1、抗炎药概述抗炎药概述河南科技大学河南科技大学赵振升赵振升q一、一、炎症化学介质炎症化学介质概念概念：inflammatory mediators.是指一组在致炎因是指一组在致炎因子作用下，由局部组织或血浆产生和释放的参与炎症子作用下，由局部组织或血浆产生和释放的参与炎症反应并具有致炎作用的化学物质。反应并具有致炎作用的化学物质。具备的条件具备的条件：在炎症组织或渗出液中存在，在炎症发展过程中，在炎症组织或渗出液中存在，在炎症发展过程中，其浓度或活性变化与炎症的轻重相平行。其浓度或活性变化与炎症的轻重相平行。分离纯化后，用于动物，能引起炎症反应，炎症程分离纯化后，用于动物，能引起炎症反应，炎症程
2、度与所用该物质剂量呈正相关。如缓激肽。度与所用该物质剂量呈正相关。如缓激肽。炎症时减少此种化学介质降解可加重炎症反应。炎症时减少此种化学介质降解可加重炎症反应。炎症时应用该物质的合成阻断剂或拮抗剂，可减轻炎症时应用该物质的合成阻断剂或拮抗剂，可减轻炎症反应。如抗炎药、抗组胺药。炎症反应。如抗炎药、抗组胺药。分类分类 按炎症介质来源分按炎症介质来源分 组织源或细胞源性组织源或细胞源性：来自白细胞、肥大细胞、巨噬：来自白细胞、肥大细胞、巨噬细胞和血小板等。组胺、细胞和血小板等。组胺、5-羟色胺、前列腺素、溶酶羟色胺、前列腺素、溶酶体成分和淋巴因子等。体成分和淋巴因子等。血浆源性血浆源性：来自血浆内
3、凝血、纤溶、激肽和补体四：来自血浆内凝血、纤溶、激肽和补体四系统的活化产物。纤维蛋白肽、纤维蛋白降解产物、系统的活化产物。纤维蛋白肽、纤维蛋白降解产物、缓激肽和活化的补体等。缓激肽和活化的补体等。按炎症介质的化学结构分按炎症介质的化学结构分 血管活性胺类血管活性胺类：组胺、：组胺、5-羟色胺羟色胺 血管活性肽类血管活性肽类：缓激肽、纤维蛋白肽：缓激肽、纤维蛋白肽 酶类酶类：组织蛋白酶和血浆蛋白酶如补体成分：组织蛋白酶和血浆蛋白酶如补体成分 蛋白类蛋白类：淋巴因子：淋巴因子 酸性脂类酸性脂类：前列腺素和白三烯：前列腺素和白三烯 按炎症介质的作用分按炎症介质的作用分 血管通透性介质血管通透性介质：
4、组胺、激肽等。：组胺、激肽等。化学趋化性介质化学趋化性介质：活化的补体成分、纤维蛋白肽等。：活化的补体成分、纤维蛋白肽等。组织损伤性介质组织损伤性介质：溶酶体和淋巴毒素等。：溶酶体和淋巴毒素等。q 组织源性炎症介质组织源性炎症介质来源：来源：肥大细胞、粒细胞、巨噬细胞、单核肥大细胞、粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、血小板等，细胞、淋巴细胞、血小板等，炎性介质：炎性介质：血管活性胺（组胺和血管活性胺（组胺和5-羟色胺）、羟色胺）、酸性脂类（前列腺素和白三烯）、酶性和非酸性脂类（前列腺素和白三烯）、酶性和非酶性溶酶体成分和淋巴因子等。酶性溶酶体成分和淋巴因子等。（一）（一）血管活性胺（血管活
5、性胺（vasoactive amine)1.组胺（组胺（histamine)代谢和来源：代谢和来源：在哺乳动物和人的皮肤、胃肠道和肺中含量较高，主在哺乳动物和人的皮肤、胃肠道和肺中含量较高，主要储存在血管周围的肥大细胞和血液中嗜碱性粒细胞的颗粒要储存在血管周围的肥大细胞和血液中嗜碱性粒细胞的颗粒内（与肝素结合）。内（与肝素结合）。去氨去氨氧化氧化：单氨氧化酶：单氨氧化酶 甲基化甲基化：甲基转移酶：甲基转移酶 乙酰化：辅酶乙酰化：辅酶A释放：释放：寒冷刺激、感染、内毒素下，组胺酸脱羧酶活性升高，寒冷刺激、感染、内毒素下，组胺酸脱羧酶活性升高，左旋组胺酸左旋组胺酸组胺。组胺。食物中的组胺酸经肠内细
6、菌作用，也可形成组胺而被食物中的组胺酸经肠内细菌作用，也可形成组胺而被肠道吸收。肠道吸收。免疫性刺激免疫性刺激：抗原抗体结合反应、过敏毒素。抗原抗体结合反应、过敏毒素。非免疫性刺激非免疫性刺激：化学性刺激（蜂毒、蛇毒、高分子多糖、化学性刺激（蜂毒、蛇毒、高分子多糖、阳离子蛋白等。阳离子蛋白等。物理性刺激：创伤、辐射、寒冷等。荨物理性刺激：创伤、辐射、寒冷等。荨麻疹。麻疹。组胺释放分二步：组胺释放分二步：第一步：第一步：肥大细胞、嗜碱性颗粒细胞脱颗粒，颗粒膜与胞浆膜融合后，颗粒被排出细胞外。第二步：第二步：颗粒离开细胞后，颗粒内原与肝素、蛋白质呈疏松结合的组胺与细胞外阳离子（主要Na+）交换，自
7、颗粒内排出。各种理化刺激，包括药物和抗原抗体反应在内，作用于肥大细胞膜，引起Ca2+内流，膜磷脂酶激活，细胞结构蛋白收缩，颗粒膜与细胞膜融合，经细胞外排将组胺、肝素和蛋白水解酶释出，5羟色胺和慢反应物质也同时被释出。这是一受环核苷酸调节的需能过程，花生四烯酸的代谢物对其可能也有调节作用。因此，cAMP和能使cAMP升高的药物（如儿茶酚胺类和茶碱）能抑制组胺的释放。组胺在体内主要经甲基化和氧化被代谢，由尿中排出的原形仅2%3医学教育网组胺受体：组胺受体：H1受体受体：激动剂为：激动剂为2-甲基组胺和组胺甲基组胺和组胺 拮抗剂为苯海拉明、异丙嗪和扑尔敏拮抗剂为苯海拉明、异丙嗪和扑尔敏 兴奋效应：支
8、气管和回肠平滑肌收缩。兴奋效应：支气管和回肠平滑肌收缩。H2受体受体：激动剂为：激动剂为4-甲基组胺和组胺甲基组胺和组胺 拮抗剂为甲硫咪胺、硫丁咪胺及甲拮抗剂为甲硫咪胺、硫丁咪胺及甲 氰咪呱。氰咪呱。兴奋效应：松弛大鼠子宫平滑肌、兴奋效应：松弛大鼠子宫平滑肌、增快心率和刺激胃液分泌。增快心率和刺激胃液分泌。【组胺组胺药理作用】药理作用】1促进腺体分泌促进腺体分泌 组胺激动胃壁细胞组胺激动胃壁细胞H2受体，受体，激活腺苷酸环化酶，细胞内激活腺苷酸环化酶，细胞内cAMP水平增加，水平增加，使壁细胞顶端的囊泡膜上使壁细胞顶端的囊泡膜上H+，K+-ATP酶激活，酶激活，泵出泵出H+，具有强大的刺激胃酸
9、分泌作用。具有强大的刺激胃酸分泌作用。2兴奋平滑肌兴奋平滑肌 组胺激动平滑肌细胞组胺激动平滑肌细胞H1受体，受体，使支气管平滑肌收缩，引起呼吸困难，支气管使支气管平滑肌收缩，引起呼吸困难，支气管哮喘者对此尤为敏感。哮喘者对此尤为敏感。3扩张血管扩张血管 组胺激动血管平滑肌细胞组胺激动血管平滑肌细胞H1、H2受体，使受体，使小动脉、小静脉扩张，外周阻力降低，回心血量减少，引小动脉、小静脉扩张，外周阻力降低，回心血量减少，引起血压下降。激动起血压下降。激动Hl受体可使毛细血管扩张，毛细血管通受体可使毛细血管扩张，毛细血管通透性增加，引起局部水肿和全身血液浓缩。透性增加，引起局部水肿和全身血液浓缩。
10、“三重反应三重反应”：小剂量皮内注射组胺，可出现：小剂量皮内注射组胺，可出现“三重三重反应反应”：毛细血管扩张出现：毛细血管扩张出现红斑红斑，毛细血管通透性增加，毛细血管通透性增加，在红斑上形成在红斑上形成丘疹丘疹；最后，通过轴索反射致小动脉扩张，丘疹周围形成最后，通过轴索反射致小动脉扩张，丘疹周围形成红晕红晕。麻风病人由于皮肤神经受损，麻风病人由于皮肤神经受损，“三重反应三重反应”常不完全，可常不完全，可作为麻风病的辅助诊断。作为麻风病的辅助诊断。组胺的致炎作用组胺的致炎作用 舒张小血管：局部充血，但在肺血管则导致动脉高压舒张小血管：局部充血，但在肺血管则导致动脉高压（收缩肺内微动脉和微静脉
11、）。（收缩肺内微动脉和微静脉）。H2-R 增强小血管通透性：血浆蛋白、红细胞和血小板渗出。增强小血管通透性：血浆蛋白、红细胞和血小板渗出。H1-R。刺激非血管平滑肌收缩：兴奋刺激非血管平滑肌收缩：兴奋H1-R可使豚鼠回肠、可使豚鼠回肠、豚鼠和人的支气管平滑肌收缩；兴奋豚鼠和人的支气管平滑肌收缩；兴奋H2-R可使猫和绵可使猫和绵羊的支气管平滑肌和大鼠的子宫平滑肌松弛。羊的支气管平滑肌和大鼠的子宫平滑肌松弛。其他作用：腺体分泌增加，加快心率及刺激嗜酸性粒其他作用：腺体分泌增加，加快心率及刺激嗜酸性粒细胞游走。细胞游走。组胺是炎症调节介质组胺是炎症调节介质一般说来，低浓度组胺作用于一般说来，低浓度组
12、胺作用于H1-R产生致炎作用；产生致炎作用；高浓度组胺作用于高浓度组胺作用于H2-R产生抑炎作用。产生抑炎作用。2.5-羟色胺羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)又称血清素（又称血清素（serotonin），），为吲哚类衍生物。广为吲哚类衍生物。广泛存在于动物和人体内，主要分布在胃肠道嗜铬细胞、泛存在于动物和人体内，主要分布在胃肠道嗜铬细胞、血小板和中枢神经系统的脑皮层及下丘脑内。血小板和中枢神经系统的脑皮层及下丘脑内。来源和代谢来源和代谢 哺乳动物主要自哺乳动物主要自GItract嗜铬细胞入血后被血小板嗜铬细胞入血后被血小板摄取，与血小板内的摄取，与血小板内的ATP结合
13、处于无活性状态。当血结合处于无活性状态。当血小板发生释放反应时，小板发生释放反应时，5-HT被释放。被释放。在体内被单胺氧化酶脱氨氧化而变成在体内被单胺氧化酶脱氨氧化而变成5-羟吲哚乙酸，羟吲哚乙酸，自尿中排出。自尿中排出。已发现有已发现有7种种5-羟色胺（羟色胺（5-hydroxytrypt-amine，5-HT）受体亚型。受体亚型。5-HT3 受体与配体门控型离子通道偶联受体与配体门控型离子通道偶联；其；其余余6种为种为G蛋白偶联型受体。蛋白偶联型受体。约约90%的的5-HT合成和分布于肠嗜铬细胞内合成和分布于肠嗜铬细胞内，并与并与ATP等储存于颗粒中；等储存于颗粒中；释放弥散到血液中的释
14、放弥散到血液中的5-HT主要被血小板摄取，主要被血小板摄取，并贮存于血小板中（并贮存于血小板中（8%）。5-HT作为神经递质，主要存在于松果体和下作为神经递质，主要存在于松果体和下丘脑，可能参与睡眠、体温、痛觉和血压等丘脑，可能参与睡眠、体温、痛觉和血压等多种生理功能的调节。多种生理功能的调节。脑内脑内5-HT异常可能与精神病、偏头痛等多异常可能与精神病、偏头痛等多种脑功能和行为异常有关。种脑功能和行为异常有关。【药理作用与机制】【药理作用与机制】1心血管系统的作用心血管系统的作用 5-HT激动激动5-HT2受体，主要受体，主要引起肾及肺血管平滑肌收缩；而使心脏血管和骨骼肌引起肾及肺血管平滑肌
15、收缩；而使心脏血管和骨骼肌血管扩张。血管扩张。2兴奋平滑肌兴奋平滑肌 5-HT2受体引起胃肠道平滑肌收缩；受体引起胃肠道平滑肌收缩；激动激动5-HT4受体，兴奋肠壁内神经节细胞也可引起胃受体，兴奋肠壁内神经节细胞也可引起胃肠道平滑肌收缩，胃肠道张力增加，肠蠕动加快。肠道平滑肌收缩，胃肠道张力增加，肠蠕动加快。5-HT可兴奋支气管平滑肌可兴奋支气管平滑肌，对正常人作用小，哮喘对正常人作用小，哮喘病人敏感。病人敏感。3促进血小板聚集促进血小板聚集 5-HT激动血小板激动血小板5-HT2 受体，受体，引起血小板聚集。引起血小板聚集。4神经系统神经系统 5-HT刺激感觉神经末梢，引刺激感觉神经末梢，引
16、 起起瘙痒。虫咬和某些植物的刺可刺激瘙痒。虫咬和某些植物的刺可刺激5-HT释放，释放，引起痒、痛。引起痒、痛。5-HT是中枢递质，但不能通过是中枢递质，但不能通过血脑屏障；血脑屏障；5-HT注入动物侧脑室后，可引起注入动物侧脑室后，可引起镇静、嗜睡和一系镇静、嗜睡和一系 列行为反应，并影响体温列行为反应，并影响体温调节和运动功能调节和运动功能【临床应用】【临床应用】释放与致炎作用释放与致炎作用 嗜碱性粒细胞上嗜碱性粒细胞上IgE与抗原发生反应及免疫与抗原发生反应及免疫复合物作用于血小板都可使它们释放复合物作用于血小板都可使它们释放5-HT。致炎作用与组胺相同致炎作用与组胺相同 改变血管状态：作
17、用与原来的血管状态有关。改变血管状态：作用与原来的血管状态有关。刺激非血管平滑肌收缩：刺激非血管平滑肌收缩：10-12 g/ml 致痛作用：致痛作用：10-9 g/ml（二）（二）酸性脂类酸性脂类 PG和和白三烯白三烯都是细胞膜磷脂在磷脂酶都是细胞膜磷脂在磷脂酶A2催催化下，由花生四烯酸裂解而来。化下，由花生四烯酸裂解而来。PG和白三烯和白三烯分别是花生四烯酸环加氧（分别是花生四烯酸环加氧（cyclooxygenase）和脂加氧（和脂加氧（lipoxygenase）产物。产物。1.前列腺素（前列腺素（prostaglandins，PG）来源：来源：花生四烯酸经环加氧途径产生各种花生四烯酸经环加
18、氧途径产生各种PG。体体内几乎所有组织、细胞都能合成内几乎所有组织、细胞都能合成PG。但但PG平时不贮存，是临时合成和释放。平时不贮存，是临时合成和释放。PG常是局常是局部产生和局部作用，有部产生和局部作用，有“局部激素局部激素”之称。之称。炎症时，中性粒细胞、肥大细胞和血小板炎症时，中性粒细胞、肥大细胞和血小板因富含磷脂酶，故为因富含磷脂酶，故为PG的主要来源。的主要来源。花生四烯酸（花生四烯酸（AA）PGG2PGH2 PGD2 PGE2 PGF2 PGI2 TXA2 PGF1磷脂酶磷脂酶A2磷脂磷脂致炎因素致炎因素环内过氧化物环内过氧化物收缩血管收缩血管聚集血小板聚集血小板异构酶还原酶血栓
19、素合成酶水解水解中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、血小板、嗜碱性粒细胞和肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、血小板、嗜碱性粒细胞和肥大细胞、血管内皮细胞血管内皮细胞致炎作用：致炎作用：Willoughby等首先提出等首先提出PG是一种炎症介质。是一种炎症介质。血管扩张血管扩张血管通透性增高血管通透性增高松弛平滑肌松弛平滑肌发热发热抑制血小板凝集抑制血小板凝集凝集血小板凝集血小板收缩血管收缩血管支气管收缩支气管收缩刺激子宫刺激子宫PGE2PGI2TXA2PGF2 舒张小血管：舒张小血管：PGE1缓激肽组胺缓激肽组胺 增加血管通透性：增加血管通透性：PGE PGA PGF 痛觉过敏和致痛：痛觉
20、过敏和致痛：PGE和和PGI均有此作用。均有此作用。趋化作用：趋化作用：PGE具有轻度吸引白细胞的作用具有轻度吸引白细胞的作用 发热：发热：PGE被认为是发热介质。被认为是发热介质。PG是炎症的调节介质：是炎症的调节介质：低浓度（低浓度（510-8）：促进细胞释放组胺；）：促进细胞释放组胺；高浓度（高浓度（510-410-5）：抑制组胺释放；激）：抑制组胺释放；激活活AC使使cAMP升高。升高。内源性内源性PGE（浓度低），促炎；浓度低），促炎；外源性外源性PGE（高浓度），抑炎；高浓度），抑炎；调节：调节：通过细胞内通过细胞内cAMP及及cGMP水平变化改变水平变化改变cAMP/cGMP的比
21、率而实现的。的比率而实现的。比率降低，促炎比率降低，促炎 比率升高，抑炎比率升高，抑炎致炎因子致炎因子细胞膜磷脂细胞膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGE1、PGE2 PGF1、PGF2加强白细胞趋化加强白细胞趋化增强血管通透性增强血管通透性增加溶酶体酶释放增加溶酶体酶释放增加细胞内增加细胞内cGMP减少白细胞趋化减少白细胞趋化抑制介质释放抑制介质释放减少溶酶体酶释放减少溶酶体酶释放增加细胞内增加细胞内cAMP促炎促炎抑炎抑炎 2.白三烯（白三烯（leukotriene,LT)花生四烯酸通过脂加氧途径生成。花生四烯酸通过脂加氧途径生成。来源：来源：主要来自白细胞和肥大细胞，这些细胞具有主要来自白细胞
22、和肥大细胞，这些细胞具有5-脂加氧酶。脂加氧酶。根据白三烯产生的次序和化学结构不同，将白根据白三烯产生的次序和化学结构不同，将白三烯分为三烯分为A、B、C、D、E、F6类，在这些字母的类，在这些字母的右下角加注数字表示分子中的双键数目，如右下角加注数字表示分子中的双键数目，如LTA4 过去称之为过去称之为“过敏性慢反应物（过敏性慢反应物（SRS-A）实际实际上是上是LTC4、LTD4、LTE4、LTF4混合物。混合物。AA5-过氢氧过氢氧AA5-羟羟AA（5-HETE，花，花生四烯酸）生四烯酸）LTA4（不稳定）不稳定）LTB4LTC4LTD4LTE4LTF4H2O脂加氧酶脂加氧酶还原还原脱水
23、脱水谷胱甘肽转硫酶谷胱甘肽转硫酶谷胱甘肽转肽酶谷胱甘肽转肽酶肽酶肽酶谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽酶Glu中性粒细胞巨噬细胞嗜酸性粒细胞淋巴细胞嗜酸性粒细胞单核细胞肥大细胞肥大细胞致炎作用：致炎作用：参与急、慢性炎症。参与急、慢性炎症。白细胞趋化作用白细胞趋化作用：吸引粒细胞、单核细胞和巨噬细胞。LTB4最强。最强。增高血管通透性：增高血管通透性：高浓度时，LTC4、LTD4、LTE4。LTC4最强。最强。收缩支气管和回肠平滑肌：收缩支气管和回肠平滑肌：LTD4LTC4LTE4。细胞内。细胞内cAMP或或cGMP均可增加均可增加LT的的释放。释放。3.血小板活化因子血小板活化因子(platelet a
24、ctivating factor,PAF)由肥大细胞、白细胞和巨噬细胞等产生。由肥大细胞、白细胞和巨噬细胞等产生。来源：来源：PAF主要来源是受刺激的炎症细胞，包括中性主要来源是受刺激的炎症细胞，包括中性粒细胞、血小板、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和粒细胞、血小板、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和血管内皮细胞。血管内皮细胞。在炎症和免疫反应中的作用：在炎症和免疫反应中的作用：聚集血小板，释放血小板因子和血栓素（聚集血小板，释放血小板因子和血栓素（TXA2）。）。聚集中性粒细胞和淋巴细胞，释出溶酶体成分。聚集中性粒细胞和淋巴细胞，释出溶酶体成分。收缩豚鼠回肠平滑肌。收缩豚鼠回肠平滑肌。损害血管内皮细胞，增高血
25、管通透性。损害血管内皮细胞，增高血管通透性。扩张血管扩张血管 降低痛阈和产生痛觉。降低痛阈和产生痛觉。引起粒细胞中白三烯（引起粒细胞中白三烯（LTC4）及氧自由基（及氧自由基（O2-产生）产生）（三）细（三）细胞酶性和非酶性物质胞酶性和非酶性物质溶酶体成分溶酶体成分 细胞内溶酶体（细胞内溶酶体（lysosome）是分布于细胞浆是分布于细胞浆中的胞浆小体，外包蛋白膜，称溶酶体膜，内中的胞浆小体，外包蛋白膜，称溶酶体膜，内含含40余种酶性和非酶性物质，哺乳动物体内除余种酶性和非酶性物质，哺乳动物体内除红细胞外，各种细胞都有溶酶体，特别是吞噬红细胞外，各种细胞都有溶酶体，特别是吞噬细胞，其含量更为丰
26、富。细胞，其含量更为丰富。溶酶体成分分溶酶体成分分酶性和非酶性酶性和非酶性两大类，都有致两大类，都有致炎作用，称为炎作用，称为酶性介质和非酶性介质酶性介质和非酶性介质。1.酶性介质酶性介质 细胞溶酶体内有细胞溶酶体内有40多种酶，能作用于糖类、多种酶，能作用于糖类、脂类和蛋白质等。在炎症中，起重要作用的为脂类和蛋白质等。在炎症中，起重要作用的为蛋白酶类。蛋白酶类。酸性蛋白酶酸性蛋白酶：如组织蛋白酶：如组织蛋白酶A、B、C、D、E等。等。中性蛋白酶中性蛋白酶：包括胶原酶、弹性蛋白酶、糜蛋：包括胶原酶、弹性蛋白酶、糜蛋白酶、白酶、SH基依赖蛋白酶等，在中性或微碱性基依赖蛋白酶等，在中性或微碱性pH
27、 下作用显著。下作用显著。2.非酶性介质非酶性介质阳离子蛋白阳离子蛋白：可刺激组胺释放，除增加血管：可刺激组胺释放，除增加血管通透性外，还有趋化、杀菌和促血凝作用。通透性外，还有趋化、杀菌和促血凝作用。阴离子蛋白阴离子蛋白：能刺激肥大细胞脱颗粒，释放：能刺激肥大细胞脱颗粒，释放组胺而增加血管通透性。组胺而增加血管通透性。白细胞致热原白细胞致热原：现认为是白细胞介素：现认为是白细胞介素-1（IL-1）的同类物，是内热原的一种。作用于下的同类物，是内热原的一种。作用于下丘脑改变体温调节中枢的机能状态而引起发丘脑改变体温调节中枢的机能状态而引起发热。热。溶酶体成分释放后，除消化细胞自身外，还可向周溶
28、酶体成分释放后，除消化细胞自身外，还可向周围组织和间质扩散，造成周围组织损害和坏死。围组织和间质扩散，造成周围组织损害和坏死。释放方式：释放方式：细胞毒性释放：细胞毒性释放：崩解前释放介质细胞内释放：细胞内释放：异物颗粒被吞噬入细胞时，溶酶体酶可释放入吞噬泡内，对摄入的颗粒进行泡内消化分泌性释放：分泌性释放：致炎因素作用于吞噬细胞后，细胞逆胞饮，溶酶体成分从未全封闭的吞噬体内逸出而进入周围组织。（四）（四）淋巴因子和细胞因子淋巴因子和细胞因子淋巴细胞受抗原或丝裂原刺激后产生的一类小分子量淋巴细胞受抗原或丝裂原刺激后产生的一类小分子量生物活性物质称为生物活性物质称为淋巴因子淋巴因子（lympho
29、kines）各种细胞所产生的生物活性蛋白质和多肽统称为各种细胞所产生的生物活性蛋白质和多肽统称为细胞细胞因子（因子（cytokine）。近年来发现单核细胞和巨噬细胞也能产生一些活近年来发现单核细胞和巨噬细胞也能产生一些活性物质，称为性物质，称为单核因子单核因子（monokine）；）；与淋巴因子与淋巴因子共称为细胞因子。其中包括白细胞介素共称为细胞因子。其中包括白细胞介素1（interleukin-1，IL-1），），肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和各种淋巴因子。和各种淋巴因子。早在上世纪早在上世纪60年代，人们相继发现影响年代，人们相继发现影
30、响白细胞、单核细胞、胸腺细胞和淋巴因子增白细胞、单核细胞、胸腺细胞和淋巴因子增殖的因子，并企图分离纯化鉴定，直到殖的因子，并企图分离纯化鉴定，直到70年年代，才定为白介素代，才定为白介素-1（IL-1），），这是一组作用这是一组作用于炎症过程的多肽，其中于炎症过程的多肽，其中IL-1是由淋巴细胞和是由淋巴细胞和巨噬细胞产生的，统称为白细胞介素（巨噬细胞产生的，统称为白细胞介素（IL），），为炎症反应的重要介质，能引起机体对微生为炎症反应的重要介质，能引起机体对微生物及其产物攻击时而产生的宿主多种组织的物及其产物攻击时而产生的宿主多种组织的急性和慢性反应。急性和慢性反应。1.细胞因子细胞因子 包
31、括白细胞介素包括白细胞介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子（和肿瘤坏死因子（TNF）IL-1的来源与产生机制：的来源与产生机制：IL-1属多肽，有属多肽，有IL-1和和IL-1 两型。两型。产生产生IL-1的细胞：的细胞：很多，有激活的吞噬细胞、很多，有激活的吞噬细胞、B淋巴淋巴细胞、自然杀伤细胞及血管内皮细胞等。细胞、自然杀伤细胞及血管内皮细胞等。引发引发IL-1产生的刺激物产生的刺激物：细菌产物（内毒素）、植物：细菌产物（内毒素）、植物凝集素、免疫复合物、淋巴细胞产物（如巨噬细胞活凝集素、免疫复合物、淋巴细胞产物（如巨噬细胞活化因子化因子MAF）等。）等。IL-1是炎症和免疫反应的重要介质。是
32、炎症和免疫反应的重要介质。TNF主要在淋巴细胞和巨噬细胞内产生。主要在淋巴细胞和巨噬细胞内产生。细胞因子细胞因子在使炎症反应加重，修复或慢性化中起着重要作用在使炎症反应加重，修复或慢性化中起着重要作用,与糖皮质激素抗炎作用有关的主要细胞因子有与糖皮质激素抗炎作用有关的主要细胞因子有白介白介 素素1（IL1）、）、IL3、IL4、IL5、IL6、IL8，肿瘤坏死肿瘤坏死因子因子 （TNF)，巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）等。等。炎症过程中，细胞因子：增高微血管壁通透性和趋炎症过程中，细胞因子：增高微血管壁通透性和趋化作用；促进血管内皮粘附白细胞；促进炎症活化；化作用；促
33、进血管内皮粘附白细胞；促进炎症活化；刺激成纤维细胞、淋巴细胞增殖分化刺激成纤维细胞、淋巴细胞增殖分化。GCs通过抑制细胞因子生成或减少其受体数目，而通过抑制细胞因子生成或减少其受体数目，而发挥抗炎作用。发挥抗炎作用。GCs（糖皮质激素）（糖皮质激素）通过与通过与GR结合：结合：抑制抑制IL1、IL3、TNFa、GM-CSF的转录的转录 增加增加mRNA的断裂，从而使的断裂，从而使IL1、IL3、GM-CSF 等生成减少。等生成减少。GCs还抑制还抑制IL2 受体的合成。受体的合成。将活化转录因子活化蛋白将活化转录因子活化蛋白-1(activator protein-1，AP-1)的活化调节逆转
34、，或直接与的活化调节逆转，或直接与其相互作用而发挥对抗细胞因子的致炎效应。其相互作用而发挥对抗细胞因子的致炎效应。致炎作用：致炎作用：2.淋巴因子（淋巴因子（lymphokines）按作用机制分两类：按作用机制分两类：参与免疫反应的免疫调节性淋巴因子。影响各种炎症细胞的炎症性淋巴因子。主要炎症性淋巴因子的种类和作用主要炎症性淋巴因子的种类和作用：种类种类 作用作用巨噬细胞移动抑制因子（巨噬细胞移动抑制因子（MIF）抑制巨噬细胞移动抑制巨噬细胞移动巨噬细胞激活因子（巨噬细胞激活因子（MAF）激发巨噬细胞代谢激发巨噬细胞代谢白细胞趋化因子（白细胞趋化因子（LCF）吸引白细胞吸引白细胞白细胞抑制因子
35、（白细胞抑制因子（LIF）抑制白细胞移行抑制白细胞移行皮肤反应因子（皮肤反应因子（SRF）促进血管外水肿形成促进血管外水肿形成 组织源性炎症介质释放机制组织源性炎症介质释放机制 炎症细胞释放的炎症介质基本上有两类：炎症细胞释放的炎症介质基本上有两类：原发性介质（原发性介质（primary mediator）：已合已合成而储存在细胞内。成而储存在细胞内。激发性介质（激发性介质（secondarymediator）：受受刺激后新合成。刺激后新合成。肥大细胞释放这两类炎症介质。肥大细胞释放这两类炎症介质。SRS-A:过敏性慢反应物质过敏性慢反应物质)ECF-A:嗜酸性粒细胞趋化因子嗜酸性粒细胞趋化因
36、子 炎症介质释放方式：炎症介质释放方式：细胞毒性释放细胞毒性释放：细胞内介质随细胞破坏而：细胞内介质随细胞破坏而释放。释放。分泌性释放分泌性释放：由细胞主动分泌，细胞完整：由细胞主动分泌，细胞完整性仍保存。通过性仍保存。通过“刺激刺激分泌偶联分泌偶联”机制而机制而实现。实现。DFP-二异丙基氟磷酸二异丙基氟磷酸EDTA-乙二胺四乙酸乙二胺四乙酸 秋水仙碱v 秋水仙碱对急性痛风性关节炎有选择性的消炎作用，对一般的疼痛、炎症及慢性痛风均无效，其作用主要是消炎，抑制粒细胞浸润，原因是与粒细的微管蛋白结合妨碍粒细胞的活动，秋水仙碱能抑制细胞菌丝分裂，有一定的抗肿瘤作用，主要用于急性痛风。秋水仙素是诱变
37、多倍体效果最好的药剂之一。1951年，日本学者木原均，用同样方法培育成功三倍体无籽西瓜，秋水仙素也起了重要作用。秋水仙素有剧毒，使用时要小心。q 五、五、血浆源性炎症介质血浆源性炎症介质 来源来源：血浆内凝血系统、纤溶系统、激肽系：血浆内凝血系统、纤溶系统、激肽系统和补体系统，是这些系统的激活产物，它统和补体系统，是这些系统的激活产物，它们属于血浆蛋白和血浆活性肽。们属于血浆蛋白和血浆活性肽。1.凝血系统激活产物凝血系统激活产物纤维蛋白肽纤维蛋白肽 在致炎因素作用下，体内组织和血管受损伤，在致炎因素作用下，体内组织和血管受损伤，启动外凝血系统和内凝血系统。启动外凝血系统和内凝血系统。凝血系统激
38、活后产生凝血酶，凝血酶除使血小凝血系统激活后产生凝血酶，凝血酶除使血小板产生粘附、聚集和释放反应外，还能作用于纤维板产生粘附、聚集和释放反应外，还能作用于纤维蛋白原形成纤维蛋白单体，形成蛋白原形成纤维蛋白单体，形成2个纤维蛋白肽个纤维蛋白肽A（纤肽纤肽A）和和2个肽个肽B。纤肽纤肽A为为16肽，纤肽肽，纤肽B为为14肽，两个都有收缩血管、增加血管通透性和吸引中肽，两个都有收缩血管、增加血管通透性和吸引中性粒细胞的作用，故均是炎症介质。性粒细胞的作用，故均是炎症介质。2.纤溶系统激活产物纤溶系统激活产物纤维蛋白（原）降解产物纤维蛋白（原）降解产物 纤溶系统包括纤溶酶原（纤溶系统包括纤溶酶原（pl
39、asminogen）、）、纤纤溶酶（溶酶（plasmin）。）。纤溶酶原通过内激活系统、外激活系统或外源纤溶酶原通过内激活系统、外激活系统或外源性激活三个途径激活为纤溶酶。性激活三个途径激活为纤溶酶。纤维蛋白在纤溶酶作用下发生降解，产生多种纤维蛋白在纤溶酶作用下发生降解，产生多种可溶性多肽碎片，总称可溶性多肽碎片，总称FDP。FDP除具有抗凝作用除具有抗凝作用外，还有吸引粒细胞和增高血管通透性的作用，它外，还有吸引粒细胞和增高血管通透性的作用，它们在炎症的发生发展中起一定作用。们在炎症的发生发展中起一定作用。3.激肽系统激活产物激肽系统激活产物激肽激肽 在哺乳动物和人的血浆和组织中存在激肽在哺
40、乳动物和人的血浆和组织中存在激肽系统，它由激肽释放酶原（系统，它由激肽释放酶原（prekallikrein，PK）、）、激肽释放酶（激肽释放酶（kallikrein，KK）、）、激激肽原（肽原（kininogen）和激肽（和激肽（kinin）组成。组成。激肽在正常人体内含量极微，在炎症反应时，激肽在正常人体内含量极微，在炎症反应时，可大量产生而具有致炎作用。可大量产生而具有致炎作用。激肽是一种低分子多肽，为激肽系统的终末激肽是一种低分子多肽，为激肽系统的终末产物，在炎症中的作用主要有如下几种：产物，在炎症中的作用主要有如下几种：舒张小血管，产生红斑。最强的扩血管物质。舒张小血管，产生红斑。最强
41、的扩血管物质。增加血管通透性，产生水肿。增加血管通透性，产生水肿。刺激痛觉感受器，致痛。几种致痛物质缓激刺激痛觉感受器，致痛。几种致痛物质缓激肽、组胺和肽、组胺和PGE在产生痛觉上有协同作用。在产生痛觉上有协同作用。收缩平滑肌。对非血管平滑肌如支气管、胃收缩平滑肌。对非血管平滑肌如支气管、胃肠、和子宫平滑肌具有收缩作用。肠、和子宫平滑肌具有收缩作用。4.补体系统激活产物补体系统激活产物活化补体成分活化补体成分 补体是存在于正常血清中的一组不耐热补体是存在于正常血清中的一组不耐热的具有酶活性的球蛋白。在正常情况下，绝的具有酶活性的球蛋白。在正常情况下，绝大多数呈无活性状态。在致炎因素作用下，大多
42、数呈无活性状态。在致炎因素作用下，补体系统被激活（激活的途径有经典途径和补体系统被激活（激活的途径有经典途径和替代激活途径）。被激活的补体成分具有致替代激活途径）。被激活的补体成分具有致炎作用和损伤细胞作用。炎作用和损伤细胞作用。炎症中血浆凝血、纤溶、激肽和补体四系统的相炎症中血浆凝血、纤溶、激肽和补体四系统的相互关系互关系 在炎症过程中，血浆内凝血、纤溶、激肽和补体在炎症过程中，血浆内凝血、纤溶、激肽和补体系统都含有蛋白分解酶，彼此相互作用而形成一错系统都含有蛋白分解酶，彼此相互作用而形成一错综复杂的蛋白分解酶综复杂的蛋白分解酶瀑布体系瀑布体系。在炎症中，凝血系统因子在炎症中，凝血系统因子X
43、II激活，直接启动凝血、激活，直接启动凝血、纤溶、激肽系统，间接启动补体系统，纤溶、激肽纤溶、激肽系统，间接启动补体系统，纤溶、激肽系统的激活产物又反馈地进一步激活因子系统的激活产物又反馈地进一步激活因子XII而起放而起放大作用。大作用。因此，炎症过程中血浆内这四个系统相互反馈起因此，炎症过程中血浆内这四个系统相互反馈起放大效应是炎症发展的一个重要基础。放大效应是炎症发展的一个重要基础。炎症介质的协同作用炎症介质的协同作用 各种炎症介质在扩张血管、增高血管通透性、各种炎症介质在扩张血管、增高血管通透性、吸引白细胞和损伤组织上可产生协同作用。因此，吸引白细胞和损伤组织上可产生协同作用。因此，血管渗出、炎症细胞聚集和组织细胞坏死构成炎血管渗出、炎症细胞聚集和组织细胞坏死构成炎症的基本病理变化症的基本病理变化。在炎症过程在炎症过程早期早期，组胺、，组胺、5-羟色胺、激肽的作羟色胺、激肽的作用较明显，在炎症用较明显，在炎症后期后期，前列腺素、溶酶体成分，前列腺素、溶酶体成分和淋巴因子的作用较明显；补体成分往往作用于和淋巴因子的作用较明显；补体成分往往作用于全过程。炎症介质还可以与各种炎症细胞相互作全过程。炎症介质还可以与各种炎症细胞相互作用，加强炎症反应。用，加强炎症反应。
