺癌及其它实体瘤骨转移随机临床研究(n=773)Zoledronate 安慰剂 4mg 8mg/4mg1个SRE发生率 38%35%44%P值 0.127 0.023出现第1次SRE中位时间 230天 163天 P值 0.023出现SRE危险率 0.732 P值 0.017SRE(skeletal related event)Am J Clin Oncol 21:3150-3157,2003 前列腺癌 其它实体瘤目的 Zole 安慰剂 Zole 安慰剂1个SRE发生率 33%44%38%47%P=0.021 P=0.039第1次SRE中位时间 420天 321天 230天
9、 155天 P=0.011 P=0.007SMR年发生率 0.8 1.49 2.2 2.7 P=0.006 P=0.017SMR(skeletal morbidity rate)Am J Clin Oncol 25:19-24,2002lZoledronate 4mg iv 15分钟是第一个除乳腺癌和前列腺癌外减少其它实体瘤骨转移并发症的双膦酸盐，并能延长出现第1次SRE的时间。lZoledronate是第1个治疗和预防溶骨性、成骨性、混合性骨转移并发症的双膦酸盐。疗效目标 Zole Pami P值13月SRE发生率 43%45%首次SRE时间 12月 12月骨M放疗率 0.47/年 0.71
10、/年 0.01825月SREs危险率 0.816 0.042单个SRE比例 48%58%0.058首次SRE时间 310天 174天 0.013Am J Clin Oncol 25(6):S10-18,2002 研究 病例 药物 剂量 疗效目标Saad 643 Zole对 4mg iv SRE病人比例 et al 安慰剂 首次SRE时间 骨痛和止痛药使用 QOL和ECOG PS改变Lipton 236 Pami对 90mg iv 全部SRE数量 et al 安慰剂 SRE发生率研究 病例 药物 剂量 疗效目标Elomaa 75 骨膦对 3200mg iv 疼痛和止痛药 et al 安慰剂 16
11、00mg po 血清钙水平 生存率Erust 208 骨膦对 1600mg po 姑息疗效,时间 安慰剂 PSA水平 QOL和止痛药使用疗效目标 Zole 安慰剂 P值SRE病人百分数 33%44%0.02115月病理骨折 13%22%0.015中位病理性 420天 321天 0.011骨折时间l体外：pamidronate,ibandronate,zoledronate (N-BPs)在微克分子浓度下抑制肿瘤细胞的粘附和侵袭，在高浓度下抗增殖和速进凋亡，己证明对骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、骨肉瘤等细胞系有直接抗肿瘤作用，与其它抗癌药有协同作用l体内：骨转移动物模型中双膦酸盐累积到骨，对
12、骨转移的肿瘤细胞有抑制增殖作用，并抑制破骨细胞,明显减少骨质溶解病变，减少肿瘤负荷。研究 肿瘤 结果Diel et al 乳腺癌 明显减少3年内骨和内脏转移 明显延长无转移生存和全部生存Powles et al 乳腺癌 明显减少治疗期间骨转移 长期随诊(中位5.5年)未能减少骨 转移 长期随诊减少死亡率Saarto et al 乳腺癌 未能减少骨转移 高的骨外转移发生率 更差的DFS和OS药物 骨转移例数 骨转移数量骨膦(1600mg/d x 3年)15 32安慰剂 19 63P值 0.05 0.005Cancer 2003 97(3):854-858双膦酸盐在预防乳腺癌骨转移随双膦酸盐在预防
13、乳腺癌骨转移随机、双盲、安慰剂临床研究机、双盲、安慰剂临床研究 作者作者 药物药物 病例数病例数 结果结果 P值值Kanis 骨膦骨膦 133 骨骨M病例数少于病例数少于 对照组对照组(15/19)无差异无差异Van Holtcn-帕米膦酸帕米膦酸 124 第一次影像学出第一次影像学出Vcrzantvoort 二钠二钠 骨骨M的时间和转移数目的时间和转移数目，二组无明显差异二组无明显差异 l单骨转移 28%l骨+软组织转移 31%l骨+肺胸膜转移28%l骨+肝转移 13%l20%骨转移乳腺癌可存活5年双膦酸盐类药物的不良反应双膦酸盐类药物的不良反应l发热l流感样症状l一过性肌痛、一过性关节痛l
14、胃肠道反应l偶有注射部位轻度反应双膦酸盐类药物临床应用双膦酸盐类药物临床应用l对总生存没有影响，可减少由于骨转移引起的并发症 (病理性骨折、骨折所致脊髓压迫、疼痛、高钙血症)l有骨ECT异常，而无影像学确诊骨破坏，无疼痛者不推荐应用；对仅有骨外其它器官转移者不应使用l辅助治疗研究结果很不一致，需进一步严格随机对照临床研究l可用于MM治疗l尚不能完全代替目前癌痛的标准治疗，三阶梯止痛和局部放疗，需要与其它姑息治疗方法相辅相成。双膦酸盐研究方向双膦酸盐研究方向l进一步探讨其抗肿瘤作用、抑制血管生成和免疫调节作用的分子生物学机制。l动物试验的结果是否能在临床研究中重复。l明确开始治疗和停止治疗的临床
15、指征。l最有效的用药剂量、方案及首选的给药途径。l明确作为辅助治疗在预防骨转移中的作用。l与其它方法综合治疗骨转移的应用。l与化疗药物的联合应用。l发展新的双膦酸盐类药物。Thank you 后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field
