1、CKDCKD中的凝血微循环障碍及治疗中的凝血微循环障碍及治疗内内 容容 慢性肾脏病概述慢性肾脏病概述 CKD中的凝血及微循环障碍中的凝血及微循环障碍 CKD中的抗凝及改善微循环治疗中的抗凝及改善微循环治疗 前列地尔的药理及应用前列地尔的药理及应用1 1、肾脏损害肾脏损害(肾脏结构或功能异常肾脏结构或功能异常)3)3个月，个月，可表现为以下任何一条：可表现为以下任何一条：肾脏病理学检查异常肾脏病理学检查异常 肾损害的实验室检查指标：包括血、尿成分异常肾损害的实验室检查指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常或影像学检查异常 2 2、GFR60mL/(minGFR60mL/(min1.73m2)3
2、1.73m2)3个月，有或无肾脏损害证个月，有或无肾脏损害证据。据。慢性肾脏病（慢性肾脏病（CKDCKD）的定义）的定义 CKD 的流行病学的流行病学 我国我国CKDCKD的患病率约的患病率约9.3%9.3%.从从20012001年到年到20062006年，我国无论是年，我国无论是血透、腹透，还是肾移植的患者数量都增加了血透、腹透，还是肾移植的患者数量都增加了11%11%左右。左右。已发展为肾衰竭的患者有已发展为肾衰竭的患者有6 6万余万余，我国每年仅在肾衰竭透，我国每年仅在肾衰竭透析方面的花费就超过析方面的花费就超过6060亿元亿元。慢性肾脏病在我国呈现慢性肾脏病在我国呈现“高患病率，低知晓
3、率高患病率，低知晓率”的状态。的状态。加强加强CKDCKD的防治，尤其是早期和综合防治，已经成为不可的防治，尤其是早期和综合防治，已经成为不可忽视的公共卫生问题忽视的公共卫生问题 ！CKDCKD的危险因素的危险因素 危危 险险 因因 素素 定定 义义 举举 例例易易 感感 因因 素素对肾脏损伤敏感增高的因素对肾脏损伤敏感增高的因素老年、家族史等老年、家族史等始始 动动 因因 素素直接促使肾损害发生的因素直接促使肾损害发生的因素糖尿病、高血压、自身免疫性糖尿病、高血压、自身免疫性疾病、系统性感染等疾病、系统性感染等进进 展展 因因 素素肾损害发生后，导致肾损害加重，肾损害发生后，导致肾损害加重，
4、加速肾功能下降的因素加速肾功能下降的因素蛋白尿、高血压、血糖控制不蛋白尿、高血压、血糖控制不良、良、凝血及微循环功能障碍凝血及微循环功能障碍、吸烟等吸烟等CKDCKD中的中的凝血及微循环障碍凝血及微循环障碍Dixon等研究了不同性质免疫反应引起的肾小球等研究了不同性质免疫反应引起的肾小球病变的特点，发现同一原理的免疫反应引起不病变的特点，发现同一原理的免疫反应引起不同性质的肾脏损害，而不同原理的免疫反应可同性质的肾脏损害，而不同原理的免疫反应可产生相似类型的肾脏病变产生相似类型的肾脏病变说明在说明在免疫反应性肾小球肾炎免疫反应性肾小球肾炎中，肾小球病变中，肾小球病变并非完全由并非完全由免疫反应
5、免疫反应直接引起，尚有其它因素直接引起，尚有其它因素参与，其中参与，其中继发性凝血障碍继发性凝血障碍是重要因素是重要因素CKDCKD中的中的凝血及微循环障碍凝血及微循环障碍 Vassalli和和Mc,Cluskey利用家兔成功地制成实验性利用家兔成功地制成实验性马杉马杉氏（氏（Masugi）肾炎）肾炎模型，发现在注射抗肾血清后，实验模型，发现在注射抗肾血清后，实验兔的肾脏内皮细胞和系膜细胞变得混浊，肿胀，增殖，肾兔的肾脏内皮细胞和系膜细胞变得混浊，肿胀，增殖，肾小球毛细血管攀，细胞内有灶性坏死和包氏囊内有纤维蛋小球毛细血管攀，细胞内有灶性坏死和包氏囊内有纤维蛋白及纤维素样物质沉着，伴有白及纤维
6、素样物质沉着，伴有“新月体新月体”形成，最终阻塞形成，最终阻塞肾小球，若在注射抗肾血清前或同时注射肾小球，若在注射抗肾血清前或同时注射华法令，肝素或华法令，肝素或尿激酶尿激酶则可防止或减轻上述病变的发生则可防止或减轻上述病变的发生 反之，如在实验前注射反之，如在实验前注射纤溶抑制剂纤溶抑制剂6氨基已酸氨基已酸（EACA）则上述病变明显加重，则上述病变明显加重，说明凝血和纤溶系统在肾小球病变的发生中具有重要的作说明凝血和纤溶系统在肾小球病变的发生中具有重要的作用。用。CKDCKD中的中的凝血及微循环障碍凝血及微循环障碍 Borrero等也进行了类似的实验，发现：等也进行了类似的实验，发现：（1）
7、在肾小球疾病早期存在）在肾小球疾病早期存在高凝状态高凝状态。（2）血浆纤维蛋白（原）的浓度与肾脏内纤维）血浆纤维蛋白（原）的浓度与肾脏内纤维蛋白（原）的沉积量有一致性的关系。蛋白（原）的沉积量有一致性的关系。（3）若先注射华法令则肾脏内纤维蛋白（原）若先注射华法令则肾脏内纤维蛋白（原）的沉积量明显减少，进而证实了上述马杉氏肾的沉积量明显减少，进而证实了上述马杉氏肾炎的结论。炎的结论。CKDCKD中的中的凝血及微循环障碍凝血及微循环障碍 总之，许多学者通过形态学、组织化学、血清学总之，许多学者通过形态学、组织化学、血清学和放射性同位素等研究均证实和放射性同位素等研究均证实凝血障碍凝血障碍与与肾小
8、球肾小球疾病疾病之间，具有密切的关系，而肾脏内之间，具有密切的关系，而肾脏内纤维蛋白纤维蛋白（原）（原）和和凝血因子凝血因子的沉着，以及血尿中的沉着，以及血尿中FDP含含量增高，都是肾内凝血的直接证据。量增高，都是肾内凝血的直接证据。许多学者亦发现各种不同类型的肾小球疾病中，许多学者亦发现各种不同类型的肾小球疾病中，都可能存在不同程度的高凝状态，其程度往往与都可能存在不同程度的高凝状态，其程度往往与肾脏病变的肾脏病变的严重性严重性和和活动性活动性相平行。相平行。CKD的治疗的治疗改变生活方式（戒烟、控制体重、限盐）改变生活方式（戒烟、控制体重、限盐）病因治疗病因治疗严格控制高血压、控制血糖水平
9、严格控制高血压、控制血糖水平低蛋白饮食低蛋白饮食纠正高脂血症纠正高脂血症纠正钙磷代谢紊乱纠正钙磷代谢紊乱纠正肾性贫血纠正肾性贫血纠正高尿酸血症纠正高尿酸血症其他其他（如抗凝和改善微循环治疗）（如抗凝和改善微循环治疗）肾脏替代治疗肾脏替代治疗抗凝和改善微循环治疗抗凝和改善微循环治疗1.抗血小板药抗血小板药2.抗凝血药抗凝血药3.溶栓去纤药溶栓去纤药4.抗凝及改善微循环药物抗凝及改善微循环药物(前列地尔前列地尔)5.血管扩张药血管扩张药6.降低血粘度药物降低血粘度药物抗血小板药物抗血小板药物 常用药物：常用药物：潘生丁潘生丁和和阿司匹林阿司匹林。潘生丁：潘生丁：抑制磷酸二脂酶抑制磷酸二脂酶的作用，
10、使的作用，使CAMP分解为分解为5-AMP的量减少，从而抑制血小板的聚集反应，达到抗血栓形成的量减少，从而抑制血小板的聚集反应，达到抗血栓形成的目的。的目的。阿司匹林：阿司匹林：使使环氧化酶环氧化酶不可逆的失活，结果使血小板的所不可逆的失活，结果使血小板的所有前列腺素代谢产物的生成均受到影响，其中有前列腺素代谢产物的生成均受到影响，其中血栓素血栓素TXA2的合成减少可阻止血小板聚集。的合成减少可阻止血小板聚集。抗凝血药物抗凝血药物 机制：机制：抑制凝血活酶的形成；浓度较高时有抗凝血酶作用；抑制凝血活酶的形成；浓度较高时有抗凝血酶作用；能阻止血小板凝集和破坏；还具有抗补体和抗激肽释放酶能阻止血小
11、板凝集和破坏；还具有抗补体和抗激肽释放酶作用。作用。常用药物：常用药物：肝素肝素和和华法令华法令，后者虽可口服，但需要监测凝，后者虽可口服，但需要监测凝血酶原时间，比较麻烦，一般多用肝素。血酶原时间，比较麻烦，一般多用肝素。溶栓去纤药溶栓去纤药 常用药物：常用药物：有溶栓酶（即高纯度的有溶栓酶（即高纯度的链激酶链激酶）和）和尿激酶尿激酶，尤尤以以尿激酶尿激酶常用。常用。机制：机制：能渗透到血栓内部，能渗透到血栓内部，激活纤溶酶原转变为纤溶酶激活纤溶酶原转变为纤溶酶，促使血栓溶解；减低血液粘稠度和红细胞的聚集倾向。促使血栓溶解；减低血液粘稠度和红细胞的聚集倾向。抗凝及改善微循环药物抗凝及改善微循
12、环药物(前列地尔前列地尔)前列腺素前列腺素E1(PGEl)E1(PGEl)又名前列地尔，是前列腺素家族中的一又名前列地尔，是前列腺素家族中的一员，是一种具有高度生物活性的生物物质，具有抗动脉硬员，是一种具有高度生物活性的生物物质，具有抗动脉硬化，化，扩张血管，抑制血小板聚集扩张血管，抑制血小板聚集，降低肺血管阻力，并且，降低肺血管阻力，并且具有正性肌力及免疫调节作用。具有正性肌力及免疫调节作用。前列地尔的药理作用前列地尔的药理作用1、靶向扩张病变血管2、抑制血小板聚集3、改善红细胞变形靶向改善微循环障碍靶向改善微循环障碍有效保护细胞和脏器有效保护细胞和脏器4、抑制氧自由基5、膜稳定与保护6、抑
13、制凋亡因子前列地尔的药理作用前列地尔的药理作用1 1 扩张血管作用扩张血管作用 前列地尔具有很强的直接舒张血管平滑肌前列地尔具有很强的直接舒张血管平滑肌和抑制神经末梢释放去甲肾上腺素作用，和抑制神经末梢释放去甲肾上腺素作用，对对肺、心、肾及全身的动脉、静脉的血管床都肺、心、肾及全身的动脉、静脉的血管床都是有力的血管扩张剂。是有力的血管扩张剂。前列地尔的药理作用前列地尔的药理作用2 2 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 前列地尔是一种较温和的血小板聚集抑制剂，前列地尔是一种较温和的血小板聚集抑制剂，通过通过抑制血小板释放血栓烷抑制血小板释放血栓烷 A2A2（TXA2)TXA2)起作用。起作用。PGE
14、lPGEl又能激活血小板膜内腺苷酸环化酶又能激活血小板膜内腺苷酸环化酶(AC)(AC)，使血，使血小板内环磷酸腺苷小板内环磷酸腺苷(CAMP)(CAMP)含量升高。从而直接对抗含量升高。从而直接对抗TXA2TXA2释放所诱导的血管收缩与血栓形成释放所诱导的血管收缩与血栓形成.前列地尔的药理作用前列地尔的药理作用3 3 细胞保护作用细胞保护作用 前列地尔通过升高血清一氧化氮前列地尔通过升高血清一氧化氮(NO)(NO)、降低、降低内皮素内皮素(ET)(ET)抑制动脉粥样硬化斑块形成。抑制动脉粥样硬化斑块形成。NONO与与ETET是目前公认的反映血管内皮功能的指是目前公认的反映血管内皮功能的指标标前
15、列地尔的药理作用前列地尔的药理作用5 5、抑制系膜细胞（、抑制系膜细胞（MCMC）和基质）和基质 （ECMECM）弥漫性增生）弥漫性增生1 1、拮抗、拮抗TXA2,TXA2,抑制抑制ETET释放，解除释放，解除出球动脉痉挛，降低肾小球内压，出球动脉痉挛，降低肾小球内压，改善滤过改善滤过改善肾小球改善肾小球微循环，改微循环，改善滤过善滤过2 2、参与、参与RASRAS系统系统激肽系统激肽系统前前列腺素系统平衡，调整血压列腺素系统平衡，调整血压3 3、抑制血小板聚集、降低血粘、抑制血小板聚集、降低血粘度，改善高凝状态度，改善高凝状态4 4、抑制免疫复合物在基底膜的、抑制免疫复合物在基底膜的沉积，保
16、护血管内皮细胞；干预沉积，保护血管内皮细胞；干预肾小球硬化肾小球硬化保护作用保护作用减少肾小减少肾小球荒废球荒废降低尿蛋白降低尿蛋白保护残肾功能保护残肾功能1 1、肾小球疾病的应用、肾小球疾病的应用机 制 抑制免疫复合物和抗体形成以及血管渗透的抑制免疫复合物和抗体形成以及血管渗透的 炎症反应，抑制炎症细胞浸润炎症反应，抑制炎症细胞浸润 抑制血小板在肾脏内的凝集和沉积，抑制肾抑制血小板在肾脏内的凝集和沉积，抑制肾炎的进展炎的进展 改善肾微循环，促进肾功能恢复改善肾微循环，促进肾功能恢复临床研究临床研究对对5656例慢性肾小球肾炎的临床研究例慢性肾小球肾炎的临床研究临床资料：临床资料：本组患者共本
17、组患者共5656例，其中男例，其中男3939例，女例，女1717例例 年龄年龄 18421842岁，平均岁，平均 36.736.7岁岁肾活检报告肾活检报告:系膜增生性肾炎系膜增生性肾炎1515例例,膜性肾病膜性肾病6 6例例 局灶性节段性肾小球硬化局灶性节段性肾小球硬化8 8例例 膜增生性肾小球肾炎膜增生性肾小球肾炎8 8例例 增生硬化性肾小球肾炎增生硬化性肾小球肾炎5 5例例临床研究临床研究中国危重病急救医学中国危重病急救医学 20042004年年 5 5月第月第1616卷第卷第 5 5期期对对5656例慢性肾小球肾炎的临床研究例慢性肾小球肾炎的临床研究 结果结果 慢性肾小球肾炎患者治疗后慢
18、性肾小球肾炎患者治疗后IL-1IL-1，TNF-aTNF-a，BUNBUN和和 Scr Scr 均较治疗前有明显均较治疗前有明显下降（下降（P P均均0.01)0.01)2 2、慢性肾功能不全的应用慢性肾功能不全的应用Dolegowska B，Pikula E，SafranowK，et a1Metabolism of eicosanoids and their action on renal function during isehaemia and reperfusion：the effect of alprostadil J Prostaglandins，Leukotrienes，And
19、Essential Fatty Acids，2006。75(6)：403411机 制 慢性肾功能不全患者常伴有代谢异常，导致亚麻酸转化慢性肾功能不全患者常伴有代谢异常，导致亚麻酸转化为为PGElPGEl的功能受损及自身分泌功能的降低。而前列地尔的功能受损及自身分泌功能的降低。而前列地尔能降低血浆内皮素水平，舒张血管平滑肌，增加肾血流能降低血浆内皮素水平，舒张血管平滑肌，增加肾血流灌注，调节肾血流量，改善肾脏缺血状态；抗血小板凝灌注，调节肾血流量，改善肾脏缺血状态；抗血小板凝集，抑制集，抑制TXA2TXA2的合成。改善的合成。改善PGl2PGl2TXA2TXA2的比值，减轻肾的比值，减轻肾脏炎症
20、反应，从而改善肾功能。脏炎症反应，从而改善肾功能。临床研究临床研究中国误诊学杂志中国误诊学杂志20032003年年1212月第月第3 3卷第卷第1212期期前列腺素前列腺素 E1E1延缓慢性肾功能不全疗效观察延缓慢性肾功能不全疗效观察 研究对象研究对象 ：CRFCRF氮质血症期氮质血症期105105例，其中男例，其中男5757例，例，女女4848例，平均年龄例，平均年龄,41,4112.312.3岁岁原发病：慢性肾小球肾炎原发病：慢性肾小球肾炎2929例，动脉硬化性肾病例，动脉硬化性肾病1212例，糖尿病肾病例，糖尿病肾病5858例例.慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎6 6例例随机分为治疗组和对照
21、组：治疗组随机分为治疗组和对照组：治疗组5454例例,对照组对照组5151例，两组年龄、病程、肾功能、原发病比较具有可例，两组年龄、病程、肾功能、原发病比较具有可比性比性临床研究临床研究前列腺素前列腺素E1E1延缓慢性肾功能不全疗效观察延缓慢性肾功能不全疗效观察结果：治疗组治疗后结果：治疗组治疗后BUNBUN，CrCr较治疗前明显下降，尿量明较治疗前明显下降，尿量明显增多显增多.尿蛋白明显减少（尿蛋白明显减少（P0.05P0.05）3 3、糖尿病肾病的应用、糖尿病肾病的应用Reiss AB，Edelman SD.Recent insights into the role of prostano
22、ids in atheroselemtic vascular disease J Current Vascular Pharmacology，2006，4(4)：395-408机 制 前列地尔使糖尿病肾病患者血液中前列地尔使糖尿病肾病患者血液中ET-1ET-1水平明显水平明显下降，改善重要组织脏器的血液供应，使肾小球滤下降，改善重要组织脏器的血液供应，使肾小球滤过率恢复正常而改善肾功能。过率恢复正常而改善肾功能。临床研究临床研究前列地尔治疗前列地尔治疗70例高龄老年糖尿病肾病效果观察例高龄老年糖尿病肾病效果观察 结果结果 治疗组血肌酐及治疗组血肌酐及24h24h白蛋白在治疗前后有白蛋白在治疗前
23、后有 明显变化明显变化(P P0.01)0.01)组别组别 n 血肌酐血肌酐 24h尿白蛋白尿白蛋白对照组对照组 70 治疗前治疗前 158.818.5 180.550.2 治疗后治疗后 148.226.4 130.536.1治疗组治疗组 70 治疗前治疗前 160.220.5 128.516.3 治疗后治疗后 191.351.2 70.540.8检测指标治疗前后比较检测指标治疗前后比较中国医药科学中国医药科学 2011,1(5)前列地尔在肾内科应用小结前列地尔在肾内科应用小结靶向改善肾脏微循环障碍改善慢性肾脏病患者血液高凝状态有效降低蛋白尿 延缓肾衰进展，保护残肾功能曼新妥说明书曼新妥说明书
24、-前列地尔注射液（曼新妥）说明书【化学名称】前列地尔注射液【化学结构式】【药理作用】本品是以脂微球脂微球为药物载体的静脉注射用前列地尔制剂，由于脂微球的包裹，前列地尔不易失活，且具有易于分布到受损血管部位的靶向特性靶向特性，从而发挥本品的扩张血管、抑制血小板聚集的作用。另外，本品还具有稳定肝细胞膜及改善肝功能的作用软基质油（油系）软基质油（油系）前列地尔前列地尔2ml2ml药液含药液含12501250亿个脂亿个脂微球微球大豆磷脂大豆磷脂曼新妥曼新妥曼新妥脂微球脂微球剂型优势（一）靶 向 性（二）安 全 性（三）持 续 性（四）高 效 性展望展望国内外已有大量临床试验证实国内外已有大量临床试验证
25、实 PGE1 PGE1 治疗肾脏病有效治疗肾脏病有效 PGE1 PGE1 有可能成为治疗各种肾脏疾病和肾功能不全非透析治有可能成为治疗各种肾脏疾病和肾功能不全非透析治疗的一种非常有潜力的药物疗的一种非常有潜力的药物 PGPG包裹技术的研发降低了其在肺内的失活包裹技术的研发降低了其在肺内的失活,延迟了代谢延迟了代谢,维持了长时间的药效维持了长时间的药效,前列地尔注射液（曼新妥）等前列地尔注射液（曼新妥）等国内产品问世更有利于在临国内产品问世更有利于在临床上广泛应用床上广泛应用但总体来说但总体来说,关于关于 PGE1 PGE1 治疗肾脏疾病的绝大多数文献证治疗肾脏疾病的绝大多数文献证据级别不高据级别不高,论证强度偏弱论证强度偏弱,还有待于更多的大型随机对还有待于更多的大型随机对照试验的证实照试验的证实 谢谢 谢！谢！
