1、维生素及其类似物临床应用共识维生素及其类似物临床应用共识 20世纪初研究发现维生素D，其与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联不断发现。维生素D及其类似物的应用从根本上遏制了全球范围内佝偻病/骨软化症的广泛流行趋势。维生素D缺乏和营养不良仍普遍存在，全球约超过10亿人血清25羟维生素D水平达不到维持骨骼肌肉健康所推荐的30g/L水平。1,25双羟维生素D是体内维生素D的主要活性形式并发挥重要的生理作用。维生素D在肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫和炎性反应等中的作用也逐渐被关注。维生素D概述维生素D缺乏及其危险因素维生素D与佝偻病/骨软化症维生素D与骨质疏松症维生素D骨骼外作用维生素D临床应用维
2、生素D的安全性维生素D是什么？n维生素D属于脂溶性维生素，又是一种内分泌激素，基本化学结构是胆固醇；n维生素D主要由人体皮肤经紫外线照射后合成，少部分从食物(深海鱼、蛋黄等)或补充品中摄入，因此又称“阳光维生素”；n维生素D的主要形式n1.主要形式是维生素D2（麦角固醇）与维生素D3（胆骨化醇）。n2.在体内有25(OH)D（储存形式）和1,25(OH)2D两种形式。维生素D的经典生理功能1.调节钙磷代谢，有利于骨骼矿化；促进肠道对钙、磷的吸收 促进肾小管内钙重吸收2.直接作用于成骨细胞，并通过其间接作用于破骨细胞，从而影响骨形成和骨吸收，并维持骨组织与血液循环中钙、磷的平衡。维生素D的非经典
3、生理功能通过分布在组织细胞中的VDR，发挥作用抑制细胞增殖刺激细胞分化抑制血管生成刺激胰岛素合成抑制肾素合成刺激巨噬细胞内抑菌肽合成抑制PTH合成和促进骨骼肌细胞钙离子内流等。维生素D多系统调节的生理功能维生素D受到重视的关键原因普通维生素D由于PTH作用缺乏，单独使用需要很大剂量，且不同患者间剂量变异范围较大，在1万20万/d，维生素D3作用或强于维生素D2。唑类抗真菌药酮康唑等编码1羟化酶的CYP27B1基因突变，使酶功能缺陷，致1,25（OH）2D合成减少。甲状旁腺功能亢进症如控制炎症反应、调节免疫应答、抑制角质形成细胞过度增生、诱导表皮正常分化成熟等。过量补充维生素D可能导致尿钙升高，
4、尿钙持续超过10mmol/d可能增加肾结石和肾脏钙盐沉着的风险。过量补充维生素D可能导致尿钙升高，尿钙持续超过10mmol/d可能增加肾结石和肾脏钙盐沉着的风险。刺激巨噬细胞内抑菌肽合成随着年龄增加，骨质疏松骨折风险显著增加，同时以易伴少肌症，使患者的生活质量下降，甚至死亡风险增加。维生素D多系统调节的生理功能1羟化酶缺陷常见于慢性肾功能不全所致肾性骨营养不良，另可见于假性维生素D缺乏性佝偻病型（PDDR型），亦称维生素D依赖性佝偻病型（VDDR型）,为常染色体隐性遗传性疾病。维生素D与佝偻病/骨软化症又称营养性佝偻病，主因是患者缺乏日照导致皮肤维生素D合成不足，其他原因有膳食中维生素D缺乏和
5、消化道疾患致维生素D吸收不良。充足的维生素D在青少年期促进骨骼构建于矿化，有助于获得较高的峰值骨量。严重不足：10 g/L1羟化酶缺陷常见于慢性肾功能不全所致肾性骨营养不良，另可见于假性维生素D缺乏性佝偻病型（PDDR型），亦称维生素D依赖性佝偻病型（VDDR型）,为常染色体隐性遗传性疾病。更多的专家共识认为维持基本健康所需维生素D概述 维生素D缺乏及其危险因素维生素D与佝偻病/骨软化症维生素D与骨质疏松症维生素D骨骼外作用维生素D临床应用维生素D的安全性Vitamin D 参考范围:正常人群参考值020406080总Vitamin D 测定(g/L)100严重不足：10 g/L缺乏:30 g
6、/L更多的专家共识认为维持基本健康所需的维生素D浓度应30g/L（75nmol/L）！人体维生素D缺乏的主要因素n日光照射不足（季节、纬度、海拔、着装）n膳食摄入不足n需要的量增高n自身合成速度下降n患疾病的影响n其他因素年龄、n肤色、空气污染、n肥胖、药物。维生素D受到重视的关键原因n维生素D即是维生素，又是内分泌激素；n在全身各组织器官表面发现维生素D的受体；n在健康人群和相应的患病人群中都发现维生素D缺乏的现象。维生素D缺乏的高危人群（建议25OHD筛查人群）特殊人群妊娠和哺乳期女性 有跌倒史和/或有非创伤性骨折史的老年人 缺乏日照的人群（室内工作、夜间工作）肥胖儿童和成人（BMI30k
7、g/m2）接受减重手术的人群维生素D缺乏的高危人群（建议25OHD筛查人群）疾病状态佝偻病、骨软化症、骨质疏松 甲状旁腺功能亢进症 慢性肾脏病 肝功能衰竭 小肠吸收不良这种综合症 急慢性腹泻、脂肪泻 炎症反应性肠病 淋巴瘤 形成肉芽肿的疾病结节病、结核病、艾滋病等维生素D缺乏的高危人群（建议25OHD筛查人群）某些药物抗癫痫药物苯妥英钠、苯巴比妥等。糖皮质激素泼尼松等 抗结核药利福平等 唑类抗真菌药酮康唑等 某些调脂药物考来烯胺（消胆胺）等。维生素D概述维生素D缺乏及其危险因素 维生素D与佝偻病/骨软化症维生素D与骨质疏松症维生素D骨骼外作用维生素D临床应用维生素D的安全性建议从小剂量开始，如
8、骨化三醇0.尿钙升高可能是监测维生素D过量较为敏感的指标。维生素D缺乏及其危险因素维生素D缺乏及其危险因素液循环中钙、磷的平衡。主要用于CKD继发甲旁亢治疗，常用骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇，使血PTH、钙、磷等维持在目标范围，需动态观察三者变化，并综合分析。维生素及其类似物临床应用共识特殊人群妊娠和哺乳期女性如控制炎症反应、调节免疫应答、抑制角质形成细胞过度增生、诱导表皮正常分化成熟等。充足的维生素D在青少年期促进骨骼构建于矿化，有助于获得较高的峰值骨量。各种维生素D的使用剂量FGF23相关的低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗需要补充磷和使用活性维生素D。编码1羟化酶的CYP27B1基因突变
9、，使酶功能缺陷，致1,25（OH）2D合成减少。生长板软骨和类骨质矿化障碍所致代谢性骨病。25g/d或帕立骨化醇1.75g/d时建议分次服用，停药后作用消失也较快。尤其适合老年患者或有肾脏疾病的患者。在体内有25(OH)D（储存形式）和1,25(OH)2D两种形式。阿法骨化醇0.1,25双羟维生素D是体内维生素D的主要活性形式并发挥重要的生理作用。1.佝偻病/骨软化症 生长板软骨和类骨质矿化障碍所致代谢性骨病。儿童期称为佝偻病，表现为方颅、手脚镯征、肋骨串珠、严重时出现鸡胸、O型腿或X型腿，生长缓慢。成人后称为骨软化症，早期症状不明显，逐渐出现乏力、骨痛、行走困难，严重者出现四肢长骨、肋骨、骨
10、盆和脊柱等处的病理性骨折，身高变矮，甚至卧床不起。2.维生素D缺乏性佝偻病/骨软骨病 又称营养性佝偻病，主因是患者缺乏日照导致皮肤维生素D合成不足，其他原因有膳食中维生素D缺乏和消化道疾患致维生素D吸收不良。血25OHD118岁60010006个月1岁15001850岁1500200013岁25005070岁1600200038岁300070岁160020008岁4000维生素D缺乏防治措施建议妊娠和哺乳期妇女补充维生素D15002000IU/d，而具有维生素D缺乏高风险者可耐受上限是100000IU/d；建议肥胖儿童和成人及用抗惊厥药、糖皮质激素、抗真菌药和抗艾滋病药的至少需要同年龄段23倍
11、的维生素D方能满足需要。建议使用普通维生素D2或D3制剂。不推荐单次超大剂量的用法。不推荐用活性维生素D或其类似物纠正维生素D缺乏。启动维生素D治疗后36个月，再检测血清25OHD水平，以判断疗效和调整剂量。维生素D缺乏的治疗剂量2.佝偻病/骨软化症维生素D缺乏佝偻病/骨软化症患者给予充足的普通维生素D和钙剂干预后，常有显著疗效。将25OHD至少提高到20g/L，最好达到30g/L以上。监测血钙及尿钙排出量，以便调整维生素D剂量。PDDR型或VDDR型治疗常采用阿法骨化醇0.51.0g/d或骨化三醇0.51.0g/d治疗，同时补充钙剂。可使PDDR型佝偻病痊愈，而VDDR型患者由于体内维生素D
12、受体抵抗，需要更大剂量活性维生素D，甚至静脉补充钙剂维持血钙稳定。FGF23相关的低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗需要补充磷和使用活性维生素D。采用中性磷酸盐溶液补充磷，骨化三醇0.50.75g/d，分两次服用，无需补钙。注意监测血钙磷、尿钙磷和血PTH水平。3.甲状旁腺功能减退症一种少见的内分泌疾病，因PTH产生减少导致钙、磷代谢异常，以低钙血症、高磷血症伴PTH水平降低或在不适当的正常范围内为特征，临床可表现为手足搐溺、癫痫发作，可并发颅内钙化及低钙性白内障等慢性并发症。成人甲旁减最常见病因是甲状腺手术。经典治疗为长期口服钙剂和维生素D制剂。每日补充元素钙1.03.0g，分次服用。维生素D及
13、其类似物可促进肠道的钙吸收，在甲旁减的长期治疗中具有重要地位。钙剂和维生素D剂量应个体化，必须定期监测血钙磷水平及尿钙排量，治疗目标为维持血钙水平轻度低于正常或位于正常低值范围，避免高钙尿症3.甲状旁腺功能减退症各种维生素D的使用剂量 骨化三醇0.252.0g/d，半衰期短，超过0.75g/d时建议分次服用，停药后作用消失也较快。阿法骨化醇0.54.0g/d，升血钙作用弱与前者，但半衰期长，可每日一次服用，停药后作用消失需要一周。普通维生素D由于PTH作用缺乏，单独使用需要很大剂量，且不同患者间剂量变异范围较大，在1万20万/d，维生素D3作用或强于维生素D2。普通维生素D半衰期长（23周），
14、剂量较大时可在脂肪组织中蓄积，尤需警惕高钙血症风险。活性维生素D为主治疗的患者，推荐每日补充普通维生素D400800IU,以避免维生素D缺乏或不足。4.骨质疏松症建议骨质疏松症患者接受充足的阳光照射，促进皮肤合成内源性维生素D。日照不足者可每天补充维生素D6001000IU的普通维生素D。建议定期监测患者血清25OHD和甲状旁腺激素水平，以指导调整普通维生素D的补充剂量，25OHD浓度至少提高到20g/L，最好在30g/L以上，以防止维生素D缺乏引发的继发性甲旁亢和骨密度的降低。部分研究显示。每天补充7001000IU普通维生素D，能够降低跌倒风险，不建议常规单次补充超大剂量（500 000I
15、U/年）的普通维生素D。血清25OHD浓度超过150g/L则可能出现维生素D中毒。5g/d，阿法骨化醇0.1羟化酶缺陷常见于慢性肾功能不全所致肾性骨营养不良，另可见于假性维生素D缺乏性佝偻病型（PDDR型），亦称维生素D依赖性佝偻病型（VDDR型）,为常染色体隐性遗传性疾病。慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKDMBD）维生素D缺乏及其危险因素维生素D与佝偻病/骨软化症液循环中钙、磷的平衡。活性维生素D为主治疗的患者，推荐每日补充普通维生素D400800IU,以避免维生素D缺乏或不足。维生素D与佝偻病/骨软化症调节钙磷代谢，有利于骨骼矿化；然而，由于普通维生素D的安全范围很广，常规剂量补充不增加上述
16、风险，也不增加心血管事件风险，甚至可能有保护作用。日照不足者可每天补充维生素D6001000IU的普通维生素D。尤其适合老年患者或有肾脏疾病的患者。有跌倒史和/或有非创伤性骨折史的老年人编码1羟化酶的CYP27B1基因突变，使酶功能缺陷，致1,25（OH）2D合成减少。活性维生素D及其类似物导致高尿钙的风险明显高于普通维生素D，特别是联合补充钙剂时，剂量越大风险越大。治疗银屑病一般2周起效，68周疗效最佳，可使半数以上寻常银屑病患者皮损完全消退或显著改善。通常，春、夏和秋季11:0015:00将面部和双上臂暴露于阳光530min，每周3次即可达到预防目的。某些调脂药物考来烯胺（消胆胺）等。4.
17、骨质疏松症活性维生素D及其类似物属于骨质疏松症的治疗药物，推荐用于年龄在65岁以上或血清肌酐清除率小于60ml/min者。可以和其他抗骨质疏松药联合使用。骨化三醇剂量0.250.5g/d，阿法骨化醇0.251.0g/d。明显缺乏维生素D的骨质疏松症患者，可以和普通维生素D联合使用。使用普通维生素D或/和活性维生素D，都建议定期监测血清钙及24h尿钙浓度，调整药物剂量，以避免药物过量所引发的高钙血症或高尿钙的发生。艾地骨化醇是新型维生素D类似物，与1,25（OH）2D相比，血清半衰期更长，抑制破骨细胞的活性更强，使骨密度增加的幅度更明显。5.慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKDMBD）维生素D代谢异
18、常是此病发生机制中的关键环节，可发生于CKD早期，并贯穿于肾功能减退全过程，与患者并发症及病死率增加密切相关，合理使用活性维生素D及类似物治疗，改善患者生存质量。主要用于CKD继发甲旁亢治疗，常用骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇，使血PTH、钙、磷等维持在目标范围，需动态观察三者变化，并综合分析。建议从小剂量开始，如骨化三醇0.25g/d或阿法骨化醇0.25g/d或帕立骨化醇1.0g/d，需结合CKD分期并根据PTH、钙、磷水平调整剂量。6.维生素D类似物在皮肤疾病中的应用人工合成维生素D类似物卡泊三醇是一种选择性维生素D受体激动剂，与VDR结合发挥一系列生物学效应。如控制炎症反应、调节免疫应
19、答、抑制角质形成细胞过度增生、诱导表皮正常分化成熟等。外用制剂被广泛应用于银屑病、鱼鳞病、掌跖角化症等皮肤病的治疗。治疗银屑病一般2周起效，68周疗效最佳，可使半数以上寻常银屑病患者皮损完全消退或显著改善。安全性按照规范使用，不会导致高钙血症，一旦发生，停药3d即可缓解。孕妇及哺乳妇女外用应控制在34周，每周2550g以内。儿童安全性目前尚未完全确定。维生素D概述维生素D缺乏及其危险因素 维生素D与佝偻病/骨软化症维生素D与骨质疏松症维生素D骨骼外作用维生素D临床应用维生素D的安全性维生素D的安全性普通维生素D的安全范围宽，人群中极少会长期使用超过最大耐受量的维生素D，少有普通维生素D摄入过量
20、导致中毒的报道。生理剂量补充普通维生素D导致高钙血症的风险非常小，不需常规监测血钙及尿钙。尿钙升高可能是监测维生素D过量较为敏感的指标。（7.5mmol/24h）典型维生素D中毒通常表现为高血钙及其相关症状，如烦渴、多尿、呕吐、食欲下降、肾结石等。通常可通过检测血清25OHD浓度判断是否存在维生素D中毒，导致维生素D中毒的血25OHD水平常在224g/L以上，其对应的维生素D补充剂量多超过每天30 000IU，且应用时间较长。（健康人群150g/L）维生素D的安全性过量补充维生素D可能导致尿钙升高，尿钙持续超过10mmol/d可能增加肾结石和肾脏钙盐沉着的风险。然而，由于普通维生素D的安全范围很广，常规剂量补充不增加上述风险，也不增加心血管事件风险，甚至可能有保护作用。活性维生素D及其类似物导致高尿钙的风险明显高于普通维生素D，特别是联合补充钙剂时，剂量越大风险越大。活性维生素D的半衰期短，一旦发现用药期间出现高尿钙或高血钙，应立即减量或停药，特别需要注意同时减少钙剂和含钙食物的摄入，血钙水平多数能很快恢复。
