1、HBeAg阳性乙肝各项检测指标的阳性乙肝各项检测指标的意义及最佳治疗选择意义及最佳治疗选择北京北京302302医院医院 张鸿飞张鸿飞 教授教授慢性慢性乙肝的治疗目标乙肝的治疗目标远期目标远期目标预防预防/终止终止/减轻减轻 肝坏死肝坏死 发展成肝硬化、失代偿肝硬化或发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC近期目标:近期目标:初级目标:初级目标:HBV DNA抑制抑制现实目标:现实目标:HBeAg血清转换血清转换HBV DNA抑制抑制理想目标:理想目标:HBsAg血清转换血清转换 Lok,McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)Ganem,D.et al.N
2、Engl J Med 2004;350:1118-11291.Clearanceof circulatingvirus2.Inhibit newvirusproduction3.Preventionof infectinguninfectedhepatocytes4.Preventionof reinfectinginfectedhepatocytes5.Eliminationof cccDNAfrom infectedcells6.Elimination of extrahepatic reserviorcccDNAcccDNA和病毒感染细胞的清除是慢性乙型肝炎治疗的根和病毒感染细胞的清除是
3、慢性乙型肝炎治疗的根本本HBV DNA抑制不能成为替代治疗终点抑制不能成为替代治疗终点单纯抑制单纯抑制HBV DNA的药物,可以有效抑制病毒复制,但因为的药物,可以有效抑制病毒复制,但因为没有免疫机制,停药后面临复发,并易产生病毒变异没有免疫机制,停药后面临复发,并易产生病毒变异即使使用更强的即使使用更强的HBV DNA抑制药物,也未能达到更高的抑制药物,也未能达到更高的HBeAg血清转换率血清转换率HBeAg血清转换血清转换:HBeAg阳性乙肝阳性乙肝持久缓解的标志持久缓解的标志 HBeAg血清转换(血清转换(HBeAg消失和抗消失和抗-HBe出现出现)与以下与以下相关:相关:1515 HB
4、V DNA降低,降低,ALT复复常常 临床病情缓解临床病情缓解 组织学上炎症活动度显著减轻组织学上炎症活动度显著减轻 HBsAg血清转换血清转换1.Realdi et al.Gastroenterology 1980;2.Hoofnagle et al.Ann Intern Med 1981;3.Liaw et al.Gastroenterology 1983;4.Chu et al Hepatology 1985;5.Liaw et al Hepatology 1991;血清血清HBsAg是衡量感染肝细胞数量的标志是衡量感染肝细胞数量的标志血清血清HBsAg水平与肝内水平与肝内cccDNA(
5、感染细胞的标志物感染细胞的标志物)水平相关水平相关Chan et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2007;HBsAg血清转换:血清转换:CHB治疗的最终目标治疗的最终目标 HBsAg血清转换1 此状态与急性感染后有效控制了HBV的患者所达到的状态相同 为CHB(HBeAg阳性和HBeAg阴性)缓解的可靠标志物 在临床实践中等同于“临床治愈”的CHB转归 标准严格,当前的治疗方法很少达到 经证实聚乙二醇干扰素治疗CHB达到迄今未知最高的HBsAg血清转换1.Ganem and Prince.NEJM 2004Retrospective analysis of HBe
6、Ag(+)chronic hepatitis B patients receiving standard interferon between 1997 and 2000 Moucari R,et al.AASLD 2007.Abstract 991.HBsAg Seroconversion Rates and Histologic Outcomes With IFN Cirrhosis(measured by biopsy in 14 of 20 patients)regressed to F2 in 4 of 8 patients with and 1 of 6 patients with
7、out HBsAg seroconversionPatients(%)02040608010090ImproveStableDeteriorateImproveStable Deteriorate60103109703120381031HBsAg clearance(n=20)HBsAg persistence(n=42)InflammationFibrosisP 45岁岁7932104(5%)单独感染单独感染 HBV14600000(0)合并感染合并感染HCV/HDV43 32104(9%)如果如果HBsAg清除发生于清除发生于 -45岁以前岁以前 -肝硬化发生之前肝硬化发生之前 -不存在不
8、存在HCV/HDV共同感染时共同感染时Chen YC,Gastro 2002;123:1084HBsAg 血清学转换血清学转换:临床终点的临床终点的“冠军冠军”Adapted from A.Lok.Oral communication.Shanghai Int Liver Congress 2006派罗欣治疗派罗欣治疗HBeAg阳性阳性CHB的的持续持续HBsAg血清转换血清转换基线特征基线特征派罗欣+安慰剂(n=271)派罗欣+拉米夫定(n=271)拉米夫定(n=272)男性(%)79%77%79%人种白人(%)亚洲人(%)9%87%8%87%12%85%平均年龄(岁)323232体重(kg
9、)666667平均基线 ALT(x ULN)3.83.83.4平均基线 HBV DNA(log10 cp/mL)9.710.110.1桥接性纤维化/肝硬化*(%)18%15%17%曾使用拉米夫定(%)11%9%15%曾使用普通IFN(%)11%12%12%*研究人员评估Lau et al.AASLD 2004 32%19%患者患者(%)派罗欣派罗欣+安慰剂安慰剂派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定27%9%11%HBeAg血清转换*HBeAg血清转换*+HBsAg血清转换8/878/7487/27174/27152/272HBeAg阳性阳性CHB中的中的HBsAg血清转换血清转换全部
10、见于获得全部见于获得HBeAg血清转换血清转换*的患者的患者0/520%Hadziyannis et al.EASL 2005对获得对获得HBeAg血清转换的患者的再分析:血清转换的患者的再分析:延长治疗的价值延长治疗的价值HBsAg血清转换率血清转换率(%)3/583/495/295/2517%20%5%6%派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定HBeAg血清转换后继续治疗半年*HBeAg血清转换后未继续治疗*Roche data on file提高提高HBsAg血清转换的方案血清转换的方案进一步研究方向:进一步研究方向:在最佳治疗时机给予治疗在最佳治疗时机给予治疗HBeAg血清转换后延长和巩固治疗
11、血清转换后延长和巩固治疗和其他免疫调节剂联合使用和其他免疫调节剂联合使用和其他强效核苷类似物联合使用和其他强效核苷类似物联合使用HBeAg血清转换率血清转换率(%)27/9219/9329%20%20%19/9630%27%16%41%37%28%基线基线ALTALT水平与随访末的水平与随访末的HBeAgHBeAg血清转换率血清转换率36/12130/11120/12924/5825/6713/47 2 x ULN25 x ULN5 x ULN派罗欣派罗欣+安慰剂安慰剂派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定 ALTLau et al.AASLD 2004 37/7020/5653%36
12、%31%24/7828%27%17%18%21%10%39/13840/14721/12311/6314/687/71 9.07(1st Quartile)9.0710.2610.26(4th Quartile)HBV DNA(log10 cp/mL)Cooksley et al.EASL 2005 基线基线HBV DNAHBV DNA水平与随访末的水平与随访末的HBeAgHBeAg血清转换率血清转换率(72(72周周)派罗欣派罗欣+安慰剂安慰剂派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定HBeAg血清转换率血清转换率(%)病人病人(%)32%12%36%22%52%28%低低中中高高10
13、log10HBV DNA10 log10HBV DNA ALT基线高基线高ALTALT 和低和低HBV DNAHBV DNA的病人应答最佳的病人应答最佳结束治疗后结束治疗后 24周派罗欣治疗的周派罗欣治疗的 HBeAg 血清转换情况血清转换情况 18/5622/6113/252/1710/458/29Cooksley et al.Shanghai Hong Kong International Liver Congress 2006 建议建议合适的治疗时机(免疫清除期)对慢性乙型肝炎抗病毒治疗结局非常重要合适的治疗时机(免疫清除期)对慢性乙型肝炎抗病毒治疗结局非常重要派罗欣对于年轻病人,高派罗
14、欣对于年轻病人,高ALTALT,HBV DNAHBV DNA中、低水平,肝脏储备功能较好患者中、低水平,肝脏储备功能较好患者有条件时应作为首选,预期有条件时应作为首选,预期HBeAgHBeAg转换率较高(可达到转换率较高(可达到5252)如果一次性如果一次性ALT ALT 水平较低,不能排除肝脏炎症的无活动,应结合具体临床情水平较低,不能排除肝脏炎症的无活动,应结合具体临床情况(况(B B超,肝穿,是否服用降酶药),动态观察,把握治疗时机超,肝穿,是否服用降酶药),动态观察,把握治疗时机干扰素治疗无耐药突变问题,疗程相对固定。HBeAg阳性乙肝的治疗选择阳性乙肝的治疗选择2007年可用于慢性乙
15、肝治疗的选择年可用于慢性乙肝治疗的选择直接的抗病毒治疗直接的抗病毒治疗拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定克拉夫定克拉夫定(仅在韩国仅在韩国)干扰素治疗干扰素治疗普通干扰素普通干扰素Peg干扰素干扰素 alfa-2a(美国、欧盟、美国、欧盟、中国批准)中国批准)Peg干扰素干扰素 alfa-2b(中国批准中国批准)免疫调节和抗病毒免疫调节和抗病毒的双重模式的双重模式单一的抗病毒模式单一的抗病毒模式2007年美国国立卫生院(年美国国立卫生院(NIH)乙肝工作组会议总)乙肝工作组会议总结结(Hepatology 2007;45:1056-1075)抗病毒治疗抗病毒治疗1
16、年结束后的持久性年结束后的持久性拉米夫定拉米夫定空白空白对照对照阿德福阿德福韦韦空白空白对照对照恩替卡韦恩替卡韦拉米夫定拉米夫定对照组对照组派罗欣派罗欣拉米夫定拉米夫定对照组对照组治疗时间治疗时间52周周52周周48周周48周周48周周48周周48周周48周周阳性乙肝阳性乙肝停药后的停药后的持久性持久性50-80无数据无数据无数据无数据无数据无数据17无数据无数据8258Anna Lok.NEJM 200559/6914/1031.Lau et al.N Engl J Med 2005;2.Lau et al.EASL 2006派罗欣治疗结束后随访派罗欣治疗结束后随访1年随访研究年随访研究 1
17、73 例接受派罗欣单药治疗入选此长期随访研究中(63%为原始研究):69例患者应答和103例患者没有应答86%的起始应答患者在1年后维持应答01020304032%患者(%)87/27150原始研究1治疗后24周长期随访研究2治疗后48周14%的起始无应答的患者的起始无应答的患者在治疗后在治疗后6-12月出现延迟月出现延迟应答应答42%总体应答率总体应答率治疗结束时治疗结束时24周周患者患者(%)814例患者中例患者中485例例(60%)入选该研究入选该研究派罗欣治疗结束后超过派罗欣治疗结束后超过1年年HBeAg血清转换情况血清转换情况Lau,Piratvisuth et al.SH-HK m
18、eeting 200843%27%32%48%36 周周48周周派罗欣治疗结束后派罗欣治疗结束后HBeAg血清转换率继续升高血清转换率继续升高治疗结束后治疗结束后干扰素治疗停药后核苷类药物治疗停药后长期随访的长期随访的HBsAg血清学消失的疗效如何血清学消失的疗效如何?累积HBsAg 消失率()504030201001047852260干扰素干扰素拉米夫定拉米夫定随访周数van Nunen et al.Gut 2003;van Zonneveld et al.Hepatology 2004;Lau et al.NEJM 2005;Lok and McMahon.2004;Dienstag et
19、 al.NEJM 1999;Marcellin et al.NEJM 2003;Marcellin EASL 2007 Loss of HBsAg,HBeAg Seroconversion After 1 Year of TreatmentPegIFN LAMTBVETVADV3-5001222-2717232112010203040Data from individual studies,not direct comparisons(different populations,baseline values)Lau G,et al.N Engl J Med.2005;352:2682-269
20、5.Janssen H,et al.Lancet.2005;365:123-129.Dienstag J,et al.N Engl J Med.1999;341:1256-1263.Baraclude package insert.Tyzeka package insert.Hepsera package insert.Chang TT,et al.N Engl J Med.2006;354:1001-1010.Perrillo RP,et al.N Engl J Med.1990;323:295-301.Lok AS,et al.Gastroenterology.1987;92:1839-1
21、843.HBeAg Seroconversion(%)HBsAg loss(%)0UntreatedHBeAg seroconversionHBsAg loss10HBeAg阳性乙肝最佳治疗选择:总结阳性乙肝最佳治疗选择:总结HBeAg和和HBsAg血清转换血清转换是免疫有效控制病毒的标志,是更是免疫有效控制病毒的标志,是更高的乙肝治疗目标高的乙肝治疗目标干扰素的多项干扰素的多项10年长期随访年长期随访证实可有效减少肝硬化和肝癌的证实可有效减少肝硬化和肝癌的发生率,核苷类药物长期疗效尚需更长时间的随访观察发生率,核苷类药物长期疗效尚需更长时间的随访观察派罗欣取得目前最高的派罗欣取得目前最高的H
22、BeAg和和HBsAg血清转换率血清转换率,是,是年轻年轻病人病人的首选方案的首选方案临床上针对不同人群所采取的不同的治疗策略临床上针对不同人群所采取的不同的治疗策略年轻(年轻(45)肝硬化或失代偿病人肝硬化或失代偿病人有有IFN禁忌证禁忌证药物控制病毒复制 长期维持治疗长期持续长期持续HBV DNA抑制抑制常见的临问题及可能的处理常见的临问题及可能的处理何时开始治疗何时开始治疗是否开始联合治疗是否开始联合治疗多长时间,何指标表明疗效差多长时间,何指标表明疗效差对疗效不明显者怎样处理对疗效不明显者怎样处理疗程的确定疗程的确定Approach to Sustained Remission Immune control100%0%Direct viral suppressionImmuno-modulationHBV DNASustained phaseAssay limitSuppress viral replicationClear infected hepatocyteInduction phaseNAAPCAPCCTLNKNKLymphocyteTh hB cellPIFNIFN有效治疗情况下,疗程是最关键的因素有效治疗情况下,疗程是最关键的因素