1、慢性乙型肝炎抗病毒治疗慢性乙型肝炎抗病毒治疗流行现状流行现状vHBV感染呈世界性流行，不同地区感染呈世界性流行，不同地区HBV感染的流感染的流行强度不同，全世界共约行强度不同，全世界共约3.5亿人感染亿人感染HBV，每，每年死于年死于HBV感染所致的终末期肝病和肝癌的人数感染所致的终末期肝病和肝癌的人数超过超过100万。我国万。我国HBV感染率较高，感染率较高，159岁人岁人群群HBsAg携带率为携带率为7.18%，14岁人群岁人群HBsAg携带率为携带率为0.96%，与以前流行病学调查，与以前流行病学调查结果相比，结果相比，HBsAg携带率大幅下降。尽管如此，携带率大幅下降。尽管如此，由于我
2、国人口众多，大量由于我国人口众多，大量HBV感染者携带病毒，感染者携带病毒，乙型肝炎的防治工作形势依然严峻。乙型肝炎的防治工作形势依然严峻。乙乙 肝肝 传播途径传播途径：水平传水平传播播最主要途径是注射或粘膜接触含最主要途径是注射或粘膜接触含病病毒的血液及分泌物毒的血液及分泌物性传播：不少见。性传播：不少见。密切接触：有可密切接触：有可能能饮食传播：可能性较饮食传播：可能性较小。小。乙乙 肝肝垂直传垂直传播播主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜膜 有破损而接触母血）和产后密切接触有破损而接触母血）和产后密切接触经胎盘及生殖细胞传播：有可经胎盘及生殖细胞传播：有可能
3、能医源性传医源性传播播输血或注射器、血透机、内窥镜等输血或注射器、血透机、内窥镜等消消毒不严格毒不严格HBV感染自然史感染自然史v 免疫耐受期（免疫耐受期（immune tolerant phase）血清血清HBsAg和和HBeAg阳性、阳性、HBV复制活跃、血清复制活跃、血清ALT正常正常、肝组织学无或轻微炎症、无肝纤维化或进展缓慢、肝组织学无或轻微炎症、无肝纤维化或进展缓慢v 免疫清除期（免疫清除期（immune clearance phase）HBeAg阳阳性、性、HBV DNA水平降低、水平降低、ALT水平反复波动、肝组织学水平反复波动、肝组织学有炎症坏死、纤维化进展较快有炎症坏死、纤
4、维化进展较快v 非活动期（非活动期（inactive phase）HBeAg消失、出现抗消失、出现抗-HBe、HBV DNA水平很低或检测不到、水平很低或检测不到、ALT正常、肝脏正常、肝脏炎症减轻炎症减轻v 恢复期（恢复期（recovery phase）非活动期非活动期HBV感染者中，感染者中，HBsAg清除者临床预后一般较清除者临床预后一般较HBsAg持续阳性者好，肝持续阳性者好，肝脏炎症和纤维化不断改善，称为恢复期脏炎症和纤维化不断改善，称为恢复期辅助检查辅助检查v 生化学检查：血清生化学检查：血清ALT、AST、胆红素、凝血酶原时间、胆红素、凝血酶原时间、胆碱酯酶、血清白蛋白和甲胎蛋白
5、；胆碱酯酶、血清白蛋白和甲胎蛋白；v 病毒学及血清学检测：病毒学及血清学检测：HBsAg、抗、抗-HBs、HBeAg、抗、抗-HBe、HBV DNA，为除外重叠感染，还应检测抗，为除外重叠感染，还应检测抗-HCV、抗、抗-HDV和和 抗抗-HIV。v 影像学检查影像学检查:可对肝脏、胆囊和脾脏进行超声、可对肝脏、胆囊和脾脏进行超声、CT或或MRI检查。检查。v 病理学检查病理学检查:对达到对达到CHB诊断标准的患者进行肝脏组织病诊断标准的患者进行肝脏组织病理检查，确定炎症、坏死和纤维化程度。理检查，确定炎症、坏死和纤维化程度。影响肝硬化发生的因素影响肝硬化发生的因素v 人口特征人口特征男：女，
6、男：女，2.218倍倍v 临床特征临床特征5年后肝硬化的发生，年后肝硬化的发生，F2，6%F3，17%v HBV DNA负荷负荷v HBV基因型基因型基因型基因型C感染易于发生肝硬化感染易于发生肝硬化v 合并合并HDV、HCV、HIV、感染、感染合并合并HDV感染，急性肝炎至肝硬化感染，急性肝炎至肝硬化9年年(中位数中位数)合并合并HIV感染，肝硬化危险性增加感染，肝硬化危险性增加4.2倍倍v 嗜酒使肝硬化危险性增加嗜酒使肝硬化危险性增加6倍倍影响肝癌发生的因素影响肝癌发生的因素v 人口特征与疾病的临床特征人口特征与疾病的临床特征男：女，男：女，36倍倍100人年肝癌的发生，无症状携带，人年肝
7、癌的发生，无症状携带，0.1 无肝硬化未治疗慢乙肝，无肝硬化未治疗慢乙肝，1.0 未治疗亚洲代偿肝硬化，未治疗亚洲代偿肝硬化，38v HBV DNA状态状态5年累计发生率，年累计发生率，HBeAg阳性，阳性，9%HBeAg阴性阴性/HBV DNA阳性，阳性，14%HBeAg阴性阴性/HBV DNA阴性，阴性，8%HBV DNA阴性，阴性，0.302.63v HBV基因型基因型基因型基因型C感染易于发生肝癌感染易于发生肝癌v 合并合并HDV感染，肝癌发生危险性增加感染，肝癌发生危险性增加3倍倍慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物v干扰素干扰素(Interferon,IFN)：
8、普通干扰素普通干扰素派罗欣（派罗欣（pagasys,PEG-IFN-2a）佩乐能（佩乐能（PEG-IFN-2b）v核苷类药物核苷类药物拉米夫啶（拉米夫啶（Lanivudine，LAM）阿德福韦（阿德福韦（Adefovir Dipiboxil，ADF）恩替卡韦（恩替卡韦（Entecavir，ETV）替比夫啶（替比夫啶（LDT）v临床试验中的核苷类药物临床试验中的核苷类药物恩曲他滨恩曲他滨克立夫啶（克立夫啶（Clevudine）替诺福韦替诺福韦l 免疫调节剂免疫调节剂传统干扰素，聚乙二醇传统干扰素，聚乙二醇-干扰素干扰素胸腺肽胸腺肽-1治疗性疫苗（研制中）治疗性疫苗（研制中）l 联合治疗联合治疗免
9、疫调节剂联合核苷类似物免疫调节剂联合核苷类似物核苷类联合核苷酸类核苷类联合核苷酸类核苷类似物联合干扰素核苷类似物联合干扰素l 中医中药治疗中医中药治疗原则原则1.抗病毒治疗最重要，治本。抗病毒治疗最重要，治本。2.进行个体化治疗：根据病人的具体情况（既往治进行个体化治疗：根据病人的具体情况（既往治疗情况，目前肝功能情况，经济情况，用药效果疗情况，目前肝功能情况，经济情况，用药效果，对药物的顾虑等）选择药物及疗程。，对药物的顾虑等）选择药物及疗程。可治性可治性治疗目标治疗目标一、低标准一、低标准 1.转氨酶正常转氨酶正常 2.e抗原阴转，抗原阴转，e抗体阳转抗体阳转 3.HBV DNA转阴，半年
10、以上转阴，半年以上二、高标准二、高标准 1.转氨酶正常转氨酶正常 2.表面抗原阴转，表明抗体阳转表面抗原阴转，表明抗体阳转 3.HBV DNA转阴，不再复发转阴，不再复发可治性的根据可治性的根据1.急性乙肝痊愈后可达到上述标准急性乙肝痊愈后可达到上述标准2.黑猩猩感染乙肝后也可达到上述标准（包括黑猩猩感染乙肝后也可达到上述标准（包括cccDNA的清除）的清除）3.临床上也可见上述慢乙肝痊愈（自愈或治愈），临床上也可见上述慢乙肝痊愈（自愈或治愈），这种清除都是通过自身特异性免疫的出现这种清除都是通过自身特异性免疫的出现难治性的原因难治性的原因1.HBV cccDNA是复发的根源，只有清除了是复发
11、的根源，只有清除了cccDNA，才能彻底治愈，才能彻底治愈2.目前所有的抗病毒药物对目前所有的抗病毒药物对cccDNA无效无效共价闭合环状共价闭合环状DNA(cccDNA)vHBV侵入肝细胞后，部分双链环状侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在在细胞核内以负链细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA，vcccDNA半寿半寿(衰衰)期较长，很难从体内彻底清除期较长，很难从体内彻底清除 长期性的原因长期性的原因1.如何能彻底治愈，只有清除如何能彻底治愈，只有清除cccDNA2.如何清除如何清除cccDNA
12、彻底抑制病毒复制，等待彻底抑制病毒复制，等待cccDNA/或受感染肝或受感染肝细胞耗竭，据推算至少需要细胞耗竭，据推算至少需要14年，或等待机体年，或等待机体特异性免疫的恢复（个体差异很大）特异性免疫的恢复（个体差异很大）难治性的原因难治性的原因1.HBV cccDNA是复发的根源，只有清除了是复发的根源，只有清除了cccDNA才能彻底治愈才能彻底治愈2.目前所有的抗病毒药物对目前所有的抗病毒药物对cccDNA均无效均无效104周常见不良事件发生率周常见不良事件发生率如何长期应用如何长期应用v核苷类药物：长期连续应用，耐药再换药？核苷类药物：长期连续应用，耐药再换药？v干扰素：达到标准后逐渐减
13、量，长期小剂量维持干扰素：达到标准后逐渐减量，长期小剂量维持；或间歇；或间歇3-6个月，（每月复查）后进行个月，（每月复查）后进行3-6个月个月抗复发治疗，逐渐延长间歇期，缩短治疗期抗复发治疗，逐渐延长间歇期，缩短治疗期干扰素治疗慢性乙肝共识干扰素治疗慢性乙肝共识l 适应症：适应症：ALT升高升高(210ULN)、HBV DNA阳性和阳性和HBeAg(+)或或(-)的慢性乙型肝炎的慢性乙型肝炎l 禁忌症：重型肝炎和失代偿期肝硬化禁忌症：重型肝炎和失代偿期肝硬化l 不宜用于慢性不宜用于慢性HBV携带者携带者l 剂量和疗程：剂量和疗程：5MU tiw，疗程：，疗程：6个月或更长，个月或更长，HBe
14、Ag阴性的慢性乙型肝炎应延长疗程至少阴性的慢性乙型肝炎应延长疗程至少1年年l 抗病毒部分有效地病例，延长疗程能提高疗效抗病毒部分有效地病例，延长疗程能提高疗效l 应个体化治疗应个体化治疗完全应答者多数可获持久疗效完全应答者多数可获持久疗效干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生不良反应较多，较大不良反应较多，较大干扰素治疗慢性乙肝的疗效干扰素治疗慢性乙肝的疗效v干扰素干扰素对慢性乙型肝炎治疗结束（即对慢性乙型肝炎治疗结束（即时）完全应答率为时）完全应答率为40%60%，持久，持久应答率为应答率为30%40%干扰素治疗慢性乙肝的疗效干扰素治疗慢性乙
15、肝的疗效vHBeAg阴转率约阴转率约30%-50%vHBV DNA阴转率约阴转率约40%-60%vALT复常率约复常率约50%干扰素剂量：干扰素剂量：3-10MU/次，疗程不次，疗程不少于少于6个月个月聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素PEGylated InterferonsvPEG（40kDa）IFN a-2a（PEGASYS，派，派罗欣）罗欣）vPEG（12kDa）IFN a-2b（PEG-Intron ，佩乐能），佩乐能）v干扰素干扰素治疗慢性乙型肝炎的优点治疗慢性乙型肝炎的优点v1.有抗有抗HBV及免疫调节作用及免疫调节作用v2.完全应答者有持久应答完全应答者有持久应答v3.治疗后一般无病
16、毒变异治疗后一般无病毒变异v4.减少肝硬化和肝癌的发生减少肝硬化和肝癌的发生干扰素干扰素治疗慢性乙型肝炎的缺点治疗慢性乙型肝炎的缺点1.抑制抑制HBV的疗效较短的疗效较短2.失代偿肝病者禁用失代偿肝病者禁用3.不良反应较多，较重不良反应较多，较重4.须注射治疗，使用不方便须注射治疗，使用不方便拉米夫啶（拉米夫啶（Lamivudine）拉米夫啶对拉米夫啶对HBV DNA聚合酶有较聚合酶有较强的抑制作用，用药后强的抑制作用，用药后HBV DNA可迅速下降或转阴。拉米夫啶对免可迅速下降或转阴。拉米夫啶对免疫系统几无影响。疫系统几无影响。拉米夫啶的优缺点拉米夫啶的优缺点优点优点v对对HBV DNA的作
17、用迅速、高效的作用迅速、高效v炎症迅速缓解炎症迅速缓解v无毒副作用无毒副作用缺点缺点v对对HBV抑制而不能清除，故必须长期应用抑制而不能清除，故必须长期应用v长期应用会出现长期应用会出现YMDD变异变异拉米夫啶的应用原则拉米夫啶的应用原则1.无明显的禁忌症：大人、小儿、肝硬变、重症，无明显的禁忌症：大人、小儿、肝硬变、重症，只要有只要有HBV复制者均可应用。孕妇尚待研究复制者均可应用。孕妇尚待研究2.肝功能正常者疗效不好肝功能正常者疗效不好3.耐药问题耐药问题4.疗程尽可能的长一些疗程尽可能的长一些5.器官移植、化疗、应用免疫抑制剂等可合用以减器官移植、化疗、应用免疫抑制剂等可合用以减少少HB
18、V复制上升复制上升YMDD（酪氨酸、甲硫氨酸、天门冬（酪氨酸、甲硫氨酸、天门冬氨酸）变异氨酸）变异v治疗治疗6-9个月后开始出现个月后开始出现YMDD区变异区变异v治疗治疗5年的病人中有年的病人中有70%发生发生YMDD变异变异vYMDD变异株的出现常伴有变异株的出现常伴有HBV-DNA的复制和的复制和ALT水平的增高水平的增高必须与由于顺应性差等造成的病毒反跳相区别必须与由于顺应性差等造成的病毒反跳相区别可能出现病情恶化可能出现病情恶化拉米夫啶治疗中出现拉米夫啶治疗中出现YMDD变异者的变异者的处理处理v通常是继续拉米夫啶治疗以抑制或阻止野生型通常是继续拉米夫啶治疗以抑制或阻止野生型HBV的
19、反跳的反跳v阿德福韦酯对有阿德福韦酯对有YMDD变异的病人有效变异的病人有效v最好不停药而加用其他抗病毒药最好不停药而加用其他抗病毒药阿德福韦（阿德福韦（Adefovir）阿德福韦是一种新型的单磷酸腺苷类似阿德福韦是一种新型的单磷酸腺苷类似物，物，ADV对乙肝病毒野生型、前对乙肝病毒野生型、前C区变区变异株及异株及YMDD变异株均有良好的效果变异株均有良好的效果阿德福韦治疗后病毒变异耐药阿德福韦治疗后病毒变异耐药的治疗的治疗vrtN236T 突变突变 降低了对降低了对ADV的的敏感性，而在体内和体外对拉米夫敏感性，而在体内和体外对拉米夫啶敏感，长期治疗啶敏感，长期治疗5年的耐药突变年的耐药突变
20、的临床观察正在进行中的临床观察正在进行中恩替卡韦恩替卡韦环戊基环鸟苷类似物环戊基环鸟苷类似物HBV复制的高效、选择性抑制剂复制的高效、选择性抑制剂无显著地抗无显著地抗HIV活性活性不是人类聚合酶的底物不是人类聚合酶的底物不抑制人类线粒体（不抑制人类线粒体（）聚合酶）聚合酶抑制抑制HBV聚合酶的全部聚合酶的全部3中功能：启动、逆转录中功能：启动、逆转录、DNA依赖性合成依赖性合成磷酸化：细胞内磷酸化：细胞内ETV-TP 15小时小时替比夫啶替比夫啶GLOBE研究研究vGLOBE研究室迄今为止规模最大的一项治疗慢性研究室迄今为止规模最大的一项治疗慢性乙型肝炎药物的全球性注册试验。在全球乙型肝炎药物
21、的全球性注册试验。在全球20个国个国家家112个临床中心进行个临床中心进行v该研究是一项正在进行的为期该研究是一项正在进行的为期2年的年的期临床试验期临床试验，比较替比夫啶和拉米夫啶在，比较替比夫啶和拉米夫啶在1367名慢性乙型肝名慢性乙型肝炎患者中的疗效炎患者中的疗效替比夫啶替比夫啶(素比伏素比伏)和拉米夫啶和拉米夫啶在在HBeAg阳性和阴性病人中的阳性和阴性病人中的比较比较v替比夫啶具有更高的：替比夫啶具有更高的：HBV DNA 从基线下降值从基线下降值HBV DNA PCR检测不到的百分率检测不到的百分率基线基线ALT2XULN患者患者HBeAg转阴率转阴率/血清转血清转换率换率v替比夫
22、啶具有更低的：替比夫啶具有更低的：耐药率耐药率v替比夫啶更强的早期替比夫啶更强的早期(24周周)病毒抑制使病毒抑制使2年疗效年疗效更好且耐药率更低更好且耐药率更低24周时周时HBV DNA检测不到大的患者检测不到大的患者2年年HBeAg血清转换率血清转换率46%，HBeAg+患者患者2年耐药率年耐药率4%，HBEAg-患者患者2年耐药率年耐药率2%v替比夫啶临床安全性与拉米夫啶相似替比夫啶临床安全性与拉米夫啶相似 乙肝肝硬化抗病毒治疗乙肝肝硬化抗病毒治疗肝硬化常见并发症肝硬化常见并发症上消化道出血上消化道出血腹水腹水肝肾综合症肝肾综合症肝性脑病肝性脑病感染感染肝癌肝癌慢性乙肝的治疗目标慢性乙肝
23、的治疗目标v持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键，长期目标持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键，长期目标是预防肝脏失活代偿、向肝硬化和是预防肝脏失活代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的或肝细胞癌的进展，延长生命进展，延长生命v持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发v最大限度的长期抑制或消除最大限度的长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量从而延长存活时间和改善生活质量v消除或显著抑
24、制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为消除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌肝硬化或肝癌 LAM+AVD联合治疗联合治疗LAM-R,HBsAg（-）肝硬化阻止失代偿发生肝硬化阻止失代偿发生五年分析结果五年分析结果病人分组病人分组vA组：临床耐药，共组：临床耐药，共42例，例，35例（例（83%）继用）继用ADVvB组：基因耐药，组：基因耐药，28例，均加用例，均加用ADVv其他：其他：54例对拉米夫啶持续有效地继续使用例对拉米夫啶持续有效地继续使用LAMv基因型耐药：基因型耐药：ALT正常，正常，HBV在在6 log以内以内v临床耐药：临床耐药：ALT升高，升高，HBV DNA6 lo
25、g结果结果A组有组有3例例HBsAg血清转换血清转换B组组5年期间年期间ALT持续正常持续正常两组无一例发现两组无一例发现ADV-R研究结论研究结论 HBeAg(-)的肝硬化患者发生的肝硬化患者发生LAM耐耐药后，在基因耐药阶段加用药后，在基因耐药阶段加用ADV联合治联合治疗疗5年，可有效预防临床失代偿的发生年，可有效预防临床失代偿的发生，但不能阻断，但不能阻断HCC的发生的发生 肝硬化在抗病毒治疗中，虽肝硬化在抗病毒治疗中，虽HBV DNA测不到测不到，ALT等项相对稳定，但反复出现并发症：出血、等项相对稳定，但反复出现并发症：出血、感染、腹水、肝性脑病、肝肾综合症等，提示：有感染、腹水、肝
26、性脑病、肝肾综合症等，提示：有可能抗病毒疗效不佳。可联合抗病毒治疗：可能抗病毒疗效不佳。可联合抗病毒治疗：L+A，T+A等。等。HBV DNA测不到未抗病毒者可试用抗测不到未抗病毒者可试用抗病毒治疗。病毒治疗。免疫病人如何处理免疫病人如何处理?v接受免疫抑制剂治疗或化疗前，应筛查接受免疫抑制剂治疗或化疗前，应筛查HBsAgv如如HBsAg阳性，推荐在治疗前阳性，推荐在治疗前6周至治疗后应用替周至治疗后应用替比夫啶、阿德福韦、拉米夫啶或恩替卡韦比夫啶、阿德福韦、拉米夫啶或恩替卡韦应用化疗和免疫抑制剂治疗的应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者患者接受化疗、免疫抑制剂（特别是肾上腺糖皮质激接受化疗、免疫抑
27、制剂（特别是肾上腺糖皮质激素）治疗的素）治疗的HBsAg阳性者，即使阳性者，即使HBV阴性和阴性和ALT正常，也应在治疗前正常，也应在治疗前1周开始服核苷类似物（周开始服核苷类似物（拉米夫啶、阿德福韦、替比夫啶风），化疗和免拉米夫啶、阿德福韦、替比夫啶风），化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定停药疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定停药 时时间间对耐药者，联合治疗或改用其他核苷（酸）类似对耐药者，联合治疗或改用其他核苷（酸）类似物物核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化恶化抗炎保肝治疗抗炎保肝治疗v肝脏炎症坏死及所致的肝纤维化是疾病进展的重肝脏炎症坏死及所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，如能有效地抑制肝组织的炎症，有可能要因素，如能有效地抑制肝组织的炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。v易善复、甘草酸制剂等活性成分比较明确，有不易善复、甘草酸制剂等活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜剂细胞器同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜剂细胞器等作用，临床应用可改善生化学指标等作用，临床应用可改善生化学指标携手战胜乙肝携手战胜乙肝让我们拭目以待！让我们拭目以待！
