1、慢性咳嗽诊断与治疗慢性咳嗽诊断与治疗 从一份典型病例谈起从一份典型病例谈起 先从一份病历说起先从一份病历说起?F/48岁，非吸烟，大学教师。因反复咳嗽4个月于09年11月就诊?就诊前4个月以来，患者反复咳嗽，无痰或极少许白色粘痰。咳嗽症状夜间加重。无喘息，无胸痛，无咯血，无反酸和胸骨后烧灼感，无心悸。?既往有过敏性鼻炎病史20多年，未正规治疗。打喷嚏症状时轻时重，未引起重视。否认高血压、冠心病等病史。有过敏性鼻炎家族史。?本次就诊前曾多次在外院胸片（-），血常规（-），通气功能检查FEV1/FVC 81%，FEV1%84%，VcMax 91%。多种抗生素治疗效果欠佳。曾服“复方磷酸可待因（奥亭
2、）”症状可稍好转，停药易再发 根据目前的情况，我们能够确定？根据目前的情况，我们能够确定？慢性咳嗽定义慢性咳嗽定义?慢性咳嗽：以咳嗽惟一或主要症状，时间大于8周，胸部X线检查无明显异常?咳嗽是机体的防御反射，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但频繁剧烈的咳嗽对患者的工作、生活和社会活动造成严重的影响 慢性咳嗽对生活质量的影响慢性咳嗽对生活质量的影响 French CT,et al.Chest 2002;121(4):1123-1131 CQLQ总分值越高，表示生活质量受影响越大。慢性咳嗽患者经过治疗，CQLQ显著降低 CQLQ 分 值 P 0.001 30.5 63.33 0 20 40 60
3、 80 治疗前 治疗后 慢性咳嗽对患者生活质量的6个不同方面都有显著的影响 N=154(M/38例,F/116例)慢性咳嗽对生活质量的影响慢性咳嗽对生活质量的影响 French CT,et al.Chest 2002;121(4):1123-1131 身体不适 心理问题 躯体功能 36 27 18 9 P0.001 情绪 P0.001 P0.001 P0.001 P0.001 P0.001 身体极度不适 恐惧体验 20 15 10 5 20 15 10 5 16 12 8 4 16 12 8 4 12 9 6 3 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 生 活 质 量 各 方 面 得
4、分 Cynthia L,et al.Arch Intern Med,1998;158:1657-1661 慢性咳嗽对患者生活中行动、社交、睡眠、工作、家庭生活以及娱乐休闲等方面都有显著的影响(n=39)慢性咳嗽对生活质量的影响慢性咳嗽对生活质量的影响 总得分 身体 心理 行动 灵活度 躯体运动 社会活动 交流 警戒行为 睡眠和休息 情感行为 饮食 工作 家庭生活 娱乐休闲 0 10 20 30 40*SIP 得分,%该患者慢性咳嗽的原因？该患者慢性咳嗽的原因？国外慢性咳嗽的主要病因国外慢性咳嗽的主要病因 UACS、哮喘、NAEB、GERD是最常见引起慢性咳嗽的原因，来自多个国家的研究显示，上述
5、4种病因占总病因的半数以上 Pratter MR.Chest 2006;129:59S62S ACCP循证医学指南：慢性咳嗽的主要病因?对于非吸烟人群，慢性咳嗽的主要病因：?UACS（上气道咳嗽综合征）（也称PNDS）?CVA（咳嗽变异性哮喘）?NAEB（非哮喘嗜酸粒细胞性支气管炎）?GERD（胃食管返流病）?其他外界刺激引起的慢性咳嗽：?吸烟?服用ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）Pratter MR.Chest 2006;129:59S62S 国内慢性咳嗽的主要病因：2010 年流调数据 25.40%18.60%17.30%13.20%4.60%13.70%0.00%5.00%10.00%
6、15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%CVAUACSEBACGERCOTHERSCAUSES%32.6%慢性咳嗽总体病因分布（n=764）全国慢性咳嗽病因频次分布全国慢性咳嗽病因频次分布(n=764)采用Fishers Exact Test 检验，P0.05。提示不同年龄层病因分布未见差异 0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%CVAUACSEBACGERCOTHERS2930-4950不同性别病因分布比较不同性别病因分布比较 0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%
7、35.00%40.00%CVAUACSEBACGERCOTHERS男女采用卡方检验，X2=6.307，P=0.279。提示不同性别间病因分布未见差异 20102010年 中国慢性咳嗽流调结论?我国慢性咳嗽常见病因为CVA、UACS、EB、AC?CVA是国内慢性咳嗽的首位病因?UACS和EB也是我国各个地区慢性咳嗽的常见病因?AC并不少见，GERC比例不高(与美国相比)?少数慢性咳嗽患者存在双病因，同时存在ACEI咳嗽及其他少见病因(结核、支扩等)常见慢性咳嗽病因归纳常见慢性咳嗽病因归纳?咳嗽变异性哮喘（CVA）?上气道咳嗽综合征（UACS，又称PNDS）?嗜酸细胞性支气管炎（EB）?变应性咳嗽
8、（AC）?胃食管反流性咳嗽（GERC）CVA概况概况?定义：CVA是一种特殊的哮喘，咳嗽是其唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性?临床表现：主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈，夜间咳嗽为其重要特征，感冒、冷空气、灰尘、油烟等诱发或加重咳嗽 CVA?CVA诊断标准?慢性咳嗽，常伴有夜间刺激性咳嗽?支气管激发试验阳性或PEF变异率20?支气管扩张剂治疗有效?排除其它原因引起的慢性咳嗽?CVA的治疗?CVA治疗原则与支气管哮喘治疗相同。?传统上，大多数患者只需要小剂量ICS，或加?2激动剂即可，很少需要口服糖皮质激素治疗。LTRA可以用于CVA的治疗（循证医学B级证
9、据）?治疗时间不少于68周 UACS概况概况?UACS是引起慢性咳嗽的常见症因之一，UACS常常与鼻部疾病有关外，还与咽、喉、扁桃体的疾病有关，如变应性或非变应性鼻炎、慢性扁桃体炎、慢性咽喉炎等 UACS?诊断标准?以咳嗽为主要临床表现，伴或不伴有鼻后滴流感?鼻、咽、喉基础疾病史?鼻镜下?变应性鼻炎鼻黏膜表现为苍白或水肿，清涕或黏涕?非变应性鼻炎鼻黏膜肥厚或充血样改变?部分口咽部黏膜可见卵石样改变或咽后壁附有黏脓性分泌物?影像学检查：慢性鼻窦炎患者表现为鼻窦黏膜增厚、鼻窦内出现液平面等 UACS?治疗上，应针对病因治疗?非变应性鼻炎?血管舒缩性鼻炎?全年性鼻炎?普通感冒?第一代抗组胺药及减充血
10、剂 EB概况概况?一种以气道嗜酸细胞浸润为特征的非哮喘性支气管炎，气道高反应试验阴性，是慢性咳嗽的重要原因之一，主要表现为慢性咳嗽，对糖皮质激素治疗反应良好?诊断标准?慢性咳嗽，表现为多为刺激性干咳，或伴少量黏痰?X线胸片正常?肺通气功能正常，BHR阴性，PEF日间变异率正常?痰细胞学检查嗜酸细胞比例2.5%?排除其它嗜酸细胞增多性疾病?口服或吸入糖皮质激素有效?治疗?通常采用ICS治疗，治疗持续4周以上?初始治疗可联合口服GC（如：泼尼松1020 mg Qd35 d）EB?定义：因胃酸和其它胃、食道内容物反流或少量误吸，导致以咳嗽为突出表现的临床综合征，属于胃食反流病的一种特殊类型，也是慢性
11、咳嗽的常见原因之一 GERC概况概况 GERC?诊断标准：?慢性咳嗽时间8周以上?部分病人可能有反酸、烧心的感觉?24h 食管pH值监测Demeester积分12.70，和或SAP75%?通过病史和相关检查，排除CVA、EB、AC 等疾病?抗返流治疗有效?少部分合并或以非酸反流（如胆汁反流）为主的患者，其食道pH监测结果未必异常，此类患者可通过食道阻抗检测或胆汁反流监测协助诊断 GERC?治疗?调整生活方式?制酸药：常选用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂?促胃动力药：如多潘立酮等?如有胃十二指肠基础疾病（慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠炎或溃疡）伴有幽门螺杆菌感染患者均应进行相应的治疗?药物系统治疗要求
12、3个月以上，一般需24周方显疗效。少数内科治疗失败的严重反流患者，可考虑抗反流手术治疗 AC概况概况?临床上某些慢性咳嗽患者，具有一些特应症的因素，抗组胺药物及糖皮质激素治疗有效，但不能诊断为CVA、变应性鼻炎或EB，将此类咳嗽定义为变应性咳嗽?诊断标准：慢性咳嗽，多为刺激性干咳。常规肺通气功能正常，气道激发试验阴性 具有下列指征之一?有过敏性疾病史或过敏物质接触史?变应原皮试阳性?血清总IgE 或特异性IgE 增高?咳嗽敏感性增高 AC?治疗 抗组胺药 必要时加用ICS或短期（35d）口服GC AC、EB、CVA、典型哮喘的比较 慢性咳嗽病因诊断程序及治疗模式慢性咳嗽病因诊断程序及治疗模式?
13、诊断原则：?重视病史，包括耳鼻咽喉和消化系统疾病病史?根据病史选择有关检查，由简单到复杂?先检查常见病，后少见病?如条件不具备时，根据临床特征进行诊断性治疗，并根据治疗反应确定咳嗽病因，治疗无效时再选择有关检查?治疗模式?全面检查，最后治疗?选择检查，程序治疗?不作检查，经验治疗 上述患者需要进一步做哪些检查？上述患者需要进一步做哪些检查？?诱导痰检查?支气管激发试验?24h食道电极pH监测?鼻咽镜或电子喉镜检查?支气管镜检查及BALF检查?其它？上述患者检查结果上述患者检查结果?支气管激发试验 乙酰甲胆碱气道激发试验阳性?诱导痰检查 EOS比例 3.0%?其它 胸部HRCT 阴性 该患者的诊
14、断？该患者的诊断？?诊断诊断 CVA 进一步认识进一步认识CVA CVA与典型的支气管哮喘有什么区别？与典型的支气管哮喘有什么区别？特征 典型哮喘 CVA 症状 喘息、呼吸困难、咳嗽 仅有咳嗽 过敏性 常见 常见 气道高反应性 存在 存在 咳嗽反射敏感性 正常或增加 正常或增加 对支气管扩张剂的反应 反应良好 反应良好 对皮质激素的反应 反应良好 反应良好 痰嗜酸粒细胞 常见 常见 支气管组织嗜酸粒细胞 一般 一般 气道平滑肌肥大细胞 有 有 CVA和典型哮喘诱导痰嗜酸细胞和 ECP水平比较 Allergy 2004:59:1055 1062 CVA的气道炎症的气道炎症 Niimiet A,e
15、t al.Eur Respir J 1998;11:1064 1069 CVA和典型哮喘嗜酸细胞和 ECP 水平比较 CVA的气道炎症的气道炎症 Niimi A，Eur Respir J 1998;11:1064 CVA严重程度评分与 血清ECP以及组织EOS明显相关 白 三 烯 浓 度(ng/ml)p0.05 CVA患者痰液中白三烯浓度显著高于正常人群 Brightling CE,et al.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:878 882 CVA患者痰白三烯（LTs）水平显著升高 5.86 11.1 0 2 4 6 8 10 12 正常 人群 CVA 哮
16、喘患者发生咳嗽的机制哮喘患者发生咳嗽的机制?支气管痉挛支气管痉挛：刺激信号通过平滑肌中牵张传入纤维引起平滑肌痉挛使气管腔狭窄 当PEF预计值下降超过 20%20%即可发生咳嗽 2 激动剂、白三烯受体拮抗剂 可缓解咳嗽 哮喘患者发生咳嗽的机制哮喘患者发生咳嗽的机制?炎症介质:气道慢性炎症，炎症细胞活化、产生、分泌、释放多种炎症介质(LTs、PG、BK等)可直接引起咳嗽?气道高反应:气道上皮损伤、脱落，使无髓鞘传入神经c纤维裸露释放神经肽，使轴索反射对刺激异常敏感 以上两者用ICS及LTRA均有良好控制作用 哮喘与慢性咳嗽相伴随哮喘与慢性咳嗽相伴随 Wei WL,et al.Chinese Med
17、ical Journal 2004;117(11):1726-8.39 61 有慢性咳嗽症状 没有慢性咳嗽症状 第一次喘息发作前 在随后的哮喘恶化期间 26 58 16 偶尔有咳嗽症状 资料来源：Thorax,2003;58:901 907 调查显示哮喘平均约引起24.8%的慢性咳嗽 哮喘患者的慢性咳嗽哮喘患者的慢性咳嗽 患者人数 比例（%）Irwin et al 49 25 Poe et al 109 36 Poe et al 139 35 Irwin et al 102 24 Hoffstein et al 228 25 OConnell et al 87 6 Smyrnios et al
18、 71 24 Mello et al 88 14 Marchesani et al 92 14 McGarvey et al 43 23 Palombini et al 78 59 Brightling et al 91 31 Simpson G 86 6 哮 喘 在 慢 性 咳 嗽 发 病 中 所 占 的 比 例 比 数 比（OR）来自16个国家的36个中心参与的分析研究显示，哮喘病史与咳嗽（夜间咳嗽、无痰咳嗽、痰咳）有很强的相关性 C.Janson,et al.Eur Respir J 2001;18:647654 哮喘出现慢性咳嗽的危险性增加哮喘出现慢性咳嗽的危险性增加 1.75 1.4
19、7 2.57 0 1 2 3 夜间咳嗽 无痰咳嗽 痰咳?ACCP及国内慢性咳嗽的诊疗指南均提出：?对于慢性咳嗽的患者，应该考虑 哮喘是最常见的潜在病因之一?对怀疑CVA的患者，若应用体格检查、常规通气功能检查等方法无法确定，可应用乙酰甲胆碱吸入激发试验明确诊断。而对于 CVA而言，只有经特异的抗哮喘治疗咳嗽才能有效的缓解。若无法确诊可进行经验性治疗 哮喘与慢性咳嗽哮喘与慢性咳嗽 本病例已确诊后的治疗本病例已确诊后的治疗 与与 随访随访?口服GC？?ICS？?LABA+ICS？?LTRA？?茶碱？?抗胆碱能药物？?抗生素治疗？LTRA 对CVA患者咳嗽症状的改善作用 Figure 1.Mean
20、percentage improvement from baseline in cough frequency Sheldon L.Spector,and Ricardo A.Tan Ann Allergy Asthma Immunol.2004;93:232236 炎症细胞 肥大细胞 嗜酸粒细胞 淋巴细胞 树突状细胞 巨噬细胞 中性粒细胞 组织细胞 气道上皮细胞 气道平滑肌细胞 气道内皮细胞 纤维母细胞和肌成纤 维细胞 气道神经细胞 炎症介质 趋化因子 半胱氨酰白三烯 细胞因子 组胺 一氧化氮 前列腺素 效应 支气管痉挛 血浆渗出 粘液分泌 气道高反应性 气道重塑（平滑肌增生和胶原沉积）CV
21、A及典型哮喘患者的气道炎症及典型哮喘患者的气道炎症 Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006 哮喘、CVA与ASM LTD4 与ASM 细胞的生长 3H-脱氧胸腺嘧啶苷的结合（为基线的倍数）3H-脱氧胸腺嘧啶苷的结合（为基线的倍数）0 0.1 1 10 单独的EGF 1.0ng/mL LTD4(M)*+EGF 1.0ng/mL 80 60 40 20 0 0 0.1 1 10 单独的LTD4 1.0g/mL EGF(ng/mL)*+EGF 1.0ng/mL 80
22、60 40 20 0*Panettieri RA,Tan EM,Ciocca V,et al.Am J Respir Cell Mol Biol.1998;19(3):453-61.LTRA 抑制ASM的生长 单独的单独的EGF 1 ng/ml EGF+普仑司特普仑司特 1M+EGF1.0ng/mL+普仑司特 1M 3H-脱氧胸腺嘧啶苷的结合（为基线的倍数）Panettieri RA,Tan EM,Ciocca V,et al.Am J Respir Cell Mol Biol.1998;19(3):453-61.0 0.1 1 10 80 60 40 20 0+EGF 1.0ng/mL LT
23、D4(M)*LTRA 抑制人气道平滑肌的收缩抑制人气道平滑肌的收缩 收缩（10 M卡巴胆碱）对照 普仑司特0.3M 扎鲁司特0.3M 泊比司特1M Panettieri RA,Tan EM,Ciocca V,et al.Am J Respir Cell Mol Biol.1998;19(3):453-61.LTD4(-log M)10 9 8 7 6 5 100 80 60 40 20 0 LTRA和GC对慢性抗原刺激引起胶原沉积的影响 Henderson WR Jr,Chiang GK,Tien YT,Chi EY,Reversal of allergen-induced airway re
24、modeling by CysLT1 receptor blockade,Am J Respir Crit Care Med.2006 Apr 1;173(7):718-28 LTRA和GC对慢性抗原激发的气道杯状细胞化生的影响 Henderson WR Jr,Chiang GK,Tien YT,Chi EY,Reversal of allergen-induced airway remodeling by CysLT1 receptor blockade,Am J Respir Crit Care Med.2006 Apr 1;173(7):718-28 哮喘（包括CVA）患者气道炎症、气道
25、重塑及LTRA 的作用?炎症可以诱发气道重塑?白三烯诱发气道平滑肌的增生、纤维化，并且调节细胞因子和趋化因子的分泌?咳嗽可能与这些结构变化有关?皮质激素对ASM细胞增生和胶原沉积作用较弱?LTRA可使人ASM的生长和气道的纤维化程度降低，并减少由变应原所诱导的细胞因子的分泌?CVA是目前国内外慢性咳嗽的主要病因之一?慢性咳嗽治疗应按照方案或指南进行规范化诊疗?引起慢性咳嗽的CVA与典型哮喘具有相同的病理和病理生理过程。慢性咳嗽患者多数存在气道炎症?哮喘病人出现慢性咳嗽与多种因素有关?白三烯是重要的炎症介质，同时还与其它细胞因子或炎症介质相互作用。CVA的治疗应针对性治疗 气道慢性炎症 总 结 谢谢！谢谢！
