1、 发展简介概念发病机制诊断治疗糖尿病的主要分型：1型、2型、妊娠糖尿病LADA属于自身免疫性1型糖尿病（1999年WHO对糖尿病分型的新建议）中缓慢起病亚型。早期临床表现貌似2型糖尿病，但胰岛 细胞遭受缓慢自身免疫损害，是从貌似2型糖尿病患者中筛选出来的1型糖尿病。发展简史发展简史19771977年，美国学者首先观察到部分成年年，美国学者首先观察到部分成年NIDDMNIDDM患者血胰岛细患者血胰岛细胞抗体阳性，多为非肥胖者，出现口服降糖药继发失效而胞抗体阳性，多为非肥胖者，出现口服降糖药继发失效而需改用胰岛素治疗。因其临床表现介于需改用胰岛素治疗。因其临床表现介于1 1型与型与2 2型之间，故
2、型之间，故称其为称其为1.51.5型。型。同期，芬兰报道：同期，芬兰报道：ICAICA阳性的阳性的NIDDMNIDDM患者血清患者血清C C肽水平低，随肽水平低，随访观察到胰岛访观察到胰岛 细胞功能持续下降，细胞功能持续下降，HLAHLA（人白细胞抗原（人白细胞抗原）-DR3-DR3和和DR4DR4等等1 1型糖尿病的易感基因频率增加，故将其称型糖尿病的易感基因频率增加，故将其称为隐匿性或迟发性为隐匿性或迟发性1 1型糖尿病。型糖尿病。1990年 美国学者首次证明IDDM胰岛64KD抗原的本质是谷氨酸脱羧酶（GAD），并建立了其抗体的检测方法。1993年，澳大利亚学者检测了一组成年发病的NID
3、DM患者的GAD-Ab，发现其具有较高的阳性率，并将其命名为LADA。2001年，德国年，德国Lohmann报道：报道：1：LADA-1型型 ICA和和GAD-Ab均为阳性；均为阳性；高滴度高滴度GAD-Ab 的的LADA患者患者 临床特征更类似临床特征更类似1型糖尿病型糖尿病 2：LADA-2型型 单个抗体阳性单个抗体阳性 抗体低滴度的抗体低滴度的LADA患者患者 临床表现接近临床表现接近2型糖尿病型糖尿病 2011年年9月、月、11月，中华医学会糖尿病学分会月，中华医学会糖尿病学分会组织专家分别在长沙、北京进行讨论形成共识组织专家分别在长沙、北京进行讨论形成共识，推动我国对，推动我国对LA
4、DA的转化研究与临床实践水的转化研究与临床实践水平。平。概概 念念 LADA是一类具有遗传易感基因，早期临床表现类似是一类具有遗传易感基因，早期临床表现类似2型型糖尿病（糖尿病（T2DM），初诊后），初诊后6月内无需依赖胰岛素治疗的月内无需依赖胰岛素治疗的1型型糖尿病（糖尿病（T1DM）。）。1999年年WHO对糖尿病进行分型时，将对糖尿病进行分型时，将LADA归属于归属于1型糖尿病的亚型，即自身免疫性缓慢进展型型糖尿病的亚型，即自身免疫性缓慢进展型T1DM。故故LADALADA具有成年起病、病程进展缓慢、具有胰岛自身具有成年起病、病程进展缓慢、具有胰岛自身免疫破坏的证据（免疫破坏的证据（GA
5、D-AbGAD-Ab或或ICAICA等胰岛自身抗体一种或多等胰岛自身抗体一种或多种胰岛自身抗体阳性）三个特征。种胰岛自身抗体阳性）三个特征。LADA LADA患病率在类似患病率在类似T2DMT2DM人群中约占人群中约占10%10%，两倍于经典，两倍于经典T1DMT1DM。发病机制发病机制 病毒或抗原等遗传倾向的B淋巴细胞自身免疫调控失常（HLA等）T淋巴细胞亚群受损抗体产生（ICA 等）胰岛 细胞破坏 胰岛素分泌减少 LADA诊诊 断断 特特 点点年龄体重指数病程免疫学指标胰岛 细胞功能易感基因标志慢性并发症组织病理学 1 1起病年龄起病年龄 诊断LADA的最小年龄界限从15岁至45岁不等，多
6、数学者采用30岁。年轻者LADA患病比例较高；而且儿童亦可发生缓慢进展的自身免疫性糖尿病，被称为年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in the young，LADY）。2012中国专家共识：中国成人的定义为18周岁以上，并且我们已有相应年龄的患病数据，因此将年龄截点定位18岁。2体重指数（体重指数（BMI）既往多认为，既往多认为，LADA患者较患者较T2DM患者消瘦，而与青少年患者消瘦，而与青少年DM患者类似；且国内学者一度将患者类似；且国内学者一度将BMI25kg/m2和和25kg/m2），与），与T2DM患者无显著性差异。推测可能系生活方式
7、的改变而使肥胖者患者无显著性差异。推测可能系生活方式的改变而使肥胖者增多所致。增多所致。所以，肥胖不是排除所以，肥胖不是排除 LADA的标准，注意对所有新发糖的标准，注意对所有新发糖尿病患者进行抗体检测，以期早期正确分型尿病患者进行抗体检测，以期早期正确分型。3病程病程 LADA在临床上分为两个阶段：（1）非胰岛素依赖期：临床表现类似T2DM，发病6月内无酮症，血糖短期内可用饮食和/或口服降糖药控制；（2）胰岛素依赖期：自起病后半年至数年后，出现胰岛细胞功能进行性损害，口服降糖药继发失效，最终依赖胰岛素治疗。病程 LADA从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一，平均为3年5年。英国前瞻性糖尿病研究
8、（UKPDS）显示，30岁起病；（2）至少一种胰岛自身抗体阳性（GAD-Ab、ICAs、IA-2A和IAA）；（3）诊断糖尿病后至少6月不需要胰岛素治疗。诊断标准诊断标准 2012中国专家共识推荐中国LADA的诊断标准为：糖尿病诊断成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病，并具备以下3项：（1）胰岛自身抗体阳性（GAD-Ab为首先推荐）（2）年龄18岁 （3）诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。如果年龄18岁，并具有（1）和（3）者则诊断LADY。（注意动态监测抗体和胰岛功能）鉴别诊断鉴别诊断 1 与T1DM和T2DM鉴别 （1）胰岛自身抗体阳性作为细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2
9、性糖尿病。（2）诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素则可与经典1型糖尿病鉴别。2 与糖尿病的某些临床亚型鉴别与糖尿病的某些临床亚型鉴别 （1）成人晚发型1型糖尿病（成年起病的1型糖尿病）：有自发酮症倾向，无较长的非胰岛素依赖阶段，常在起病时即需要胰岛素治疗。（2）细胞衰竭型2型糖尿病：常在2型糖尿病的晚期出现，需要胰岛素治疗，但血清中的自身抗体阴性。（3）MODY（青少年发病的成年型糖尿病）属常染色体显性遗传病，家族中有3代或3代以上以上的遗传史，发病年龄小于25岁，病情较轻，多不需要胰岛素治疗，自身抗体阴性。治治 疗疗 措措 施施 LADA是以胰岛细胞遭受缓慢免疫破坏为特点，因此其治疗方式应以
10、预防和延缓细胞功能衰竭为主，特别是在非胰岛素依赖期，应尽量保留残存的胰岛细胞，可供选择的措施有：（一）胰岛细胞休息疗法-主要选择胰岛素 小剂量胰岛素注射。Kohayashi等对LADA患者进行小剂量胰岛素治疗发现，4/5的患者ICA转阴伴C肽值不同程度的提高，证实胰岛素确实可以防止LADA患者的细胞进一步损害。近年来，更多学者主张对新诊断的2型糖尿病及早进行胰岛素强化治疗，其理由是，胰岛素治疗不仅可以快速解除糖毒性，使细胞得到休息促进残存细胞修复。因此，在无法明确是LADA还是T2DM时，均可以行胰岛素补充治疗。（二）免疫抑制剂 欧阳玲莉等曾试用中药雷公藤多甙干预LADA患者，发现雷公藤多甙有
11、调节细胞免疫和保护胰岛功能的趋势。（三）免疫调节 给予LADA患者分别于第1周和第4周皮下注射20pgGAD-Ab疫苗，在第24周时，LADA患者的细胞功能发生明显改善，并且这种保护效应可持续达2年之久，但能否常规应用于临床尚需进一步研究。（四）双胍类药物 此药不能阻止胰岛中淋巴细胞的侵润而阻断糖尿病的发生，提示此药对LADA 的免疫破坏无作用，但其降糖作用可能会使胰岛细胞免受高血糖的刺激而起到有益作用。（五）格列酮类药物 具有改善胰岛素抵抗、抗炎和免疫调节作用，尚可保存内源性胰岛素分泌功能。Bealea等用曲格列酮干预NOD鼠可阻止其糖尿病的发生，罗格列酮亦有类似效果。国内周智广教授在此领域
12、多了深入研究，发现此类制剂可以有效地预防胰岛细胞功能的进行性衰竭。而且，相当一部分LADA患者存在胰岛素抵抗，故早期联合使用胰岛素和格列酮类药物具有重要的临床价值。（六）避免使用磺脲类药物 因其促胰岛素分泌作用，持续刺激胰岛自身抗原的释放，激活针对细胞的免疫反应而可能加速细胞破坏。Kobayaehi等的小样本研究发现，与胰岛素治疗组相比较，磺脲类药物处理组LADA患者的胰岛细胞功能的衰减更快。因此，对临床确诊为LADA的患者应避免使用磺脲类药物。LADA患者较长的“治疗窗口”时间为免疫干预试验提供了机会。在临床实践中，目前已达成共识的是早期诊断并在确诊后应尽早使用胰岛素治疗，旨在保护LADA患
13、者的胰岛细胞功能，改善其预后。预预 后后 评评 价价 LADA患者非胰岛素依赖的时间长短取决于糖尿病自然病程、相对于自然病程的诊断时间以及医师采用胰岛素治疗的态度等因素的影响，如治疗得当，在一定病程内其预后类似于T2DM，但患者终因胰岛细胞功能衰竭而需使用胰岛素治疗。小结小结 在成年糖尿病病人中筛查成人隐匿性自身免疫性糖尿病时，遇下列情况，应高度怀疑是否为成人隐匿性自身免疫性糖尿病：1、我国发病年龄18岁。2、开始诊断是2型糖尿病，以后发生磺脲类降糖药失效，唯用胰岛素治疗有效。（足量的磺脲类治疗3个月以上至3年，患者的空腹血糖仍10毫摩尔/升，糖化血红蛋白9.5%,可判断为磺脲类药物继发性失效，要进一步追究是否是成人隐匿性自身免疫性糖尿病）。3、谷氨酸脱羧酶抗体和胰岛素自身抗体均为阳性者。4、C肽低于2型糖尿病患者；说明胰腺细胞功能损害较2型糖尿病更严重。5、出现既往没有过的“三多一少”症状。专家们指出，成人隐匿性自身免疫性糖尿病一旦发现，应立即改用胰岛素治疗，以保护残存的胰岛细胞和减轻尚有功能的p细胞的负担。
