1、从2014年AHA/ASA指南更新看卒中/TIA抗血小板治疗的最新进展目录AHA/ASA指南：卒中/TIA抗血小板治疗建议更新卒中/TIA抗血小板治疗建议指南更新的追本溯源我国卒中治疗现状及困惑卒中是人类健康的卒中是人类健康的“第一杀手第一杀手”！在我国，每12秒钟就有1位卒中新发患者，每21秒钟就有1人死于卒中卒中已成为我国第一大致残和致死疾病卒中患者时刻面临着高复发风险卒中患者时刻面临着高复发风险与普通人群相比风险增高心肌梗死卒中57倍倍34倍倍23 倍倍9倍倍4倍（仅包括致死性心倍（仅包括致死性心梗和其他冠心病死亡）梗和其他冠心病死亡）23倍倍卒中患者心梗患者外周动脉病患者防治卒中复发的
2、三大基石防治卒中复发的三大基石所有的动脉粥样硬化性卒中患者，均应该接受“三大药物”的卒中二级预防策略抗血小板、降压和他汀的治疗.Stroke.2007;38:1110-1112抗血小板药物：出血和缺血的风险Risk of Any EventFerreiro JL et al.Thromb Haemost.2010;103:1-8.High risk of ischemic eventsRisk of Any EventInhibition of platelet aggregation“Sweet spot”High risk ofbleeding events+Ischemic riskBl
3、eeding risk目录AHA/ASA指南：卒中/TIA抗血小板治疗建议更新卒中/TIA抗血小板治疗建议指南更新的追本溯源我国卒中治疗现状及困惑2014年AHA/ASA指南抗血小板治疗意见主要针对两类人群进行推荐更新急性期轻型卒中/TIA 患者合并重度颅内动脉狭窄（ICAS）的卒中患者2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南 Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024AHA/ASA指南推荐 不推荐不确定2003/2005 早期治疗指南1,2阿司匹林（A级）l作为24h内溶栓的辅助治疗（A级）l代替卒中其他急性干预措施
4、，包括静脉rtPA（A级）其他抗血小板药物（C级）2007 早期治疗指南3阿司匹林，起始剂量325mg（类，A级）l同2003/2005指南l糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（类，B级）l氯吡格雷阿司匹林（类，C级）2013 早期治疗指南4阿司匹林，起始剂量325mg（类，A级）l同2003/2005指南（推荐级别有变化）l糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（类，B级）氯吡格雷（b 类，C级）轻型缺血性卒中/TIA患者在发病24h内即可启动阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗，并持续90天（b类，B级）AHA/ASA 指南对于急性期抗血小板治疗的推荐变迁2014 二级预防指南51.Stroke.2
5、003;34:1056 1083;2.Stroke.2005;36:916-921;3.Stroke.2007;38:1655-1711;4.Stroke.2013Mar;44(3):870-9475.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024 在2014年 AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南中，为什么轻型缺血性卒中/TIA患者急性期抗血小板治疗用氯吡格雷+阿司匹林代替了阿司匹林？指南的推荐意见是基于循证研究证据的推荐MATCH研究1SPS3研究4FASTER研究3CHANCE研究51.Lancet 2004;364:3313
6、37；2.J Am Coll Cardiol 2007;49:19828；3.Lancet Neurol 2007;6:961-969；4.N Engl J Med 2012;367:817-25；5.N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.2007200420122013CHARISMA研究2l 长期二级预防研究l 急性期研究2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南引用的双抗临床研究 MATCH、CHARISMA和SPS3研究均提示：主要终点无差异，双抗治疗组出血风险显著更高纳入人群对比药物主要终点出血风险MATCH研究13个月内发生缺血性卒中/T
7、IA的高危患者阿司匹林+氯吡格雷 vs.氯吡格雷NS双抗组大出血风险显著更高CHARISMA研究25年内发生心肌梗死、缺血性卒中/TIA或有症状的外周动脉疾病患者阿司匹林+氯吡格雷 vs.阿司匹林NS双抗组中等程度出血风险显著更高SPS3研究3180天内症状性腔梗患者阿司匹林+氯吡格雷 vs.阿司匹林NS双抗组大出血风险显著更高1.Lancet 2004;364:331337；2.J Am Coll Cardiol 2007;49:19828；3.N Engl J Med 2012;367:817-25主要终点事件：lMATCH缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院lCHARISMA研究心梗，卒中
8、或心血管死亡事件lSPS3研究再发卒中然而，MATCH研究发现起病7天内双联抗血小板治疗趋向获益0.60.81.01.2有利于阿司匹林+氯吡格雷有利于安慰剂+氯吡格雷HR(95%CI)合格事件随机分组前的合格事件年龄（岁）性别ISTIA7天7天至1个月1个月（31天）6565女性男性59941605144137542404306245372821477816.014.715.615.316.313.017.414.816.217.015.618.716.715.715.317.715.017.7事件发生率（%）n阿司匹林和氯吡格雷安慰剂和氯吡格雷 Lancet 2004;364:331337
9、一项随机、双盲、安慰剂对照试验，总计纳入7599例接受过阿司匹林75mg/天治疗且近期发生缺血性卒中/TIA的高危患者，平均随访18个月。研究结果：阿司匹林+氯吡格雷 vs.氯吡格雷单药治疗缺血性卒中/TIA患者主要终点事件（缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院）无显著性差异，但大出血风险显著增加。14CHARISMA研究也提示：在缺血性事件发生30天内双联抗血小板治疗有获益趋势0.60.81.01.20.4有利于阿司匹林+氯吡格雷有利于安慰剂+阿司匹林随机分组前的缺血性事件发生时间30天30-300天阿司匹林+氯吡格雷8.2%6.7%阿司匹林+安慰剂10.5%8.0%一项随机、双盲、安慰剂对照
10、注册试验，总计纳入15603例既往有心肌梗死、缺血性卒中/TIA（5年内）或有症状的外周动脉疾病患者，平均随访28个月。研究结果：阿司匹林+氯吡格雷 vs.阿司匹林主要终点事件（心梗，卒中或心血管死亡事件）发生率相当；卒中亚组分析提示，与阿司匹林单药治疗组相比，双抗组主要终点事件发生率无显著降低，但出血风险显著增加。J Am Coll Cardiol 2007;49:19828 Lancet Neurol 2007;6:961969FASTER研究：提示轻型卒中/TIA患者在症状发生24h内接受氯吡格雷+阿司匹林治疗可能获益3.8%90天卒中再发风险一项共纳入392例TIA/轻型卒中患者的随机
11、对照、多因素分析研究，在患者卒中发生24h内分别给予氯吡格雷（起始负荷剂量300mg+之后75mg）+阿司匹林或单用阿司匹林；给予辛伐他汀或安慰剂，随访90天。P=0.19FASTER研究因入组过于缓慢而提前终止，但提示对于轻型卒中/TIA患者双抗治疗较单药治疗可能获益，且出血风险不高。小卒中后48h内发生卒中风险最高!0510152025303501234567891011121314Days患者比例小卒中/TIA后48h内发生卒中风险最高应快速诊断、尽早启动抗血小板治疗4项队列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%发生在卒中发作当天9%发生在卒中发
12、作前一天43%发生在卒中发作事件的七天内Neurology 2005;64:817-20.CHANCE研究：为氯吡格雷联合阿司匹林急性期干预轻型卒中/TIA提供了新的循证证据迄今全球最大规模针对轻型卒中/TIA的随机对照临床研究N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.CHANCE研究设计N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.Day 1Day 2-21Day 22-90阿司匹林+氯吡格雷组阿司匹林75-300mg+氯吡格雷 300mg阿司匹林75mg+氯吡格雷 75mg氯吡格雷75mg+安慰剂阿司匹林组阿司匹林75-300mg+安
13、慰剂阿司匹林75mg+安慰剂阿司匹林75mg+安慰剂CHANCE研究的给药方案l 该研究为多中心（中国的114家中心）、随机、双盲、安慰剂对照试验l 5170例轻型卒中或TIA患者在发病后的24小时内随机分配到氯吡格雷-阿司匹林联用组和安慰剂-阿司匹林对照组l 主要研究重点为90天卒中事件（缺血或出血性）主要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷+阿司匹林vs.单用阿司匹林显著降低3个月卒中复发风险达32%N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.主要终点:3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险氯吡格雷+阿司匹林 vs.阿司匹林无卒中复发生存率95%85%0%
14、90%100%0306090单位：天氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林发生率氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林HR（95%CI）P值3个月新发卒中8.2%11.7%0.68（0.57-0.81）0.001次要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷+阿司匹林vs.单用阿司匹林显著降低3个月新发血管事件31%N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.新发临床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡次要终点:3个月新发血管事件发生风险氯吡格雷+阿司匹林 vs.阿司匹林3个月发生率P0.001CHANCE研究提示：轻型卒中/TIA症状发生后尽早开始双抗治疗可能获益更大N
15、Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.l 缺血性事件发生率在症状出现后的最初数小时内最高；l 无卒中复发生存曲线在最初数天内特别陡峭，在这个期间，不同治疗组的曲线存在显著偏离无卒中复发生存率单位：天1.00.80.60.40.200306090HR，0.68（95%Cl，0.57-0.81）P0.0011.000.950.900.8500306090氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林22CHANCE研究：轻型卒中/TIA患者早期服用短期氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血风险N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.安全性终点ASA(n=2586)
16、氯吡格雷+ASA(n=2584)风险比(95%CI)P值出血*重度4(0.2%)4(0.2%)0.94(0.24-3.79)0.94中度4(0.2%)3(0.1%)0.73(0.16-3.26)0.68轻度19(0.7%)30(1.2%)1.57(0.88-2.79)0.12任何出血41(1.6%)60(2.3%)1.41(0.95-2.10)0.09*GUSTO定义的出血 CHANCE研究的双抗治疗组事件发生率更低，且未增加出血风险；MARCH、CHARISMA和SPS 3研究中双抗治疗组主要终点事件无差异，出血风险却显著增加？Why?MATCH、CHARISMA和SPS 3研究中双抗治疗未
17、能获得阳性结果可能原因的分析研究名称入组患者双抗用药时间MATCH13个月内发生缺血性卒中/TIA的高危患者18个月CHARISMA25年内发生心肌梗死、缺血性卒中/TIA或有症状的外周动脉疾病患者28个月SPS33180天内症状性腔梗患者3.4年FASTER424h内轻型卒中/TIA患者3个月CHANCE524h内轻型卒中/TIA患者21天l MATCH、CHARISMA和SPS3研究中入组患者均非卒中急性期入组，且双抗用药时间都超过1年l 这与FASTER研究和CHANCE研究差异较大（均急性期入组，且双抗治疗时间不长）l 这可能是MACH、CHARISMA和SPS3研究与FASTER和C
18、HANCE研究结果不同的原因1.Lancet 2004;364:331337；2.J Am Coll Cardiol 2007;49:19828；3.N Engl J Med 2012;367:817-25 4.Lancet Neurol 2007;6:961-969；5.N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.所以，CHANCE研究是2014 AHA/ASA对轻型卒中/TIA患者急性期治疗推荐更新的重要依据http:/ AHA/ASA 二级预防指南：关于阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗的展望l CHANCE研究者提到，因为中国的卒中流行病学和二级预防方法与欧美不同，
19、需在其他人群验证CHANCE的治疗方案。l 目前在研的双抗研究还有POINT研究（新发TIA和小卒中血小板抑制研究）将继续为这一领域的治疗提供研究证据 研究介绍：旨在比较阿司匹林联合氯吡格雷与单用阿司匹林的疗效差异。研究入组患者为发病12小时内的TIA或轻型卒中患者，评价两组患者90天的主要缺血性血管事件风险2014 AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024POINT与CHANCE研究不同的是，l入组人群时间更早（12h vs.24h）l双抗治疗时间更长（90d vs.21d）正在进行中
20、的POINT研究：新发TIA和轻型卒中血小板抑制研究主要研究者：-S.Claiborne Johnston教授，University of California,San Francisco 由美国国立卫生研究院(NIH)发起的随机、双盲、安慰剂对照III期研究入选人群：发作12小时内的TIA（ABCD2score4）和轻型卒中患者(NIHSS3)计划招募4150例分2组：氯吡格雷组（+阿司匹林）：氯吡格雷负荷剂量600mg，维持剂量75mg，90d）安慰剂组（+阿司匹林）主要终点90天内新发缺血性血管事件（缺血性卒中、心肌梗死、缺血性血管病变死亡）次要终点：单独事件：缺血性卒中，颅内出血，大出
21、血，联合终点：主要终点和大出血试验时间：2009年10月-2016年9月Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke TrialForm Clinicaltrial.gov小 结l 2014年5月，AHA/ASA 颁布新版卒中/TIA 二级预防指南，首次将急性卒中抗血小板治疗推荐意见写入二级预防指南，体现了指南对于卒中/TIA 患者的全程抗血小板治疗的重视l 鉴于CHANCE研究的结果，2014新版AHA/ASA二级预防指南更新治疗建议：对于轻型卒中/TIA患者，建议发病24内即可启动阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗l 卒中/TIA患者抗血小板治疗还有许多未解决的问题，有待进一步研究谢谢大家！
