1、2蛋白尿是蛋白尿是2型糖尿病死亡的独立危险因素型糖尿病死亡的独立危险因素9M 浸润和激活浸润和激活血管紧张素二血管紧张素二 II蛋白尿蛋白尿 Cytokineprouction TGF-and ECM Pgc Endothelial and mesangial cell exposure to shear stress/stretch炎症炎症 PAI-1 醛固酮醛固酮 ECM 退化退化 肾小管间质纤维化肾小管间质纤维化 ECM 聚集聚集小球细胞的直接损伤小球细胞的直接损伤RAS参与肾脏病的发病机制参与肾脏病的发病机制10ACEI的肾内效应的肾内效应肾小球肾小球包曼氏囊包曼氏囊入球小动脉入球小动
2、脉出球小动脉出球小动脉肾小球内压下降肾小球内压下降白蛋白排泄率下降白蛋白排泄率下降入球小动脉入球小动脉阻力下降阻力下降出球小动脉出球小动脉阻力上升阻力上升肾小球毛细血管肾小球毛细血管内压升高内压升高系统血压正常或升高系统血压正常或升高5/6肾切除肾脏肾切除肾脏血液动力学改变血液动力学改变RAS参与肾脏病的发病机制参与肾脏病的发病机制11组织组织RAS对肾脏的作用对肾脏的作用肾素血管紧张素系统（肾素血管紧张素系统（RAS)ACE的分布循环（血浆）循环（血浆）局部（组织）局部（组织）急性和短期效应急性和短期效应心血管心血管/肾脏平衡肾脏平衡长期效应长期效应局部局部“器官适应器官适应”非肾脏依赖的活
3、化非肾脏依赖的活化12高度脂溶性，容易穿透到各种组织脏器高度脂溶性，容易穿透到各种组织脏器可同时与组织可同时与组织ACEACE的两个活性位点结合的两个活性位点结合人内皮细胞人内皮细胞ACE结构示意图结构示意图内皮细胞内皮细胞胞浆胞浆细胞膜细胞膜2个活性位点个活性位点多肽链细胞多肽链细胞外部分外部分Soubrie F,Alhenc-Gelas R,et al.Proc Natl Acad Sci 85,9386-90(1988)雷米普利：组织特异性雷米普利：组织特异性ACEACE抑制剂抑制剂13雷米普利：组织特异性雷米普利：组织特异性ACEACE抑制剂抑制剂赖诺普利赖诺普利 依那普利依那普利 卡
4、托普利卡托普利 雷米普利雷米普利雷米普利拉雷米普利拉依那普利拉依那普利拉卡托普利卡托普利脂溶性脂溶性酶结和力酶结和力组织组织亲和力亲和力组织组织ACE抑制抑制酶结合力酶结合力脏器保护脏器保护14内容提要内容提要RAS参与肾脏病的发病机制参与肾脏病的发病机制ACEI延缓肾损害的作用机制延缓肾损害的作用机制组织型组织型ACEI对肾脏的作用对肾脏的作用ACEI在肾病中的循证医学证据在肾病中的循证医学证据ACEI与非糖尿病肾病与非糖尿病肾病ACEI对心血管高危患者的肾脏保护对心血管高危患者的肾脏保护ACEI与与ARB联合治疗联合治疗15ACEI与非糖尿病肾病与非糖尿病肾病ACEI保护非糖尿病患者肾脏里
5、程碑试验研究研究药物药物剂量剂量P值值持续时间持续时间REIN雷米普利雷米普利5-10mg/qdP=0.033.5年年AIPRI贝那普利贝那普利10-40mg/qdP0.0013年年16REIN(雷米普利雷米普利治疗肾病疗效研究治疗肾病疗效研究)“评评估雷米普利对蛋白尿性、非糖尿病性肾病患者的肾小球滤过率估雷米普利对蛋白尿性、非糖尿病性肾病患者的肾小球滤过率下降和终末期肾衰风险影响的随机、安慰剂对照试验下降和终末期肾衰风险影响的随机、安慰剂对照试验”from the G.I.S.E.N.group(Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefro
6、logia).In Lancet 1997;349:1857-6317目的目的:比较雷米普利和安慰剂治疗，对蛋白尿性、非糖尿病性肾病患者的比较雷米普利和安慰剂治疗，对蛋白尿性、非糖尿病性肾病患者的肾小球滤过率下降（肾小球滤过率下降（GFR）的影响以及）的影响以及24小时尿蛋白含量，终末期小时尿蛋白含量，终末期肾性事件加心血管事件和死亡肾性事件加心血管事件和死亡预先分层预先分层:-分层分层 1:1.0 2.9 g/24 h(蛋白尿蛋白尿)-分层分层 2:3.0 g/24 h(蛋白尿蛋白尿)REIN研究设计研究设计18设计设计:随机、双盲、安慰剂对照随机、双盲、安慰剂对照主要入选标准主要入选标准:
7、患有慢性肾病和持续蛋白尿的血压正常患者或高血压患者患有慢性肾病和持续蛋白尿的血压正常患者或高血压患者主要终点主要终点:肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)的降低的降低 次要终点次要终点:蛋白尿程度蛋白尿程度基线血清肌酐升高基线血清肌酐升高1倍的时间倍的时间或终末期肾病进程或终末期肾病进程 主要心血管并发症主要心血管并发症 总体死亡率和心血管死亡率总体死亡率和心血管死亡率REIN研究设计研究设计19REIN 试验设计试验设计入选病人(n=352)分层 1:蛋白尿 1-2.9 g/day(n=186)分层 2:蛋白尿 3 g/day(n=166)随机(n=166)雷米普利(n=78)安慰剂(n=88
8、)进行最终GFR分析的病人(n=56)进行最终GFR分析的病人(n=61)The GISEN Group.Lancet 1997;349:1857-1863.20REIN 分层分层 2 组结果组结果p=0.0001mean S.E.肾功能02040608010006121824303642Follow-up(months)Patients without com bined endpoint(%)雷米普利雷米普利常规治疗常规治疗p=0.02生存率The GISEN Group.Lancet 1997;349:1857-1863.未到达联合终点病人数随访（月）00.20.40.60.81Rami
9、pril(n=56)Conventional(n=61)GFR decline(mL/1.73m2/min/month)21REIN 结论结论&对于蛋白尿性、慢性非糖尿病性肾病的患者，对于蛋白尿性、慢性非糖尿病性肾病的患者，雷米普利雷米普利能够减慢肾功能够减慢肾功能衰竭的速度，而且具有良好安全性能衰竭的速度，而且具有良好安全性.&在分层在分层1组中，组中，雷米普利雷米普利可降低向终末期肾病、蛋白尿可降低向终末期肾病、蛋白尿3 g/day进展的进展的风险风险&雷米普利雷米普利对肾脏的保护作用不仅仅来自于降压带来的益处，提示可能对肾脏的保护作用不仅仅来自于降压带来的益处，提示可能有其他作用机制（非
10、血压依赖性）有其他作用机制（非血压依赖性）.&在分层在分层2组中，组中，雷米普利雷米普利:-延缓延缓GFR的下降、降低血清肌酐升高的下降、降低血清肌酐升高1倍或向终末期肾病倍或向终末期肾病进展的联合风险进展的联合风险(核心研究核心研究).-显著改善对透析的需求显著改善对透析的需求(随访研究随访研究).22MICRO HOPE(心脏后果预防评价中的微量蛋白尿,心血管和肾脏预后)在糖尿病高危患者的常规治疗中添加雷米普利和/VitE是否能够降低肾脏和心血管事件发生率?23MICRO HOPE 设计设计研究设计研究设计:HOPE子研究子研究随机随机,双盲双盲样本数样本数:3654 糖尿病患者糖尿病患者
11、*-77 (在在SECURE研究中使用雷米普利研究中使用雷米普利 2.5 mg/天天)3577 糖尿病患者糖尿病患者随机随机:雷米普利雷米普利 10 mg/day n=1808安慰剂安慰剂 (i.e.no ramipril)n=1769Total n=3577随访随访:4.5年年*无蛋白尿/显著肾病变、高血压、高血钾或其他严重肾病24MICRO HOPE 终点终点 肾脏终点肾脏终点基线为微量蛋白尿的患者显著肾病变的发展基线为微量蛋白尿的患者显著肾病变的发展基线无微量蛋白尿的患者微量蛋白尿的发展基线无微量蛋白尿的患者微量蛋白尿的发展 心血管终点心血管终点综合（综合（MI/中风中风/心血管）死亡心
12、血管）死亡(+单项分析单项分析)总死亡率总死亡率血管重建血管重建稳定型心绞痛稳定型心绞痛/不稳定型心绞痛（包含住院）不稳定型心绞痛（包含住院）心衰心衰(包含住院）包含住院）250.511.522.5301234Follow-up(years)Mean album in:creatinine ratioRamiprilp=0.02Placebop=0.001MICRO HOPE 肾脏终点肾脏终点:相对风险率下降：相对风险率下降：显著肾病变显著肾病变-24%,综合微血管事件综合微血管事件-16%平均白蛋白：肌酸酐随访（年）26MICRO HOPE 心血管终点心血管终点:相对风险降低相对风险降低.综
13、合预后（心梗综合预后（心梗/中风中风/CV死亡）死亡）-25%.单项终点单项终点:-心梗心梗-22%,-中风中风-33%,-CV 死亡死亡-37%雷米普利雷米普利安慰剂安慰剂p=0.0004-25%综合心血管预后 单项心血管预后到达综合终点到达综合终点（心梗（心梗/中风中风/CV死亡）病人比例死亡）病人比例%27尿白蛋白排泄率的正常范围尿白蛋白排泄率的正常范围测量方法测量方法定义定义试纸法试纸法24hr尿尿蛋白定蛋白定量（量（mg）24hr白蛋白白蛋白尿尿定量（定量（mg）定时留尿定时留尿(AER)（g/min）次尿次尿A/C(g/mg;mg/mmol)尿尿白蛋白肌酐比率白蛋白肌酐比率(ACR
14、)正常正常150302030（2.5）微量白蛋白尿微量白蛋白尿300200300(25)28对于广泛的老年糖尿病高危患者，雷米普利能显著预防对于广泛的老年糖尿病高危患者，雷米普利能显著预防:微血管事件(肾病，视网膜病变)主要心血管预后(死亡，心梗、中风)血管重建、心衰.MICRO HOPE 总结总结 结论结论“雷米普利对于高危糖尿病患者有肾脏和血管保护作用雷米普利对于高危糖尿病患者有肾脏和血管保护作用”29持续单独使用替米沙坦及与雷米普持续单独使用替米沙坦及与雷米普利利联合联合应用的全球目标试验应用的全球目标试验ONTARGET The ONgoing Telmisartan Alone an
15、d in combination with Ramipril Global Endpoint Trial30ONTARGET研究设计研究设计随机、双盲、多中心、平行对照研究随机、双盲、多中心、平行对照研究分为分为3组，共入选组，共入选25620例患者例患者替米沙坦替米沙坦80mg入选病人数入选病人数n=8542雷米普利雷米普利10mg入选病人数入选病人数n=8576替米沙坦替米沙坦80mg+雷米普利雷米普利10mg组入选病人数组入选病人数n=8502随访时间：研究共随访了随访时间：研究共随访了56个月个月研究终点：研究终点：主要复合终点：心梗、卒中、心血管死亡和因心衰住院总事件；主要复合终点：
16、心梗、卒中、心血管死亡和因心衰住院总事件；次要复合终点：次要复合终点：HOPE研究的主要终点：心梗、卒中、心血管死亡研究的主要终点：心梗、卒中、心血管死亡The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2008;358:1547-5931联合治疗联合治疗不优于雷米普利不优于雷米普利单药治疗单药治疗随访年随访年Cumulative Hazard Rates0.00.050.100.150.200.2501234雷米普利雷米普利替米沙坦替米沙坦+雷米普利雷米普利#at Risk1年年2年年 3年年4年年雷米普利雷米普利85768214783274737095联合治疗
17、联合治疗85028134774073777023The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2008;358:1547-5932提前终止研究的原因提前终止研究的原因联合治疗联合治疗vs.雷米普利雷米普利雷米普利雷米普利N=8576联合治疗联合治疗N=8502联合治疗联合治疗 vs.雷米普利雷米普利RR P低血压低血压1494062.750.0001昏厥昏厥15291.950.032咳嗽咳嗽3603921.100.1885腹泻腹泻12393.280.0001血管性水肿血管性水肿25180.730.30肾损伤肾损伤60941.580.0050所有终止研究的患所有
18、终止研究的患者者209924951.200.0001The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2008;358:1547-5933ACEI+ARB联合治疗联合治疗在在ONTARGET研究发布之前，研究发布之前，CALM、COOPERATE等研究显示，等研究显示，ACEI和和ARB的联合治疗能够更好的保护肾脏，减少蛋白尿。的联合治疗能够更好的保护肾脏，减少蛋白尿。ONTARGET研究结果公布显示，联合治疗并没有带来进一步的益处，研究结果公布显示，联合治疗并没有带来进一步的益处，反而增加肾损伤、低血压症状的发生。反而增加肾损伤、低血压症状的发生。联合治疗在肾病
19、中应用的研究样本量均较小，说服力有限，有待于联合治疗在肾病中应用的研究样本量均较小，说服力有限，有待于今后在大样本人群中进一步探讨。今后在大样本人群中进一步探讨。34肾肾功功能能不不全全患患者者应应用用ACEI治治疗疗流流程程A AC CE EI I起起始始剂剂量量宜宜正正常常或或半半量量1 1-2 2周周后后复复查查S Sc cr r、血血钾钾Scr无无变变化化加加大大ACEI剂剂量量1-2周周后后复复查查无无变变化化3-4周周复复查查无无变变化化半半年年复复查查如如遇遇特特殊殊情情况况及及时时复复查查：脱脱水水、NSAIDS等等S Sc cr r 3 30 0%或或血血钾钾明明显显 停停药
20、药*S Sc cr r恢恢复复原原水水平平S Sc cr r 3 30 0%S Sc cr r 3 30 0%血血钾钾正正常常1 1-2 2周周后后复复查查S Sc cr r仍仍 3 30 0%血血钾钾正正常常保保持持原原A AC CE EI I用用量量1 1-2 2周周后后复复查查Arch.Intern.Med.200035优化阻断RAS制剂的治疗36 2007欧洲高血压指南和欧洲高血压指南和中国中国ACEI专家共识推荐：专家共识推荐：噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂ACE ACE 抑制剂抑制剂-阻滞剂阻滞剂血管紧张素受体血管紧张素受体拮抗剂拮抗剂钙拮抗剂钙拮抗剂-阻滞剂阻滞剂37增加剂量的原因增加
21、剂量的原因为为有效发挥肾脏保护效应，有效发挥肾脏保护效应，ACEI需要用量大、时间久的需要用量大、时间久的原因：原因：组织组织Ang浓度远远高于循环浓度远远高于循环Ang浓度浓度(肾组织约肾组织约比血浆高比血浆高60100倍）倍）循环循环RAS仅发挥短时效应，而组织仅发挥短时效应，而组织RAS是发挥长时效是发挥长时效应应38ACEI与与ARB合用可能优点合用可能优点ACEI加用加用ARB弥补对弥补对RAS的不完全抑制的不完全抑制阻断ACE与非ACE通路所致的AngII形成阻断组织RAAS刺激刺激AT2受体受体醛固酮轻度下降醛固酮轻度下降对对TGF-更明显抑制更明显抑制COOPERATE 研究：
22、研究：ACEI与与ARB疗效相似，联合治疗疗效更显著疗效相似，联合治疗疗效更显著Nakao N et al Lancet 2003.361(9352):117-24321040Ontarget在在ONTARGETONTARGET试验中，并未观察到试验中，并未观察到ARBARB联合联合ACEIACEI对各种观察对各种观察指标具有显著优势。指标具有显著优势。雷米普利和替米沙坦联合应用虽然降压作用更强，但终雷米普利和替米沙坦联合应用虽然降压作用更强，但终点事件发生率并未降低，且不良反应发生率高，其中肾点事件发生率并未降低，且不良反应发生率高，其中肾功能损害显著增加。功能损害显著增加。ARBARB联合
23、联合ACEIACEI可能增强降压作用，对肾小球血流动力可能增强降压作用，对肾小球血流动力学的影响较单药治疗更大，从而对肾小球滤过、肾学的影响较单药治疗更大，从而对肾小球滤过、肾脏对钾离子的调节等都可能产生影响。脏对钾离子的调节等都可能产生影响。在有全身血流动力学调节障碍的患者中，这些轻微在有全身血流动力学调节障碍的患者中，这些轻微变化都可能导致不良结果变化都可能导致不良结果 41OntargetONTARGETONTARGET试验中联合用药组比单用试验中联合用药组比单用ARBARB或或ACEIACEI组具有更显组具有更显著的降压作用（著的降压作用（2.4/1.4 2.4/1.4 mmHgmmH
24、g）。）。一般来说，降压是减少心血管事件的最关键前提。但在一般来说，降压是减少心血管事件的最关键前提。但在一些特殊情况下，不一定完全如此。一些特殊情况下，不一定完全如此。在以高血压表现为主的背景下，降压理想与否当然是最在以高血压表现为主的背景下，降压理想与否当然是最重要的。但如果血压本身不是特别高，而在全身血管功重要的。但如果血压本身不是特别高，而在全身血管功能有严重障碍，肾功能已有较明显的障碍等情况下，则能有严重障碍，肾功能已有较明显的障碍等情况下，则降压程度不一定是预后的唯一决定因素降压程度不一定是预后的唯一决定因素 42Ontarget在重视充分降压的同时，还应了解治疗对象的具体情况，在
25、重视充分降压的同时，还应了解治疗对象的具体情况，特别是了解这些患者心血管状态对血压调节的适应能力特别是了解这些患者心血管状态对血压调节的适应能力等等 如果患者有严重的心血管功能障碍，由于血压下降导致如果患者有严重的心血管功能障碍，由于血压下降导致肾血流灌注而无法适时进行相应调节，或兼有肾动脉狭肾血流灌注而无法适时进行相应调节，或兼有肾动脉狭窄、交感神经过度兴奋等，以至肾脏无法代偿，则必然窄、交感神经过度兴奋等，以至肾脏无法代偿，则必然导致急性肾功能减退，需要急性透析治疗。导致急性肾功能减退，需要急性透析治疗。43OntargetONTARGETONTARGET和和COOPERATECOOPER
26、ATE试验的研究对象完全不同试验的研究对象完全不同，不能不能认为仅通过认为仅通过ONTARGETONTARGET试验结果就能推翻试验结果就能推翻ACEIACEI联合联合ARBARB在肾在肾脏病中的特殊益处。脏病中的特殊益处。在选择在选择RASRAS阻断药时，不应单纯追求阻断药时，不应单纯追求ACEIACEI与与ARBARB的联合使的联合使用，而应首先选用最易充分发挥阻断用，而应首先选用最易充分发挥阻断RASRAS作用的治疗方案，作用的治疗方案，如加用利尿剂、限盐及足量单药治疗等。如加用利尿剂、限盐及足量单药治疗等。44Ontarget研究并非针对研究并非针对CKD人群，每组仅有人群，每组仅有1
27、3%的患者存在微量白的患者存在微量白蛋白尿蛋白尿联合用药组因低血压，高血钾和血清肌酐升高而退出着众多，提示联合用药组因低血压，高血钾和血清肌酐升高而退出着众多，提示联合用药的剂量可能过大联合用药的剂量可能过大组成肾脏硬终点的主要事件是死亡（组成肾脏硬终点的主要事件是死亡（85%），），45如何优化如何优化RAS阻断？阻断？限盐和限盐和ACEI利尿和利尿和ACEI联合联合ACEI剂量加倍剂量加倍联合用药联合用药ACEI和和ARB46结论结论ACEI的临床应用是近的临床应用是近10年来肾脏病及肾性高血压内科治疗中最重要年来肾脏病及肾性高血压内科治疗中最重要的进展之一。的进展之一。ACEI的疗效存在
28、血压依赖性与非血压依赖性二部份，后者比前者更的疗效存在血压依赖性与非血压依赖性二部份，后者比前者更重要。可以归纳为降低血压及肾内灌注压；消除蛋白尿；保护肾功重要。可以归纳为降低血压及肾内灌注压；消除蛋白尿；保护肾功能；防制慢性肾衰的进展四个方面。能；防制慢性肾衰的进展四个方面。作为新一代长效组织型作为新一代长效组织型ACEI，雷米普利可以延缓肾病的进程、为心，雷米普利可以延缓肾病的进程、为心血管高危患者（糖尿病肾病患者）提供肾脏保护。血管高危患者（糖尿病肾病患者）提供肾脏保护。ACEI+ARB的在糖尿病肾病及非糖尿病肾病患者中联合治疗有待于进的在糖尿病肾病及非糖尿病肾病患者中联合治疗有待于进一步大规模的临床研究。一步大规模的临床研究。47谢 谢！北京协和医院李 航48 结束语结束语
