1、质子泵抑制剂临床应用分析1主要内容质子泵抑制剂概述1注射用质子泵抑制剂应用分析2 质子泵抑制剂安全性评价323概 念质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）为通过特异性地作用于胃黏膜壁细胞，降低细胞中为通过特异性地作用于胃黏膜壁细胞，降低细胞中H+/K+-ATP酶的活性，从而抑制胃酸分泌的一类药物。是一类苯并咪唑类弱碱性药物，临床上主要用于胃酸相关酶的活性，从而抑制胃酸分泌的一类药物。是一类苯并咪唑类弱碱性药物，临床上主要用于胃酸相关性疾病的治疗性疾病的治疗。作用机理胃壁细胞泌酸有胃壁细胞泌酸有3 3 个环节个环节:组胺组胺、乙酰胆碱乙酰胆碱和和胃泌素胃
2、泌素与各自位于胃壁细胞膜上的受体结合，引起壁细胞内与各自位于胃壁细胞膜上的受体结合，引起壁细胞内ATATP P转化为转化为 cAMP cAMP和使细胞内的游离和使细胞内的游离CaCa2+2+增高；增高；胃壁细胞内在胃壁细胞内在cAMPcAMP或或CaCa2+2+的介导下生成的介导下生成H H+；存在于壁细胞分泌小管和囊泡存在于壁细胞分泌小管和囊泡内的内的H H+-K-K+-ATP-ATP酶酶(质子泵或酸泵质子泵或酸泵)将将H H+从壁细胞转移到胃腔，与从胃腔进入壁细胞内的从壁细胞转移到胃腔，与从胃腔进入壁细胞内的K K+离子交换。离子交换。PPIPPI作用于泌酸过程的最后环节。其吸收入血达到胃
3、壁细胞的分泌小管后，在酸性环境下转变为活体，作用于作用于泌酸过程的最后环节。其吸收入血达到胃壁细胞的分泌小管后，在酸性环境下转变为活体，作用于质子泵，使其失去活性，导致壁细胞内的质子泵，使其失去活性，导致壁细胞内的H H+不能转移到胃腔而使胃酸分泌减少。不能转移到胃腔而使胃酸分泌减少。4上市时间上市时间开发公司开发公司首次上市国家首次上市国家通用名称通用名称商品名商品名1988瑞典阿斯利康瑞典阿斯利康瑞士瑞士奥美拉唑奥美拉唑洛赛克洛赛克1991日本武田日本武田法国法国兰索拉唑兰索拉唑达克普隆达克普隆1994德国德国BYK德国德国泮托拉唑泮托拉唑泰美尼克泰美尼克1999日本卫材日本卫材日本日本雷
4、贝拉唑雷贝拉唑波利特波利特2000瑞典阿斯利康瑞典阿斯利康英国英国埃索美拉唑埃索美拉唑耐信耐信2007韩国韩国Yuhan韩国韩国Revaprazan（酸泵抑制剂）（酸泵抑制剂）Rebanex2008韩国韩国Il-Yong中国中国艾普拉唑艾普拉唑壹丽安壹丽安2009日本日本Takeda美国美国右兰索拉唑右兰索拉唑Kapidex2010日本化学制药公司日本化学制药公司和和Kyorin Pharm公司公司日本日本莱米诺拉唑莱米诺拉唑Leminon全球已上市产品5作用特点与与H2受体拮抗剂相比受体拮抗剂相比要素要素PPIH2RA作用方式作用方式非竞争性的不可逆抑制质子泵（非竞争性的不可逆抑制质子泵（P
5、P）竞争性拮抗竞争性拮抗H2受体受体抑酸强度抑酸强度与活性与活性PP接触的机会接触的机会受体处浓度及受体处浓度及His的浓度的浓度抑酸效应抑酸效应一定有效浓度的持续时间一定有效浓度的持续时间一定有效浓度一定有效浓度6作用特点PPI分类及不同分类及不同PPI之间的对比之间的对比分类分类第一代第一代第二代第二代代表药物代表药物奥美拉唑奥美拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑兰索拉唑兰索拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑泮托拉唑泮托拉唑艾普拉唑。艾普拉唑。7作用特点PPI分类及不同分类及不同PPI之间的对比之间的对比要素要素第一代第一代第二代第二代起效时间起效时间慢慢快快抑酸效应抑酸效应药效不够强药效不够强药效优于第一代，源
6、于作用时间药效优于第一代，源于作用时间有差异有差异抑酸特点抑酸特点具有明显的夜间酸突破现象（具有明显的夜间酸突破现象（NAB），个体），个体差异大，相互作用多差异大，相互作用多NAB不明显，个体差异小，相互不明显，个体差异小，相互作用少作用少8作用特点各种各种PPI，服用标准剂量的第，服用标准剂量的第5天，维持胃内天，维持胃内pH4.0的时间的时间药物药物维持时间（维持时间（pH4）奥美拉唑奥美拉唑11.8兰索拉唑兰索拉唑11.3泮托拉唑泮托拉唑10.1雷贝拉唑雷贝拉唑12.1埃索美拉唑埃索美拉唑14.09作用特点不同不同PPI药动学参数的对比药动学参数的对比10临床适应症酸相关性消化不良酸相
7、关性消化不良消化性溃疡消化性溃疡胃食管反流病胃食管反流病卓艾氏综合征卓艾氏综合征上消化道出血上消化道出血预防应激性溃疡出血预防应激性溃疡出血疾病疾病胃内最适胃内最适pH维持时间（维持时间（pH4）酸相关性消化不良酸相关性消化不良 pH 312h以上以上/天天 十二指肠溃疡十二指肠溃疡pH 318h以上以上/天天 反流性食管炎反流性食管炎pH 418h以上以上/天天根除根除HppH518h以上以上/天天 上消化道出血上消化道出血pH620h以上以上/天天不同疾病需求的最适pH和维持时间1112病历抽样1.病历抽样：病历抽样：2013年本院使用注射用年本院使用注射用PPI的出院患者共计的出院患者共
8、计9865例，按照例，按照出院日期的先后顺序依次编号，采用出院日期的先后顺序依次编号，采用等距随机抽样等距随机抽样的方法，随机抽取的方法，随机抽取2013年度使用注射用年度使用注射用PPI的住院患者病历的住院患者病历200份。份。2.统计信息：统计信息：患者性别、年龄、住院科室、适应症、用药品种、疗程，患者性别、年龄、住院科室、适应症、用药品种、疗程，PPI的名称、规格、单价、用药金额等信息。的名称、规格、单价、用药金额等信息。3.评价依据：评价依据：“药品说明书药品说明书”，“溃疡出血患者处理指南溃疡出血患者处理指南”、“反流性食反流性食管炎和消化性溃疡应用注射用质子泵抑制剂治疗指南管炎和消
9、化性溃疡应用注射用质子泵抑制剂治疗指南”等相关指南、等相关指南、文献。文献。13PPI使用数据药品名称药品名称规格规格单价单价DDDDDD值值用药金额用药金额（元）（元）金 额金 额排序排序DDDsDDDsDDDsDDDs排序排序DDDcDDDc序号序号比值比值奥美拉唑奥美拉唑40mg40mg70.5070.5060mg60mg2978484.002978484.00 1 128165281651 1105.75105.751.01.0兰索拉唑兰索拉唑 30mg30mg107.00107.0060mg60mg2756855.002756855.002 212883128833 3214.002
10、14.000.670.67泮托拉唑泮托拉唑40mg40mg32.2032.2080mg80mg1795633.001795633.003 327883278832 264.4064.401.51.5埃索美埃索美拉唑拉唑40mg40mg139.00139.0040mg40mg1254336.001254336.004 4902490244 4139.00139.001.0 1.0 泮托拉唑泮托拉唑80mg80mg65.3065.3080mg80mg455075.70455075.705 5696969695 565.3065.301.01.014PPI使用数据结论1.泮托拉唑（泮托拉唑（40mg
11、）序号比值为）序号比值为1.5，日治疗费用相对较低，患者经济，日治疗费用相对较低，患者经济上易于接受，泮托拉唑与其他药物伍用时，具有药物相互作用少的优上易于接受，泮托拉唑与其他药物伍用时，具有药物相互作用少的优点，其点，其DDDs排序第排序第2位，说明其合理用药的经济性未在本院得以充分位，说明其合理用药的经济性未在本院得以充分体现。体现。2.奥美拉唑序号比值为奥美拉唑序号比值为1.0，DDDs排序第排序第1位，临床选用该药较为普遍，位，临床选用该药较为普遍，与泮托拉唑相比，其经济性稍差。与泮托拉唑相比，其经济性稍差。15PPI使用数据结论3.兰索拉唑日均费用最高，兰索拉唑日均费用最高，DDDs
12、排序第排序第3位，临床应关注其用药的合位，临床应关注其用药的合理性。理性。4.埃索美拉唑钠是奥美拉唑的异构体，抑酸活性强，而日均费用相对埃索美拉唑钠是奥美拉唑的异构体，抑酸活性强，而日均费用相对较高较高。16科室使用PPI分布数据科室科室病例数病例数构成比（构成比（%）消化内科消化内科5326.50普外科普外科4522.50肿瘤科肿瘤科2713.50神经外科神经外科157.50胸心外科胸心外科136.50神经内科神经内科115.50急诊科急诊科105.00骨科骨科73.50重症医学科重症医学科52.50其他科室其他科室147.0017PPI用药指征病种病种例数例数构成比（构成比（%）预防手术应
13、激性溃疡预防手术应激性溃疡7135.50消化性溃疡消化性溃疡4522.50上消化道出血上消化道出血3216.00预防非甾体抗炎药相关性胃炎预防非甾体抗炎药相关性胃炎168.00预防激素相关性胃炎预防激素相关性胃炎136.50高危重症高危重症105.00严重创伤严重创伤42.00其他其他94.5018PPI用药病例数药品名称药品名称病例数病例数构成比（构成比（%）奥美拉唑奥美拉唑7437.00泮托拉唑（泮托拉唑（40mg）6130.50兰索拉唑兰索拉唑3819.00埃索美拉唑埃索美拉唑168.00泮托拉唑（泮托拉唑（80mg）115.5019手术预防应激溃疡使用PPI原则 1.一般手术术后（无术
14、后禁食），不是预防应激性溃疡（一般手术术后（无术后禁食），不是预防应激性溃疡（stress ulcer,SU）的高危因素，不建议术后预防性使用注射用）的高危因素，不建议术后预防性使用注射用PPI。2.重大手术（如胸腹部复杂、困难大手术，脏器移植术，颅脑手术重大手术（如胸腹部复杂、困难大手术，脏器移植术，颅脑手术等各种严重创伤手术）估计术后有并发等各种严重创伤手术）估计术后有并发SU可能者，可在术前一周内应可能者，可在术前一周内应用用PPI口服制剂，以提高胃口服制剂，以提高胃pH值，术前不建议使用注射用值，术前不建议使用注射用PPI。20手术预防应激溃疡使用PPI原则 3.重大手术术后禁食期间可
15、使用注射用重大手术术后禁食期间可使用注射用PPI预防预防SU的发生，患者的发生，患者可以耐受肠道营养时即应停用注射用可以耐受肠道营养时即应停用注射用PPI，继续使用不合理。，继续使用不合理。SU的发的发生大多数集中在原发病产生的生大多数集中在原发病产生的35d内，少数可延至内，少数可延至2周。预防周。预防SU，鼓励早期进食，以中和胃酸，增强胃粘膜屏障功能。鼓励早期进食，以中和胃酸，增强胃粘膜屏障功能。21实例分析 本院普外科病区本院普外科病区1例胃癌择期手术患者，术前使用注射用奥美拉唑例胃癌择期手术患者，术前使用注射用奥美拉唑40mg,qd,连用连用5天，术后继续使用天，术后继续使用14天，天
16、，用量为用量为40mg，bid，共应用，共应用19天至出院才停药（患者术后第天至出院才停药（患者术后第6天流质饮食，临床症状好转）。该患者术前使用天流质饮食，临床症状好转）。该患者术前使用注射用注射用PPI，用药选择不合理，且用药时间过长。，用药选择不合理，且用药时间过长。22实例分析 骨科骨科1例患者行胫腓骨骨折切开复位内固定术；另例患者行胫腓骨骨折切开复位内固定术；另1例患者行左锁骨骨折切开复位内固定术，例患者行左锁骨骨折切开复位内固定术，2患者均分别于术患者均分别于术后使用奥美拉唑注射剂，后使用奥美拉唑注射剂，40mg，bid，前者使用，前者使用5天，后者使用天，后者使用6天。两患者均无
17、使用注射用天。两患者均无使用注射用PPI指征。指征。23肿瘤患者预防化疗呕吐使用PPI原则 根据美国国立综合癌症网络（根据美国国立综合癌症网络（NCCN）止吐临床实践指南）止吐临床实践指南(2011年第年第2版版)，在作，在作高致吐风险静脉化疗前，如使用顺铂、环磷酰胺等高致吐性化疗方案时，推荐高致吐风险静脉化疗前，如使用顺铂、环磷酰胺等高致吐性化疗方案时，推荐5-HT3（5-羟色胺羟色胺3）受体拮抗剂、地塞米松、神经激肽（）受体拮抗剂、地塞米松、神经激肽（NK-1）受体拮抗剂联合）受体拮抗剂联合止吐治疗。在三药联合基础上，可根据患者实际情况于化疗第止吐治疗。在三药联合基础上，可根据患者实际情况
18、于化疗第14天，合用镇天，合用镇静剂劳拉西泮静剂劳拉西泮(氯羟安定氯羟安定)、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。受体拮抗剂或质子泵抑制剂。24实例分析 肿瘤科肿瘤科1例胃癌术后患者，行例胃癌术后患者，行FOLFOX6(5-FU+奥沙利铂奥沙利铂1日方案日方案)化疗，患者化疗反应轻微，化疗之日起给化疗，患者化疗反应轻微，化疗之日起给予注射用泮托拉唑予注射用泮托拉唑40mg,bid,连用连用6天，用药时间过长。天，用药时间过长。25高危重症患者预防使用PPI原则 高危重症患者（如颅脑损伤、脑出血、大面积脑梗、严重感染、高危重症患者（如颅脑损伤、脑出血、大面积脑梗、严重感染、大面积烧伤、重度黄疸、严重创
19、伤等）应在疾病发生后即应用注射用大面积烧伤、重度黄疸、严重创伤等）应在疾病发生后即应用注射用PPI，使胃内，使胃内pH值迅速上升至值迅速上升至4以上。以上。26高危重症患者预防使用PPI原则高危重症患者可出现神经内分泌和消化系统功能的紊乱，使维持胃、十二指肠高危重症患者可出现神经内分泌和消化系统功能的紊乱，使维持胃、十二指肠黏膜完整性的攻击因子和保护因子之间平衡破坏，导致广泛性黏膜病变，形成黏膜完整性的攻击因子和保护因子之间平衡破坏，导致广泛性黏膜病变，形成溃疡，此是引起溃疡，此是引起SU的高危因素，需及时使用注射用的高危因素，需及时使用注射用PPI。有报道重症颅脑损伤。有报道重症颅脑损伤并发
20、并发SU的发生率高达的发生率高达16%47%，应激性溃疡出血对患者危害大，病死率高，应激性溃疡出血对患者危害大，病死率高，应及早静脉给予质子泵抑制剂。应及早静脉给予质子泵抑制剂。27高危重症患者预防使用PPI原则高危重症患者解除高危因素或可以耐受肠道营养即应停用注射用高危重症患者解除高危因素或可以耐受肠道营养即应停用注射用PPI，继续长时间使用不合理。非大面积脑梗塞患者，未禁食情况，继续长时间使用不合理。非大面积脑梗塞患者，未禁食情况下，不是预防应激性溃疡的高危因素，不建议预防性使用注射用质下，不是预防应激性溃疡的高危因素，不建议预防性使用注射用质子泵抑制剂。所抽查的重症医学科、神经内科和急诊
21、科病历，部分子泵抑制剂。所抽查的重症医学科、神经内科和急诊科病历，部分使用注射用使用注射用PPI的患者在疾病转归时未及时停药，用药时间过长。的患者在疾病转归时未及时停药，用药时间过长。28预防非甾体抗炎药或激素相关性胃炎 对于非甾体抗炎药或激素引起的胃炎和胃部不适症状，可口服对于非甾体抗炎药或激素引起的胃炎和胃部不适症状，可口服PPI制剂，一般无使用注射用制剂，一般无使用注射用PPI指征，只有在应用大剂量皮质醇（剂量指征，只有在应用大剂量皮质醇（剂量相当于相当于250mg/d以上的氢化可的松）时才考虑使用注射用以上的氢化可的松）时才考虑使用注射用PPI。29预防非甾体抗炎药或激素相关性胃炎 神
22、经内科神经内科1例脑梗塞患者，神智清，精神可，未禁食，口服拜阿司例脑梗塞患者，神智清，精神可，未禁食，口服拜阿司匹林匹林100mg，qd，抗血小板聚集，因感胃部不适，预防性应用注射用，抗血小板聚集，因感胃部不适，预防性应用注射用奥美拉唑奥美拉唑12天，不合理，可应用天，不合理，可应用PPI口服制剂。口服制剂。风湿科风湿科1例类风湿性关节炎患者，口服泼尼松例类风湿性关节炎患者，口服泼尼松20mg，qd，即使用，即使用注射用注射用PPI，不合理。，不合理。30无用药指征 注射用注射用PPI预防用药无指征，病程记录中没有记录用药原因，且用药时间偏长。个别病例诊断与适应症预防用药无指征，病程记录中没有
23、记录用药原因，且用药时间偏长。个别病例诊断与适应症完全不符。比如：完全不符。比如：1病例诊断脂肪肝，病例诊断脂肪肝，1病例诊断甲状腺功能亢进，病程记录中均未有患者胃部不适的病例诊断甲状腺功能亢进，病程记录中均未有患者胃部不适的记录，使用注射用记录，使用注射用PPI，疗程均达，疗程均达7天以上。天以上。31溶媒选择不合理 处方处方1：泮托拉唑：泮托拉唑40mg+5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液100ml 处方处方2：兰索拉唑：兰索拉唑30mg+0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液250ml 分析：前者溶媒选择不合适，泮托拉唑在分析：前者溶媒选择不合适，泮托拉唑在pH 值较高的值较高的0.9%氯化钠注射液
24、比在氯化钠注射液比在5%葡萄糖输液中更为稳定；后者溶媒量过大，稀释浓度低，滴注时间长，疗效下降。葡萄糖输液中更为稳定；后者溶媒量过大，稀释浓度低，滴注时间长，疗效下降。泮托拉唑说明书规定：泮托拉唑说明书规定：30mg加入加入0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液100ml中稀释后供静脉滴注。中稀释后供静脉滴注。奥美拉唑奥美拉唑80mg+0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液20ml，持续泵入，持续泵入4h，用于消化道出血，用于消化道出血?药物的药物的稳定性？稳定性？32分 析 1.本院使用注射用本院使用注射用PPI存在的不合理用药现象较为普遍，比较突出的是手术患者用药预防存在的不合理用药现象较为普遍，比较
25、突出的是手术患者用药预防SU，所分析的，所分析的71例例手术预防用药的患者，手术预防用药的患者，48例患者存在无预防用药指征或用药疗程偏长的问题（大多在例患者存在无预防用药指征或用药疗程偏长的问题（大多在2周左右，有的甚至大于周左右，有的甚至大于3周），不合理用药占比周），不合理用药占比67.60%。33分 析2.另一比较突出的不合理用药是对于预防非甾体抗炎药和激素类药另一比较突出的不合理用药是对于预防非甾体抗炎药和激素类药物引起的胃炎和胃部不适，选择注射用物引起的胃炎和胃部不适，选择注射用PPI，而不选择，而不选择PPI口服制剂。口服制剂。还有部分内科病例无明确的注射用还有部分内科病例无明确
26、的注射用PPI用药指征。用药指征。3.抽查的抽查的200份使用注射用份使用注射用PPI病历，不合理使用注射用病历，不合理使用注射用PPI的病历的病历达到达到92份，占份，占46%。34安全性评价长期大剂量使用长期大剂量使用PPI可能导致多种风险可能导致多种风险长期应用长期应用PPI（2个月以上），特别是大剂量（标准剂量加倍），使得个月以上），特别是大剂量（标准剂量加倍），使得胃内长期处于少酸或无酸状态，可能带来诸多风险。如自发性腹膜炎，胃内长期处于少酸或无酸状态，可能带来诸多风险。如自发性腹膜炎，骨质疏松，骨折，肺炎，艰难梭菌及其他肠道感染，维生素骨质疏松，骨折，肺炎，艰难梭菌及其他肠道感染，
27、维生素B12缺失，缺失，低镁血症，抑制铁吸收，肿瘤形成，骨骼肌和心肌的不良反应等。低镁血症，抑制铁吸收，肿瘤形成，骨骼肌和心肌的不良反应等。35FDA对PPI风险预警2010月月5月，月，FDA发布信息称，发布信息称，PPI可能增加髋骨、腕骨、脊骨骨折风险，主要出现在使用可能增加髋骨、腕骨、脊骨骨折风险，主要出现在使用PPI至少一年至少一年或使用高剂量或使用高剂量PPI的的50岁以上的患者中。岁以上的患者中。2011年年5月，月，FDA向公众发布信息，长期使用向公众发布信息，长期使用PPI可导致血液中镁含量降低，引起低镁血症。可导致血液中镁含量降低，引起低镁血症。36FDA对PPIs风险预警2
28、011月月12月，月，FDA发布称在使用发布称在使用PPI期间静脉注射甲氨喋呤可能导致血清甲氨喋呤水平升高而增加毒性。期间静脉注射甲氨喋呤可能导致血清甲氨喋呤水平升高而增加毒性。2012年年2月，月，FDA对对PPI发出警示，发出警示，PPI可能增加艰难梭菌相关性腹泻的风险。可能增加艰难梭菌相关性腹泻的风险。37药物相互作用1.氯吡格雷，氯吡格雷，PPI可降低氯吡格雷的药效，进而引发心血管不良事件的可降低氯吡格雷的药效，进而引发心血管不良事件的发生。发生。2.他汀类药物，他汀类药物，PPI可增加他汀类药物的血药浓度，继而可能导致严重可增加他汀类药物的血药浓度，继而可能导致严重不良反应。不良反应
29、。3.胃酸促进吸收的药物，如铁剂、地高辛，胃酸促进吸收的药物，如铁剂、地高辛，PPI可能会降低其疗效。可能会降低其疗效。4.经经肝药酶代谢的药物，如华法林、地西泮等，肝药酶代谢的药物，如华法林、地西泮等，PPI会延长这些药物的会延长这些药物的半衰期，导致药效增强。半衰期，导致药效增强。38PPI口服制剂的用法PPI空腹服用，吸收快，生物利用度高，餐后服用吸收减慢，生物利用度会受到空腹服用，吸收快，生物利用度高，餐后服用吸收减慢，生物利用度会受到影响。影响。晨起服用晨起服用1次或早晚各次或早晚各1次。次。PPI一般为肠溶制剂，包衣片剂不可掰开服用，肠溶胶囊也不可将药物倒出来服一般为肠溶制剂，包衣片剂不可掰开服用，肠溶胶囊也不可将药物倒出来服用，否则影响药效。用，否则影响药效。39小 结PPI的使用带来的临床风险仍需大量前瞻性研究来证实，研究其发生机制和规避措施。的使用带来的临床风险仍需大量前瞻性研究来证实，研究其发生机制和规避措施。临床上应提倡严格掌握好临床上应提倡严格掌握好PPI的适应症、用药方法和疗程，避免不必要的长期大剂量应用。的适应症、用药方法和疗程，避免不必要的长期大剂量应用。4041
