1、ARV药物血脂异常的诊断和治疗吴昊教授首都医科大学附属北京佑安医院PP-CN-0528即使是在HIV患者中，传统的高危因素仍然是导致冠心病和相关心血管疾病的重要原因*Metabolic syndrome共7分心血管疾病风险HIV 感染 1分ART家族史腹部肥胖1分 高血压1分高血脂1分糖尿病和胰岛素抵抗1分 不健康饮食,不运动年龄 1分性别吸烟1分橙色为可改变的因素绿色为不可改变的因素HAARTSMART 研究坚持治疗非常重要，不能因噎废食！中断ART治疗会进一步提高CVD风险中断ART(n=2,720)坚持ART(n=2,752)HRPCVD(致死性/非致死性)48 个CVD事件（1.3 个
2、事件/100 患者-年）31 个CVD事件（0.8 个事件/100 患者-年）1.6(1.02.5)0.05SMART Study Group.N Engl J Med.2006;355:22832296.在HIV感染的情况下心肌梗死(MI)的风险上升Triant VA et al.J Clin Endocrinol Metab 2007;92:25062512*经年龄、性别、种族、高血压、糖尿病和血脂异常校正。HIV阳性队列中患者患有高血压、糖尿病和血脂异常的患者比例显著高于HIV阴性队列RR 1.75p0.0001*024681012HIV非-HIV事件/1000人年n=1,044,589
3、n=3,851 MI数 189 26,1420204060801001834354445545564 6574年龄组（岁）HIV感染患者患有MI的风险至少为非感染者两倍事件/1000人年Triant J et al.J Clin Endocrinol Metab.2007;92:2506-2512.基于卫生保健系统的回顾性、观察性研究.N=3,851 例HIV阳性者和1,044,589 例非HIV患者 HIV感染者中的传统危险因素高血压糖尿病血脂异常诊断（依据ICD代码）HIV阴性对于HIV阳性者vs HIV阴性者的所有比较，p.0001每100人中的发生率HIV阳性瑞士HIV队列研究参与者在
4、3个不同时期以及2007年瑞士人群的死因HIV阳性患者阳性患者vs瑞士人群的死亡年份瑞士人群的死亡年份Weber R,et al.HIV Med.2013;14:195-207.非非AIDS事件事件瑞士队列:改变了死亡原因模式AIDS非AIDS恶性肿瘤非AIDS感染肝脏心脏CNS肾脏肠道/胰脏肺自杀物质使用事故/他杀其他未知 HIV是心血管疾病(CVD)的一个独立危险因素 在HIV感染中已观察到持续性炎症 在SMART研究中，炎症标志物IL-6和D-二聚体与全因死亡率强烈相关 在接受ART的患者(VL 350细细胞胞/mm3的的HIV阳性患者阳性患者HIV感染者有过度CVD风险 脂肪代谢障碍：
5、不同药物引起脂肪异常的假设机制 NRTIs 线粒体DNA聚合酶-g抑制和线粒体RNA的耗竭PIs（IDV，SQV，RTV，APV）胰岛素抵抗细胞的凋亡减少脂肪细胞的分化NNRTIs依非韦仑可能抑制体外的脂肪细胞的脂肪生成相关途径Carr A,et al.AIDS.2000;14:F25-32;McComsey GA,et al.AIDS.2005;19:1523;Domingo P,et al.AIDS.1999;13:226167;Mynarcik D,et al.J AIDS.2005;38:5356;Walker UA,et al.J AIDS.2002;29:11721;Roche R
6、,et al.AIDS.2002;16;1320;Vernochet C,et al.AIDS.2003;17:217780.Domingo P,et al.AIDS.1999 13(16):2261-7.ART 和血脂异常TDFD4TAZTABCRALDTGATV/RTV or LPV/rATV/COBIDRV/RTV or DRV/COBIEVG/COBIEFVRPVETV分类ARV血脂异常NRTIsd4TZDVABC LDL 和TG上升NNRTIsEFVTG,LDL,HDL上升PIsAll bPIsLDL,TG,HDL上升提高TG:LPV/r=FPV 和 LPV/rDRV/r 和ATV/
7、r1、DAmico R,et al.14th ADR,Washington 2012,#P0272、DHHS Guidelines Adults and Adolescents,April 5,2012 http:/aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdfFirst-line study:ART可在可在48周内使脂周内使脂质质代代谢谢改改变变:NNRTI 对对照研究照研究This slide is an illustration only and not meant to be a cross-study comparison
8、.1.Lennox J,et al.Lancet.2009;374:796-806.2.Daar E,et al.Ann Intern Med.2011;154:445-456.EFV+TDF/FTCATV/RTV+TDF/FTCP .001ACTG 52022TC LDL HDL TG Median Change(mg/dL)010203040506070 2210401512211324108251481329EFV+ABC/3TCATV/RTV+ABC/3TCP .001P .001P .001P .001P=.00221703413229-14184P .0001STARTMRK1TC
9、 LDL HDL TG Mean Change(mg/dL)010203040506070RAL+TDF/FTCEFV+TDF/FTCP .0001P .0001P=.0002北京佑安医院抗病毒治疗患北京佑安医院抗病毒治疗患者血脂数据分析者血脂数据分析TGTCHDLLDL基线血脂升高患者比例基线血脂升高患者比例%14.86.711.46.5（8人）人）目前血脂升高患者比例目前血脂升高患者比例%23.814.119.411.4（14人）人）P0.001P=0.494SPSS13.0,配对配对t检验检验注：注：TG正常值正常值1.7mmol/L，TC正常值正常值5.2mmol/L，HDL正常值正常
10、值1.2-1.7mmol/L，LDL正常值正常值2.1-3.1mmol/L血脂升高患者比例（血脂升高患者比例（%）TGTCHDLLDLLPV/r组（组（n=80）22.415.14.610.1EFV组（组（n=120）22.311.71.721.7P值值0.0010.3850.2000.017SPSS13.0,卡方检验卡方检验注：注：TG正常值正常值1.7mmol/L，TC正常值正常值5.2mmol/L，HDL正常值正常值1.2-1.7mmol/L，LDL正常值正常值2.1-3.1mmol/LTGTCHDLLDL基线基线 血脂升高患者比例血脂升高患者比例（%）39.215.57.95.3治疗后
11、血脂升高患者比例（治疗后血脂升高患者比例（%）71.928.24.618.0P=0.015注：注：TG正常值正常值1.7mmol/L，TC正常值正常值190 mg/dL 糖尿病,年龄40-75岁,伴LDL-C 70-189 mg/dL 10年ASCVD风险7.5%他汀类治疗应该基于ASCVD风险大小和他汀类强度不推荐或反对LDL-C目标胆固醇高就是坏事，胆固醇越低越好。答：错误，胆固醇主要分为低密度脂蛋白胆固醇（以下简称LDL)，和高密度脂蛋白胆固醇（以下简称HDL），LDL高于正常是坏事，但HDL高于3.0是大大的好事，它是脂质的清道夫。高密度脂蛋白HDL可将血液中的多余的胆固醇转运到肝脏，
12、处理分解成胆酸盐，通过胆道排泄出去，从而形成一条血脂代谢的专门途径，也称“逆转运途径”。LPV/r=洛匹那韦/利托那韦ATV/r=阿扎那韦/利托那韦2种策略 处理血脂异常转换策略LPV/r ATV/r加用策略LPV/r+降脂药物不良事件转换前转换后血脂异常高甘油三酯血症(伴或不伴高水平的低密度脂蛋白水平)RTV或cobi增强的方案或EFVRAL,DTG,RPV,NVP,或未增强的ATV*DHHS.Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents.April 2015.
13、*相比于其他RTV增强的PIs，LPV/r和FPV/r方案更常发生TG和LDL水平升高。将LPV/r转换 为RTV增强和未增强的ATV后，观察到TG和LDL水平降低。Data on file:Wangpatharawanit P,et al.presented at IAS 2015.Abstract WEPEB349.24周时的血脂平均改变幅度*p=0.004*p 0.001*他汀类降脂药物与EFV和LPV/R之间的相互影响EFV使阿托伐他汀的使阿托伐他汀的AUC下降下降32%到到43%，使普伐他汀的血药浓度下降，使普伐他汀的血药浓度下降44%，也肯能会使辛伐他汀的血药浓度下降，所以和这些药
14、物合用时，也肯能会使辛伐他汀的血药浓度下降，所以和这些药物合用时，需要根据临床血脂控制情况调整他汀类药物的用量，但不要超过最大需要根据临床血脂控制情况调整他汀类药物的用量，但不要超过最大推荐用量。推荐用量。LPV/r可能会增加他汀类药物的血药浓度，比如或增加阿托伐他汀的可能会增加他汀类药物的血药浓度，比如或增加阿托伐他汀的AUC488%，因此阿托伐他汀应当从最小剂量谨慎使用。，因此阿托伐他汀应当从最小剂量谨慎使用。辛伐他汀则禁止与辛伐他汀则禁止与LPV/r同用同用。普伐他汀不需要调整剂量。普伐他汀不需要调整剂量。他汀类降脂药不能与烟酸类、贝特类降脂药联合使用。他汀类降脂药不能与烟酸类、贝特类降
15、脂药联合使用。EACS Guidelines.Version 7.02.June 2014药物间相互作用（EACS指南）EACS Guidelines.Version 7.02.June 2014.阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀HIV/AIDS的降脂药物剂量推荐（EACS指南）EACS Guidelines.Version 7.02.June 2014.他汀类 药物种类 药物种类 他汀类 胆固醇摄取下降 胆固醇摄取下降 药物药物剂量副作用胃肠道症状、头痛、失眠、横纹肌溶解(罕见)和中毒性肝炎
16、胃肠道症状 阿托伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 依折麦布 依折麦布 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 关于他汀类与ART同时使用的建议 和PI/r同时使用 和NNRTI同时使用 以低剂量开始(最大剂量：40mg)考虑较高剂量 考虑较高剂量 考虑较高剂量 考虑较高剂量 考虑较高剂量 考虑较高剂量 以低剂量开始 以低剂量开始(最大剂量：20mg)禁用与ART无已知的药物相互作用 佑安医院临床案例举例佑安医院临床案例举例患者男，患者男，50岁，岁，MSM，无高血压、高血糖、吸烟酗酒等高危因素。，无高血压、高血糖、吸烟酗酒等高危因素。2012年年11月开始月开始A
17、RT治疗，基线治疗，基线CD4细胞细胞328个个/ul，治疗方案，治疗方案TDF+3TC+LPV/r非诺贝特非诺贝特200mg/d病例病例1：部分血脂异常患者降脂治疗效果分析：部分血脂异常患者降脂治疗效果分析患者男，患者男，50岁，岁，MSM，无高血压、高血糖、吸烟酗酒等高危因素。，无高血压、高血糖、吸烟酗酒等高危因素。2012年年11月开始月开始ART治疗，基线治疗，基线CD4细胞细胞328个个/ul，治疗方案，治疗方案TDF+3TC+LPV/r非诺贝特非诺贝特200mg/dP8753患者男，患者男，50岁，岁，MSM，无高血压、高血糖、吸烟酗酒等高危因素。，无高血压、高血糖、吸烟酗酒等高危
18、因素。2012年年11月开始月开始ART治疗，基线治疗，基线CD4细胞细胞328个个/ul，治疗方案，治疗方案TDF+3TC+EFV，治疗一年后因头晕不适更换治疗方案为，治疗一年后因头晕不适更换治疗方案为TDF+3TC+LPV/r更换更换EFV为为LPV/r病例病例2：部分血脂异常患者降脂治疗效果分析：部分血脂异常患者降脂治疗效果分析非诺贝特非诺贝特200mg/d+普伐他丁普伐他丁10mg/d患者男，患者男，41岁，岁，MSM，无高血压、高血糖、吸烟酗酒等高危因素。，无高血压、高血糖、吸烟酗酒等高危因素。2012年年7月开始月开始ART治疗，基线治疗，基线CD4细胞细胞6个个/ul，治疗方案，
19、治疗方案TDF+3TC+EFV，治疗，治疗3年后因肾损伤更换治疗方案为年后因肾损伤更换治疗方案为EFV+LPV/r（AZT贫血），贫血），10个月后因血脂升高更换治疗方案为个月后因血脂升高更换治疗方案为LPV/r+3TC,目前病毒载量阴性，目前病毒载量阴性，CD4128个个/ul更换治疗方案为更换治疗方案为EFV+LPV/r非诺贝特非诺贝特200mg普伐他丁普伐他丁30mg更换治疗方案更换治疗方案为为3TC+LPV/r病例病例3：部分血脂异常患者降脂治疗效果分析：部分血脂异常患者降脂治疗效果分析血脂异常的原因血脂异常的原因原因原因LDL-C升高升高甘油三酯升高甘油三酯升高饮食饮食药物药物疾病疾
20、病代谢障碍和代谢状态改代谢障碍和代谢状态改变变饱和或反式脂肪、体重增加、神饱和或反式脂肪、体重增加、神经性厌食症经性厌食症体重增加、极低脂肪饮食、过高摄入体重增加、极低脂肪饮食、过高摄入精制碳水化合物、过度饮酒精制碳水化合物、过度饮酒利尿剂、环孢素、糖皮质激利尿剂、环孢素、糖皮质激素、胺碘酮素、胺碘酮,口服雌激素、糖皮质激素、胆酸螯合剂、口服雌激素、糖皮质激素、胆酸螯合剂、蛋白酶抑制剂、维甲酸、合成类固醇、西蛋白酶抑制剂、维甲酸、合成类固醇、西罗莫司、雷洛昔芬、他莫昔芬、罗莫司、雷洛昔芬、他莫昔芬、受体阻受体阻滞剂滞剂(非卡维地洛非卡维地洛)、噻嗪类、噻嗪类胆道梗阻、肾病综合征胆道梗阻、肾病综合征肾病综合征、慢性肾衰竭、脂肪代谢肾病综合征、慢性肾衰竭、脂肪代谢障碍障碍甲状腺功能减退症、肥胖、妊甲状腺功能减退症、肥胖、妊娠娠糖尿病糖尿病(控制较差控制较差)、甲状腺功能减退、甲状腺功能减退症、肥胖、妊娠症、肥胖、妊娠致 谢孙丽君、代丽丽主任 佑安医院门诊
