1、曹丹丹2018-91糖尿病的药物治疗相关知识糖尿病的注射药物治疗3糖尿病口服药物临床进展1糖尿病口服药物分类作用2学 习 内 容2糖尿病理想的口服药物3 减少胰岛素抵抗 改善细胞功能 良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重 减少微血管和大血管并发症 可灵活用于单药治疗或联合治疗 良好的安全性 减缓或逆转疾病进程糖尿病治疗药物学上的里程碑192119292010200419981997199619951980197919661955发现胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素-糖苷酶抑制剂格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调节剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑
2、制剂SGLT-2抑制剂4l2型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。l但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。l因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使用口服降糖药。口服降糖药对糖尿病治疗的意义现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.5糖尿病的注射药物治疗3糖尿病的口服药物临床进展1糖尿病口服药物分类作用2学 习 内 容6口服降糖药的分类7 磺脲类 格列奈类 DPP-4抑制剂促胰岛素分泌剂 双胍类 噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂非促胰岛素分泌剂2型糖尿病降糖药物的
3、作用靶点8-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加双胍类(二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生格列奈类刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂9磺脲的特点与缺陷缺陷 NA924#6-121-210半衰期(h)1肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏肾脏、胆道各50%排泄途径11.5-2%42313*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%格列喹酮格列齐特格列吡嗪格列苯脲
4、达峰时间(h)11.2-1.9%疗效(HbA1c)2格列美脲l不能纠正早相胰岛素分泌缺陷l主要作用是增加后期的胰岛素分泌l低血糖的发生率高l体重增加10化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达峰时间3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43清除途径50%-尿60-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿50%-粪便20%-粪便10%-粪便10%-粪便95%-粪便代谢物代谢物有降代谢物抑制代谢物抑制糖作用血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂磺脲类药物药代动力学11磺脲类的适应证12磺脲类药物使用原则 治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用
5、 用药频率：第二代一般qd-tid 格列美脲 qd 最大量 第二代除达美康外均为 6片/日 格列美脲不超过 8mg/日 肾功能较差者使用格列喹酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖 消渴丸的主要成分是格列苯脲13磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用，个体差异较大。体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等14磺脲类禁忌症15 1型糖尿病1 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状态2 2型糖尿病合并严重慢
6、性并发症或伴肝肾功能不全时3 哺乳期糖尿病患者4磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂16格列奈类的特点 快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小；口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。不影响心脏缺血预适应；对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用；17格列奈类的适应证18那格列奈的起效快速达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时口服绝对生物利用度:72%蛋白结合率：97-99%排泄：83%尿液排泄
7、，10%粪便排泄；6-16%以原形从尿液排泄；餐后服用：Cmax降低，Tmax延迟口服15分钟即起效。食物影响吸收（特别是脂肪餐），餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血糖。与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。19格列奈类改善早相优于磺脲类20磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂21二甲双胍降糖机制全面针对病理生理多重干预22二甲双胍降低餐后血糖减少肠内葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平间接改善胰岛素敏感性改善细胞对葡萄糖的应答通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出提高外周组织葡萄糖利用
8、降低游离脂肪酸水平降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖降低餐后血糖降低血糖双胍类适应证二甲双胍不增加体重，是肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量防止IGT发展为糖尿病二甲双胍不适用于线粒体糖尿病232型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。二甲双胍药代动力学24吸收摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间1-2小时半衰期4-8小时清除肾脏二甲双胍的使用特点 25二甲双胍胰岛素抵抗降血糖心血管肥胖联合用药乳酸性酸中毒即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。治疗剂量内二甲双
9、胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的1/50；不增加体重；可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）联合用药的基础药物之一，在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；可以改善胰岛素敏感性双胍类药物不良反应 消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒（罕见）-可发于老年人-缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意-服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。26二甲双胍的禁忌症.27 双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸性酸中毒，
10、下列情况下要禁用1 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者2 年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用3 长期酗酒者4 静脉注射造影剂期间5金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等严重胃肠反应乳酸性酸中毒（罕见）可发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂28噻唑烷二酮类的的代谢与排泄29两者均能被广泛地代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄吡格列酮罗格列酮噻唑烷二酮类的应用 特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。主要用于其它降糖药物
11、疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。剂量：1545mg，每天1-2次，处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用。吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。30噻唑烷二酮类药物的不良反应 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少31磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂32-葡萄糖苷酶抑制剂的使用33l阿卡波糖（拜糖苹）、伏格列波糖（倍欣）、米
12、格列醇（维奥）种类l以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，不增加体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服。特点l基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。l用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。l1型糖尿病人糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。应用-葡萄糖苷酶抑制剂的药代动力学药代动力学 片剂量34达峰时间1-1.5小时半衰期2.7-9.6小时阿卡波糖50mg伏格列波糖0.2mg-葡萄糖苷酶抑制剂适应证l空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的糖尿病患者，是单独使用的最佳适应证 l循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减
13、（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生，并获SFDA批准用于治疗IGT的餐后高血糖。l治疗空腹、餐后血糖均升高的患者与其它口服降糖药或胰岛素合用2型糖尿病餐后高血糖IGT治疗-葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项 适用以碳水化合物为主的饮食（50%），对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳 进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药 从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应 单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应 主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。-葡萄糖苷酶抑制剂
14、治疗的禁忌症 有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）1 肝、肾功能损害者慎用2 妊娠期和哺乳期3 对此药呈过敏反应者4 18岁以下糖尿病患者慎用5 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用6磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂39肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平40胰腺肠营养物质信号 葡萄糖激素信号 GLP-1 GIP胰高血糖素（GLP-1）胰岛素 （GLP-1,GIP）神经信号细胞细胞注 GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用l由远端消化道L细胞分泌(回肠和结
15、肠)l以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素l以葡萄糖依赖的模式抑制细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出l在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活l由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）l以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素l在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素样肽1）GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）以肠促胰岛激素为基础的治疗作用机制肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4 酶 GLP-1 类似物DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV42新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂
16、DPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解GLP-1DPP-4GLP-1无活性产物DPP-4抑制剂v目前常见：Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀）43DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异 DPP-4 酶抑制剂GLP-1类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽，有类似肠促胰岛激素的作用促进胰岛素分泌+降低胰高血糖素+恶心/呕吐-+体重减轻-+给药途径口服注射44胰高血糖素样肽1(GLP-1受体激动剂)的作用给药时间不良反应降糖药种类GLP-1受体激动剂作用机理促进胰腺细胞葡萄糖依赖性地分泌胰岛素，抑制胰高血糖素过量分泌，并且能够延缓胃排空，能减少食物的摄入，从而
17、降低血糖。药品名称（商品名）艾塞那肽（百泌达）利拉鲁肽（诺和力）包装规格（1)单次注射剂量5微克(g)注射笔：0.25 mg/m1,1.2 m1/支（2)单次注射药量10微克(g)注射笔：0.25 mg/m1.2.4 m1/支3毫升:18毫克（预填充注射笔）。注意事项起始剂量每次5微克，2次日，在早餐和晚餐前60分钟内(或每天的2顿主餐前；给药间隔大约6小时或更长)皮下注射。不应在餐后注射本品。在治疗1个月后剂量可增加至每次10微克，2次日。注射部位大腿、腹部或上臂皮下。起始剂量为每天0.6mg，遵医嘱1周后，剂量应增加至1.2mg，逐渐增加至1.8mg时可以获益，推荐每日剂量不超过1.8mg
18、。典型不良反应胃肠道不适：腹胀、腹痛、嗳气、便秘、胃肠胀气(少见)，急性胰腺炎(罕见)。一般状况和注射部位反应：注射部位反应(常见)。变态反应：过敏反应(非常罕见)。神经系统异常：味觉障碍(少见)，嗜睡(罕见)。皮肤和皮下组织异常：瘙痒症和或荨麻疹、斑丘疹、血管性水肿(罕见)最常见的为胃肠道反应：如腹痛、恶心、呕吐、消化不良、腹泻、便秘等。注射部位反应：(如注射部位皮疹，红斑)。低血糖。糖尿病的注射药物治疗3糖尿病口服药物临床进展1糖尿病口服药物分类作用2学 习 内 容46一、胰岛素的种类及作用1.按来源和化学结构分类(2)人胰岛素(3)胰岛素类似物(1)动物胰岛素 1922年 1981年90
19、年代初赖脯胰岛素（优泌乐）门冬胰岛素（诺和锐）（无色澄清）普通胰岛素（RI）、重和林、甘舒霖诺和灵、优泌林、（无色澄清）诺和灵N（NPH）、重和林N优泌林N、甘舒霖N（白色混悬）PZI、甘精胰岛素、地特胰岛素（无色澄清）诺和锐30 诺和灵30R（50R）优泌林70/30.优泌乐25（50）（白色混悬）2.按药物动力学特点分类（按作用时间分类）2.按药物动力学特点分类（1）超短效胰岛素类似物（1）超短效胰岛素类似物(2)短效（常规）胰岛素(2)短效胰岛素(2)短效胰岛素包装分类通用名商品名规格胰岛素浓度（IU/ml）对应注射装置性状注射液重组人胰岛素注射液重和林R300IU/3ml400IU/1
20、0ml100IU/ml40IU/ml拜林笔无色澄明液体起始作用时间：30分钟内最大作用时间：13小时作用维持时间：约48小时药代动力学可能存在个体差异(3)中效胰岛素包装分类通用名商品名规格胰岛素浓度（IU/ml）对应注射装置性状注射液精蛋白重组人胰岛素注射液重和林N300IU/3ml400IU/10ml100IU/ml40IU/ml拜林笔白色混悬液起始作用时间：1.5小时内最大作用时间：310小时作用维持时间：达24小时药代动力学可能存在个体差异(3)中效胰岛素(4)长效胰岛素制剂(5)预混胰岛素制剂(5)预混胰岛素制剂(5)预混胰岛素制剂包装分类通用名商品名规格胰岛素浓度（IU/ml）对应
21、注射装置性状注射液精蛋白重组人胰岛素注射液（预混30/70）重和林M30300IU/3ml400IU/10ml100IU/ml40IU/ml拜林笔白色混悬液起始作用时间：30分钟内最大作用时间：28小时作用维持时间：达24小时药代动力学可能存在个体差异(5)预混胰岛素制剂各类胰岛素注射的时间速效、速效预混胰岛素 餐前即打 短效胰岛素 餐前30分钟预混胰岛素 餐前30分钟中效胰岛素 餐前60分钟、睡前注射长效胰岛素 每天同一时间注射短效胰岛素静脉应用时现配现用 胰高血糖素样肽1(GLP-1受体激动剂)的作用给药时间不良反应降糖药种类GLP-1受体激动剂作用机理促进胰腺细胞葡萄糖依赖性地分泌胰岛素
22、，抑制胰高血糖素过量分泌，并且能够延缓胃排空，能减少食物的摄入，从而降低血糖。药品名称（商品名）艾塞那肽（百泌达）利拉鲁肽（诺和力）包装规格（1)单次注射剂量5微克(g)注射笔：0.25 mg/m1,1.2 m1/支（2)单次注射药量10微克(g)注射笔：0.25 mg/m1.2.4 m1/支3毫升:18毫克（预填充注射笔）。注意事项起始剂量每次5微克，2次日，在早餐和晚餐前60分钟内(或每天的2顿主餐前；给药间隔大约6小时或更长)皮下注射。不应在餐后注射本品。在治疗1个月后剂量可增加至每次10微克，2次日。注射部位大腿、腹部或上臂皮下。起始剂量为每天0.6mg，遵医嘱1周后，剂量应增加至1.2mg，逐渐增加至1.8mg时可以获益，推荐每日剂量不超过1.8mg。典型不良反应胃肠道不适：腹胀、腹痛、嗳气、便秘、胃肠胀气(少见)，急性胰腺炎(罕见)。一般状况和注射部位反应：注射部位反应(常见)。变态反应：过敏反应(非常罕见)。神经系统异常：味觉障碍(少见)，嗜睡(罕见)。皮肤和皮下组织异常：瘙痒症和或荨麻疹、斑丘疹、血管性水肿(罕见)最常见的为胃肠道反应：如腹痛、恶心、呕吐、消化不良、腹泻、便秘等。注射部位反应：(如注射部位皮疹，红斑)。低血糖。63
