1、骨代谢标记物的临床应用骨代谢标记物的临床应用预防和管理骨质疏松症预防和管理骨质疏松症1目录?骨质疏松概况骨质疏松概况?骨代谢标记物的临床意义骨代谢标记物的临床意义?骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用?维生素维生素D最新研究进展最新研究进展?骨代谢标记物临床应用总结骨代谢标记物临床应用总结2目录?骨质疏松概况骨质疏松概况?骨代谢标记物的临床意义骨代谢标记物的临床意义?骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用?维生素维生素D最新研究进展最新研究进展?骨代谢标记物临床应用总结骨代谢标记物临床应用总结3骨质疏松症的流行病学骨
2、质疏松症的流行病学静悄悄的流行病静悄悄的流行病骨质疏松症！骨质疏松症！预计中国大陆骨质疏松和骨量低下的患者总和在2006年69,400，000人2020年286,600,000人2050年533,300,000人IOF：The Asian Audit Epidemiology,costs and burden of osteoporosis in Asia 20094骨质疏松症卫生经济学骨质疏松症卫生经济学亚洲各国平均住院时间：亚洲各国平均住院时间：髋部骨折髋部骨折：1924天；天；乳乳 腺腺 癌癌：13天；天；卵巢肿瘤卵巢肿瘤：11天；天；前列腺癌：前列腺癌：19天；天；心心 脏脏 病：病：
3、10天天并由此推算出各个疾病并由此推算出各个疾病的平均医疗费用花销的平均医疗费用花销亚洲骨质疏松医疗费用：平均费用（亚洲骨质疏松医疗费用：平均费用（USD）IOF：The Asian Audit Epidemiology,costs and burden of osteoporosis in Asia 20095医学界已将这三种疾病放在同样重要位置医学界已将这三种疾病放在同样重要位置防治防治骨质疏松症骨质疏松症预防骨折预防骨折治疗高血脂治疗高血脂治疗高血压治疗高血压预防心肌梗塞预防心肌梗塞预防中风预防中风6骨质疏松症骨质疏松症 Osteoporosis?WHO:骨质疏松症是一种因骨质疏松症是一
4、种因 骨量低下骨量低下、骨微结构破坏骨微结构破坏，导致骨脆性增，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病加、易发生骨折为特征的全身性骨病1?NIH:骨质疏松症是以骨质疏松症是以 骨强度下降骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即统疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即 骨矿密度骨矿密度和和骨质量骨质量2WHO=世界卫生组织（世界卫生组织（World Health Organization）NIH=国立卫生研究院（国立卫生研究院（National Institutes of Health）正常骨正常骨骨质疏松骨质疏松1.G
5、enant HK,et al.Interim report and recommendations of the World Health Organization 2.NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention,Diagnosis,and Therapy.Task-Force for Osteoporosis.Osteoporos Int.1999;10(4):259-64.Osteoporosis prevention,diagnosis,and therapy.JAMA.2001;285(6):785-95.7骨质
6、疏松性骨折常见部位骨质疏松性骨折常见部位桡骨远端骨折脊椎骨折髋部骨折8骨质疏松性骨折致死、致残率高骨质疏松性骨折致死、致残率高100%80%60%至少有一项日常活动不能自理80%不能独立行走患者(%)40%1年内死亡20%永久致残40%30%20%0%Cooper C,Am J Med,1997;103(2A):12S-17S骨质疏松症分类骨质疏松症分类?原发性原发性?绝经后骨质疏松（绝经后骨质疏松（型）型）自然绝经后（一般发生在绝经后自然绝经后（一般发生在绝经后5 51010年内）年内）?老年性骨质疏松（老年性骨质疏松（型）型）7070岁以后发生的骨质疏松岁以后发生的骨质疏松?特发性骨质疏松
7、特发性骨质疏松青少年，病因尚不明青少年，病因尚不明?继发性继发性由影响骨代谢的疾病和由影响骨代谢的疾病和/或药物导致的骨质疏松。或药物导致的骨质疏松。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会：原发性骨质疏松症诊疗指南（2011年）；中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志；2011:3 Vol.4骨量的年龄变化曲线骨量的年龄变化曲线发育期发育期5040退化期退化期?更年期之前很早女性的更年期之前很早女性的骨量已经比男性要低骨量已经比男性要低最大骨密度最大骨密度更年期更年期骨骨量量30201000青春期青春期1020?通常男性的最大骨密通常男性的最大骨密度要比女性高度要比女性高30-50%?一般女性只需丢失男性一
8、般女性只需丢失男性骨量的一半就可形成骨骨量的一半就可形成骨质疏松。而女性的骨丢质疏松。而女性的骨丢失率也较男性为高失率也较男性为高80男性男性女性女性老年老年3040506070年龄绝经后骨质疏松绝经后骨质疏松男性骨质疏松男性骨质疏松老年性骨质疏松老年性骨质疏松发病发病原因原因发病发病机制机制骨质骨质疏松疏松成因成因骨结骨结构被构被损害损害骨折骨折部位部位类型类型VitD缺乏缺乏、雌激、雌激素素诱导破骨细胞，诱导破骨细胞，骨吸收骨吸收骨形成骨形成肠钙吸收减少，肠钙吸收减少，骨丢失增加骨丢失增加骨小梁（先发生骨小梁（先发生在中轴骨，逐渐在中轴骨，逐渐波及周围骨）波及周围骨）胸椎、腰椎、桡胸椎、腰
9、椎、桡骨远端骨远端高转换型高转换型VitD缺乏缺乏、雄激素、雄激素多种原因多种原因（VitD缺乏缺乏、肾功、肾功（有成骨细胞受体）（有成骨细胞受体）能、活动少、降钙素储备少、能、活动少、降钙素储备少、骨基质中非定型成分减少）骨基质中非定型成分减少）骨吸收和骨形成失骨吸收和骨形成失去平衡去平衡骨形成减少，骨吸骨形成减少，骨吸收增加收增加骨小梁变薄变细骨小梁变薄变细（数目和结构较绝（数目和结构较绝经后完整）、骨皮经后完整）、骨皮质亦有质亦有髋部髋部骨丢失为缓慢性，无加速骨丢失为缓慢性，无加速肠钙吸收减少明显、成骨细肠钙吸收减少明显、成骨细胞数量和活性降低、骨吸收胞数量和活性降低、骨吸收增加增加骨小
10、梁、骨皮质骨小梁、骨皮质髋部、胸椎、腰椎髋部、胸椎、腰椎低转换型低转换型预防骨质疏松症性骨折预防骨质疏松症性骨折20002000所有年龄段年所有年龄段年事件发生事件发生年年事事件件发发生生x x 1 10 00 00 01 500 0001 500 00015001500250 000250 000髋部髋部250 000250 000前臂前臂250 000 250 000 其它部位其它部位100010002929岁以上女性年岁以上女性年预计发生事件预计发生事件3030岁以上女性年岁以上女性年513 000513 000预计发生事件预计发生事件500500750 000 750 000 椎体椎体
11、228 000228 000184 300184 30019961996年年 所有年所有年龄段新发事件龄段新发事件0 0骨松性骨折骨松性骨折心脏病心脏病中风中风乳腺癌乳腺癌American Heart Association,1996American Cancer Society,1996Riggs BL&Melton LJ 3rd,Bone,1995;17(5 suppl):505S-511S女性的骨折发生率女性的骨折发生率(NORA*研究研究)1504540骨折发生率发生骨折女性人数450400350300250骨骨折折发发生生率率每每1000人人每每年年5252183530发生骨折女性人
12、数发生骨折女性人数25200201510501.01.0 to 0.50.5 to 0.01.5 to 2.02.5 to 3.0 形成形成骨骨 量量 降降 低低骨小梁结构破坏骨小梁结构破坏增加皮质骨多孔性增加皮质骨多孔性减少骨质骨厚度减少骨质骨厚度改变骨基质组成改变骨基质组成L.MosekildeTech and Health Care,1998降低骨强度降低骨强度Bouxsein.Best Practice in Clin Rheum.2005;19:897-911Seeman&Delmas,New England J Med,2006;354:2250-61诊断骨质疏松症的金标准诊断骨质
13、疏松症的金标准DXA检测BMDBMD(g/cm2)=骨矿化物的含量(g)/area(cm2)诊断：患者BMD与同性别年轻健康成人进行比较1 0-1-2-2.5T-Score正常骨量正常骨量低骨量低骨量骨质疏松症骨质疏松症骨密度检测的局限性骨密度检测的局限性?目前是骨质疏松症诊断金标准，反映70%的骨质量?BMD下降1SD，骨折的风险增加2倍?BMD T?-2.5 骨折发生?临床：绝大多数患者骨折前无BMD检查！?除BMD检测，如何评估骨质疏松风险？目录目录?骨质疏松概况骨质疏松概况?骨代谢标记物的临床意义骨代谢标记物的临床意义?骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用骨代谢标记物在骨质疏松疾病中
14、的临床应用?维生素维生素D最新研究进展最新研究进展?骨谢标记物临床应用总结骨谢标记物临床应用总结骨代谢标记物的概念骨代谢标记物的概念?广义：广义：与骨代谢过程密切相关的或直接参与骨代谢过程的活与骨代谢过程密切相关的或直接参与骨代谢过程的活性蛋白质、激素或性蛋白质、激素或/和降解产物等和降解产物等-PTHPTH、甲状腺激素、性激素（睾酮、甲状腺激素、性激素（睾酮、雌二醇）、雌二醇）、降钙素、维生素降钙素、维生素D D?狭义：狭义：在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、释在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、释放的蛋白质或基质降解产物放的蛋白质或基质降解产物-骨代谢生化指标：钙、磷、骨
15、碱性磷酸酶骨代谢生化指标：钙、磷、骨碱性磷酸酶-骨转换标志物：骨转换标志物：骨形成标志物、骨吸收标志物骨形成标志物、骨吸收标志物骨代谢的调节激素骨代谢的调节激素甲状旁腺激素（PTH）是甲状旁腺主细胞分泌。骨是最大的钙储备库，PTH总的作用是促进溶骨，升高血钙。1，25-二羟维生素D3 是维生素D在肝和肾经过一定的代谢转变成为活化型后才能发挥其生物学作用,并被认为是一种激素。主要具有促进十二指肠对钙的吸收及空肠、回肠对磷的吸收和转运的双重作用。降钙素（CT）是由甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）分泌CT主要是增强成骨作用。雌激素能使降钙素(CT)的分泌增加。CT减少可能是绝经后骨质疏松发病的 一个重要原
16、因。甲状旁腺素（甲状旁腺素（PTH）?生物学特性:?甲状旁腺主细胞分泌的84个氨基酸组成的多肽?分子量约为9.5 KD?分泌呈现日夜节律波动(6:00最高，16:00最低)?临床意义:?与降钙素、Vit D协同作用，调节钙、磷水平，升钙降磷?促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收?促进骨盐沉积和骨的形成甲状旁腺素（甲状旁腺素（PTH）不同慢性肾脏病分期血全段甲状旁腺激素、钙和磷的目标值范围#GFR iPTH 慢性肾脏病分ml/(min.1.73m2)pg/ml(pmol/L)期CKD3CKD4CKD53059152915或透析3570（3.857.7）Ca*mmol/L(mg/dl)2.102.37（
17、8.49.5）P mmol/L(mg/dl)0.871.49（2.74.6）同上1.131.78（3.55.5）70110同上（7.712.1）150300（16.533.0）2.102.54*（8.410.2）#.K/DOQI 慢性肾脏病临床实践指南*.血钙应以矫正钙浓度为标准。矫正钙=血清总钙（mg/dl）+0.8（4血清白蛋白浓度mg/dl）=血清总钙（mmol/L）+0.24血清白蛋白浓度（g/L）/10*.慢性肾脏病5期患者血钙、磷浓度应尽量接近目标值底限为佳，并尽可能维持较低钙磷乘积，使CaP4.52 mmol2/L2(55mg2/dl2)维生素维生素D定义与生理作用定义与生理作用
18、?维生素D是一种激素源，而不是维生素:是一种 脂溶性类固醇，基本化学结构是胆固醇。1主要形式是维生素D2（钙化醇）与维生素D3（胆骨化醇）。1HOH3CH3CCH3HCH3OHHVitamin D3(25-OH)CH2生理作用生理作用：?维持正常血液钙与磷的浓度?增加小肠钙吸收?支持类骨质与其他维生素、激素与矿物质的矿化?维生素 D 的浓度受 PTH 密切调节，PTH 可刺激肾小管对钙离子重吸收，并促进肾脏生成维生素 D 1,25-(OH)2对于强壮骨骼的形成与维持非常重要?1.Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary
19、 Reference Intakes,IOM,DRI for Calcium,Phosphorus,Magnesium,Vitamin D,and Fluoride,1st edition,National Academies Press:Washington DC,1999健康人体骨重塑过程健康人体骨重塑过程破骨细胞前破骨细胞前体细胞体细胞破骨细胞破骨细胞成骨细胞成骨细胞前体细胞前体细胞成骨细胞成骨细胞单核细胞单核细胞【细胞基础】【基本过程】【表现形式】破骨细胞成骨细胞去除旧骨(破骨/骨吸收)骨的塑建生成新骨(成骨/骨形成)骨的重塑骨代谢周期：转换骨代谢周期：转换&重建重建总总 I型胶型胶原
20、氨原氨基端基端前肽前肽骨形成指标-胶原胶原降解降解产物产物骨吸收指标N 端骨钙素端骨钙素骨转化指标：反应成骨细胞活性骨代谢周期：转换骨代谢周期：转换&重建重建?骨组织是动态更新的组织，更新的过程称为骨转换，也称骨组织是动态更新的组织，更新的过程称为骨转换，也称骨重建。骨重建。骨转换：包括骨吸收和骨形成两个主要方面。骨转换：包括骨吸收和骨形成两个主要方面。生理情况下，骨吸收和骨形成是平衡的生理情况下，骨吸收和骨形成是平衡的骨形成骨形成骨吸收骨吸收骨转换增加：骨转换增加：?骨质疏松：骨吸收骨质疏松：骨吸收 骨形成骨形成-骨量减少骨量减少?骨硬化症：骨形成骨硬化症：骨形成 骨吸收骨吸收 骨量增加骨量
21、增加由成骨细胞与破骨细胞参与的骨形成与骨吸收贯穿生由成骨细胞与破骨细胞参与的骨形成与骨吸收贯穿生命始终，两个环节的时空偶联维持着骨量的平衡。命始终，两个环节的时空偶联维持着骨量的平衡。骨吸收：骨吸收：-CrossLaps(血血I型胶原蛋白的羧基端降解产物型胶原蛋白的羧基端降解产物)?血I型胶原交联羧基端肽（S-CTX）?血-Cross Laps是骨吸收过程中，1型胶原被被破骨细胞溶解释放入血的片段?-Cross Laps从肾脏排泄?血-Cross Laps检测很稳定，尿-Cross Laps检测稳定性有待确定?血-Cross Laps受昼夜和进食影响，长期检测应该同时段抽血：早上9：00空腹骨
22、吸收：骨吸收：-CrossLaps(血血I型胶原蛋白的羧基端降解产物型胶原蛋白的羧基端降解产物)40个正常人的?-CrossLaps昼夜节律变换?-CrossLaps-CrossLaps有昼夜节律影响而变化有昼夜节律影响而变化Wichers M,et al.;Clin Chem 1999;45:1858-1860骨吸收：骨吸收：-CrossLaps(血血I型胶原蛋白的羧基端降解产物型胶原蛋白的羧基端降解产物)?不进食组?进食组?-CrossLaps-CrossLaps受进食的影响受进食的影响骨形成：骨形成：P1NP(1型前胶原氨基端延长肽型前胶原氨基端延长肽)?90%的骨基质是由 I型胶原蛋白
23、组成的，I型前胶原有 N-(氨基)和C-(羧基)延长端?I 型胶原合成过程释放 P1NP，每合成一个胶原分子，就会有一个分子的PINP产生?PINP是I型胶原沉积的特异性标志物，因此是一个具有真正意义的骨形成标志物?成骨细胞活性增强，前胶原蛋白合成增多，血PINP浓度增高?直接反应成骨细胞 合成骨胶原的速率，可监测成骨细胞活力和骨形成情况?PINP由肝脏代谢清除，检测浓度受肝病影响，肾功能不全有可能会升高骨转化标记物骨转化标记物骨钙素（骨钙素（Osteocalcin）?骨钙素是一种分子量约为5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最常见的蛋白，在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素。维持正常骨矿
24、化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成、抑制软骨的矿化速率。?血清骨钙素是由成骨细胞分泌的一种活性多肽，在调节骨代谢中起重要作用，其水平反映成骨细胞活性。?测定血清骨钙素是诊断骨质疏松综合征、佝偻病、代谢性骨病、甲状腺功能亢进或减退症等疾病的参考指标，也可作为老年骨代谢的重要指标之一。雷洛昔芬对骨钙素的影响雷洛昔芬对骨钙素的影响MORE 研究研究-3 年结果年结果血清骨钙素Median Percentage Changefrom Baseline0-10安慰剂-20-30-40061224雷洛昔芬60 mg/dl*雷洛昔芬可以将骨转换雷洛昔芬可以将骨转换率降低至绝经前范围内率降低至绝经前范围内36*P
25、35-55%）促骨形成治疗后total P1NP明显上升（40%）抗骨吸收治疗后-CrossLaps无明显降低促骨形成治疗后total P1NP无明显升高维持目前治疗继续监控每隔6-12个月一次1 Canadian OP guidance 询问依从性、胃肠道副作用必要时调整治疗方案不同不同BTM指标对于骨吸收程度的反应变化不同指标对于骨吸收程度的反应变化不同（）治疗阿仑膦酸钠作者NaylorHannonRosenEmkeyArlot伊班膦酸钠DelmasDelmasMillerEmkeyDelmas剂量10mg/天10mg/天70 mg/周70 mg/周70 mg/周2.5 mg/天2.5 m
26、g/天150 mg/月150 mg/月3 mg/3个月静脉注射-64-68-70-34-63-76-76-58-41PINPOC-28BALP-31-71-74-81-70-31-53s-CTXu-NTX-49-27TRACP抗吸收治疗与促进合成代谢的药物对抗吸收治疗与促进合成代谢的药物对BTM影响不同影响不同J Bone Miner Res 20:1244 1253合成代谢治疗三个月后合成代谢治疗三个月后P1NP即可判断治疗效果即可判断治疗效果治疗监测合成治疗：?用Teriparatide 治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150的增加。?总P1NP增加超过40就 表明合成治疗是成
27、功的。抗再吸收治疗：?用双膦酸盐Alendronate治疗的病人总P1NP下降，骨形成标志物下降，表明骨转换正常，这个治疗是成功的。?对于抗再吸收治疗骨形成标志物和骨再吸收标志物均下降。总P1NP下降超过40就 表明抗再吸收治疗是成功的。用P1NP监测治疗抗再吸收治疗三个月后抗再吸收治疗三个月后?-CrossLaps 即可判断治疗效果即可判断治疗效果治疗监测?抗再吸收治疗：用二膦酸盐治疗的患者在开始治疗后的前 3周-CrossLaps明显下降。?依从性差的患者，突然停止治疗，会导致-CrossLaps即刻升高?对治疗有反应的患者（）骨标志物维持在低水平上。而对治疗无反应的患者（-）或从未接受治
28、疗的患者则停留在基线水平上。?-CrossLaps从基线水平下降 35-55%，表示治疗成功（IOF推荐5）期望值：3个月后从基础值至少降低35-55%?-CrossLaps比比BMD更早反映治疗效果更早反映治疗效果治疗监测在检测基础值后1.3.6.9.12.18.24个月检测Alendronate治疗的妇女血清-CrossLaps浓度，有效结果的最小临界值用虚线表示，低于这条线的是治疗成功者。而BMD结果必须高于临界线。由图中可见，骨标志物在治疗3个月后大多数妇女显示明显的下降，而BMD在两年后仍然显示不一致的结果。LSC=最小有意义变化。LSC是有效结果的最低要求。HRT6月后月后?-Cr
29、ossLaps 即显示变化即显示变化,1年后年后BMD依然无显著依然无显著变化变化治疗监测HRTLSC+BMD responseLSC 17 位绝经后妇女每天服用位绝经后妇女每天服用1 mg Estradiol/50?g Norethisteron&1000 mg 钙剂钙剂Christgau et al.,Bone 2000;26:505-511The Adherence Gap report骨质疏松患者依从性差1年内患者依从性为25%-75%11年内患者平均坚持治疗天数为245d2 高达60的采取每周一次双磷酸盐的患者，以及近80采取每日一次双磷酸盐的患者，在一年内停止治疗。IOF依从性调查
30、报告1 Pierre D.Delmas et al.Effect of Monitoring Bone Turnover Markers on Persistence with Risedronate Treatment of Postmenopausal Osteoporosis.The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism 92(4):129613042 IPSOS Health,European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis,January April 2005.Spo
31、nsored by Roche/GSK依从性差导致的后果依从性差导致疗效降低The Adherence Gap report患者调查结果：双磷酸盐主要困扰因素是保持直立和不良反应（医师调查结果:医生不知道患者为什么终止治疗。)275名患者名患者IOF依从性调查报告?IPSOS Health,European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis,January April 2005.Sponsored by Roche/GSKThe Adherence Gap report患者调查结果:让我们知道治疗有效果，我们就坚持治疗(医师调查结
32、果;让患者害怕是提高依从性最好的手段)IOF依从性调查报告结论：有益增强依从性的因素是-医生的鼓励和明确的疗效.?其余8%的原因，如不想有家庭成员一样的遭遇，不想残疾，或者需要坚持治疗IPSOS Health,European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis,January April 2005.Sponsored by Roche/GSK疗效早知道，提高依从性抗重吸收治疗标志物骨吸收标志物-CTX（唯一被IOF推荐）,TRACP,Pyr,D-Pyr,U-CTX,U-NTX-CTX1-3周有显著变化，3个月到最低点。静脉注射药物
33、更迅速。IOF推荐3个月时观测血清骨吸收指标降低30%，尿骨吸收指标标志物减少5060%；骨形成指标降低20%IOF推荐血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）尿吡啶啉（Pyr）尿脱氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX）尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX）骨转换指标应用:合成治疗骨形成标志物P1NP（唯一被IOF推荐）P1CP，OC，BALP，ALPP1NP1个月有显著变化，3-6月到最高点。IOF推荐3个月时观测骨形成指标升高40%IOF推荐观察时间最小显著变化值血清碱性磷酸酶（ALP）骨钙素（OC）骨型碱性磷酸酶（BALP）1型原
34、胶原C-端前肽（PICP）1型原胶原N-端前肽（PINP）1European guidance for the diagnosis and managementof osteoporosis in postmenopausal women2 Biochemical markers of bone turnover:potential use in the investigation and managementof postmenopausal osteoporosisP1NP/-CrossLaps的临床应用和使用建议（的临床应用和使用建议（IOF）类型类型治疗治疗抗吸收治疗抗吸收治疗期望值期
35、望值至少下降至少下降35355555至少下降至少下降4040检测间隔检测间隔治疗前基础值，治疗后治疗前基础值，治疗后 3 3个月，每个月，每 6 61212个月监个月监控一次控一次治疗前基础值，治疗后治疗前基础值，治疗后 6 6个月，之后每个月，之后每 6 61212个个月监控一次月监控一次治疗前基础值，治疗后治疗前基础值，治疗后 3 3个月，之后每个月，之后每 6 61212个个月监控一次月监控一次Elecsys Elecsys?-CrossLaps -CrossLaps 骨吸收骨吸收标志物标志物total P1NP total P1NP 骨形成骨形成抗吸收治疗抗吸收治疗标志物标志物合成代谢
36、治疗合成代谢治疗至少增加至少增加4040P1NP/-CrossLaps与骨密度（与骨密度（BMD）比较的优势）比较的优势P1NP/-CTX?反映全身骨代谢变化?IOF推荐监测和随访的指标?36个月即能反映疗效和患者的依从性?联合BMD检测，作为重要的诊断工具BMDBMD?是目前WHO，IOF推荐的诊断标准?变化周期长（12年）?不同方法测定结果不同?少量放射性骨代谢指标用于监测骨质疏松治疗中的价值骨代谢指标用于监测骨质疏松治疗中的价值?BTM用于骨质疏松治疗时可能出现快速且剧烈的反应，并且已证实在药物研发过程中具有重要作用。?BTM对治疗的反应可指导药物剂量以及频率的最佳选择。?BTM可帮助建
37、立药物治疗原则以及明确作用机制。?开始抗吸收药物治疗后的数天或数周内即出现指标值降低，尤其是骨吸收标志物更为明显。相反，BMD的改变在数月和数年后出现，BTM相对于BMD而言能针对治疗提供早期信息。?使用二膦酸盐的患者中BTM指标值降低更为明显（如50%或更多），但骨密度（BMD）的降低仅为轻度（如5%）BTM比比BMD更适合检测骨质疏松治疗更适合检测骨质疏松治疗?无论是抗吸收治疗还是合成代谢治疗，治疗后BTM和骨密度（BMD）均出现改变。但是治疗后骨密度（BMD）的改变与骨折风险的降低之间关系并不密切，抗吸收治疗尤其明显?阿仑膦酸钠后3年内脊柱骨密度（BMD）的改变值仅能使解释骨折风险降低1
38、1%，利塞膦酸钠为18%，雷洛昔芬几乎为0。抗吸收治疗后骨质增强的原因有可能是骨小梁穿孔减少（例如改善骨的微结构），这种情况能被BTM所捕获，但不能体现在骨密度（BMD）上?研究都表明，BTM降低程度越大，骨折风险降低程度越大骨转换生化指标的其他应用骨转换生化指标的其他应用-预测恶性肿瘤的进展及临床预后预测恶性肿瘤的进展及临床预后?NTXNTX水平是乳腺癌骨转移患者有价值的临床预后指标，基线水平是乳腺癌骨转移患者有价值的临床预后指标，基线时时NTXNTX升高的患者与正常者相比疾病进展的中位时间升高的患者与正常者相比疾病进展的中位时间(P=(P=.0006).0006)和中位生存期明显缩短和中位
39、生存期明显缩短(P .0001)(P .0001)?在另一较大样本研究中，有骨转移的乳腺癌、前列腺癌、在另一较大样本研究中，有骨转移的乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他实体肿瘤患者，肺癌和其他实体肿瘤患者，NTXNTX升高者疾病进展风险和骨骼升高者疾病进展风险和骨骼相关并发症增加相关并发症增加2 2倍。倍。?NTXNTX升高的前列腺癌患者与升高的前列腺癌患者与NTXNTX较低者相比死亡风险增加较低者相比死亡风险增加4.64.6倍，在肺癌和其他实体肿瘤增加倍，在肺癌和其他实体肿瘤增加 2.72.7倍。倍。Coleman et al.Cancer Treat Rev.2008;34(7):629639骨
40、转换生化指标的其他应用骨转换生化指标的其他应用-预测恶性肿瘤的进展及临床预后预测恶性肿瘤的进展及临床预后?有骨转移的肿瘤患者，经二膦酸盐治疗后骨转换指标恢复正有骨转移的肿瘤患者，经二膦酸盐治疗后骨转换指标恢复正常与其生存率的改善相关；常与其生存率的改善相关；?唑来膦酸治疗的乳腺癌和多发性骨髓瘤患者，唑来膦酸治疗的乳腺癌和多发性骨髓瘤患者，3 3个月时尿个月时尿NTXNTX恢复正常者出现首次骨骼相关事件（恢复正常者出现首次骨骼相关事件（SRESRE）的风险、骨病进展）的风险、骨病进展及死亡均有大幅度下降。及死亡均有大幅度下降。?唑来膦酸、帕米膦酸钠治疗的肿瘤骨转移患者，唑来膦酸、帕米膦酸钠治疗的
41、肿瘤骨转移患者，CTXCTX、NTXNTX及及BALPBALP下降与其骨痛改善相关。下降与其骨痛改善相关。Lipton A,et al.J Clin Oncol.2005;23 Suppl.:11s Coleman et al.Cancer Treat Rev.2008;34(7):629639管理骨质疏松病人的治疗管理骨质疏松病人的治疗患者管理注意事项知己知彼找到停药原因多方面停药原因不良反应，感觉没有效果，需要长期服用，忘记服用药物骨质疏松症需要长期治疗。在治疗过程中让患者明确需要治疗多久，分哪些阶段。治疗对健康能够有哪些帮助。关爱和鼓励远胜于威吓。关心患者的生活起居，好过不断提示停药风险
42、。建立患者信息库，医护人员定期的电话随访。可见的疗效是最好的鼓励。BTM发挥作用监控疗效，发现停药患者加强沟通建立治疗目标初始3个月检测，之后每 6个月检测一次，帮助患者建立治疗的分阶段目标提示治疗效果，给到患者坚持治疗的信心鼓励为主建立关怀机制1European guidance for the diagnosis and managementof osteoporosis in postmenopausal women2 Biochemical markers of bone turnover:potential use in the investigation and managemen
43、tof postmenopausal osteoporosis目录目录?骨质疏松概况骨质疏松概况?骨代谢标记物的临床意义骨代谢标记物的临床意义?骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用?维生素维生素D最新研究进展最新研究进展?骨代谢标记物临床应用总结骨代谢标记物临床应用总结全球各地区普遍存在维生素全球各地区普遍存在维生素D 不足不足一项绝经后骨质疏松妇女的国际横断面研究一项绝经后骨质疏松妇女的国际横断面研究(N=2,589)90807063.9%53.4%57.7%81.8%71.4%60.3%患患病病率率,%6050403020100总体拉丁美洲欧洲地区地
44、区中东亚洲澳大利亚绝经后骨质疏松患者跨地区、观察性国际临床研究绝经后骨质疏松患者跨地区、观察性国际临床研究aVitamin D inadequacy was defined as serum 25(OH)D 70岁岁 妇女妇女81%5项项RCT（1960.1-2004.2)VitD 800 IU+Ca 1200mgVitD 800 IU+Ca 1200mg*2 2 项项1a(OH)D 1a(OH)D 日日 1ug1ug1,25(OH)2D 1,25(OH)2D 日日 0.5ug0.5ugVitD 400 IU+Ca 800mgVitD 400 IU+Ca 800mg平均跌倒减少平均跌倒减少22
45、%22%（最多达（最多达49%49%）+Bischoff et al JAMA 2004 291:1999Bischoff et al JAMA 2004 291:1999维生素维生素D缺乏组复合终点和全因死亡显著增加缺乏组复合终点和全因死亡显著增加healthy,recent postmenopausal Caucasian women aged 4558 years Between 1990 and 1993,2016,followed for 16 years美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读需要检测维生素 D的适应人群和适应症?适应症：佝偻病、骨软化症、骨质疏松、慢性肾功能不全、肝
46、衰竭、甲状旁腺功能亢进症等；?适应人群：有跌倒史或低创骨折的老年人、妊娠期和哺乳期妇女、儿童等。美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读建议检测25(OH)D 浓度来评价人体内维生素 D水平?建议检测25(OH)D的浓度来评价人体内维生素D水平 25(OH)D在肝酶、肾酶的作用下，转化成活性维生素D1,25(OH)2D。但1,25(OH)2D在人体内含量极少，变化快，不能稳定反应人体维生素D储备状态。维生素D缺乏时，产生继发性甲状旁腺亢进（SHPT），由于身体代偿机制，1,25(OH)2D往往正常或偏高 1,25(OH)2D检测使用于特殊疾病获得性以及遗传性维生素D代谢异常疾病及磷代谢异常疾病。
47、因此，建议检测25(OH)D的浓度来评价人体内维生素D水平Reference:1 Dawson-Hughes B et al.Osteoporosis Int,2010:美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读维生素D缺乏的定义?维生素D缺乏被定义为25(OH)D浓度低于20ng/mL 美国内分泌学会也推荐健康人群均值20ng/mL 越来越多的调查研究显示，中国健康人VD的平均值在20ng/mL左右Reference:1 朱汉民等：中华骨质疏松和骨矿盐杂志2010，3：1571632 章振林等：International Journal of Endocrinology.20133 夏维波等.中
48、华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2011,4(2):144-1464 Prevalence of Vitamin D Insufficiency in an Adult Normal Population Osteoporos Int(1997)7:439443美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读维生素D浓度高于30ng/mL 临床获益更大美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读营养摄入维生素 D的建议生理需要量（生理需要量（U/d）维生素维生素D缺乏的风缺乏的风维生素维生素D补充补充维持最佳骨骼和肌肉功维持最佳骨骼和肌肉功险人群险人群上限（上限（U/d）能能01岁 06个月400 1,000 维
49、持维持纠正维生素纠正维生素 D缺乏缺乏25(OH)D30ng/mL补充上限（补充上限（U/d）的补充量的补充量1,000 2,000 612个月118岁 13岁46岁918岁1950岁5170岁70岁妊娠哺乳妇女400 600 600 600 600 600 800 600 1,500 2,500 3,000 4,000 4,000 4,000 4,000 4,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,5002,000 1,5002,000 1,5002,000 1,5002,000 2,000 4,000 4,000 4,000 10,000 10,000 10,000 1
50、0,000 美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读维生素D缺乏的治疗剂量对象对象01岁118岁所有成人肥胖者吸收不良综合症治疗阶段治疗阶段使使25(OH)D30ng/mL2,000U/d 6 周维持阶段维持阶段4001,000U/d6001,000U/d1,5002,000U/d50,000U/周2,000U/d 至少6周50,000U/周6,000U/d50,000U/周6,00010,000U/d3,0006,000U/d防治维生素 D治疗期间发生高钙血症监测血钙水平8周使用影响维生素 D代谢的药物伴有肾外1,25(OH)2D生成者原发性甲状旁腺功能亢进症注意监测25(OH)D和血钙水平根
