1、聂强 博士阜新达得利化工股份有限公司 总经理主要内容 含氟医药的独特性质 含氟医药的两个超级“重磅炸弹”介绍 近年批准含氟新药 新药：鲁玛卡托及哌马色林介绍2含氟医药的发展含氟药物是指药物分子中含有氟原子的药物。含氟医药的研究大概从上个世纪、年代起步，距今已有约六七十年的历史，而近三十年则是含氟药物发展的“黄金时期”。近年来含氟新药占到小分子新药的左右，而在农药领域含氟新药占比甚至达到了左右。毋庸置疑，含氟药物的崛起已经初漏端倪，含氟医药的研究和开发已成为一颗冉冉升起的新星。3氟他米特含氟医药的独特性质（）从药物学上来看，分子中的氟原子常常被认为在原子半径和氢原子有相近，具有模拟效应，常常被用
2、来取代药物分子中的氢原子进行新药研发。（）氟原子最强电负性在药物分子与靶点蛋白的作用中，形成“氢键”的结合作用，提高药物的活性。此外，也是由于氟原子的强吸电子性，改变药物的分子的极性或极性取向，从而影响药效。（）药物引入氟原子后，增加脂溶性，使其更容易穿透细胞膜，可有效增强药物分子的生物利用度。（）由于氟原子的强吸电子性，可以改变药物的酸碱性。故引入氟原子，除改变药物的活性外可在药物动力学性质和药物制剂上取得一定的改善。（）含氟药物相比于其他药物而言，由于碳原子和氟原子间的化学键很强，往往可以提高药物的代谢稳定性，使药效更为强劲持久。添加氟原子之后，药物可进入人体血液的浓度更高。含氟药物可以在
3、保证同等药效的前提下，降低服药次数或者降低药剂用量。（）药物分子引入氟原子之后，还具备识别靶点的差异性，从而进行更有有效的精准治疗。其七，由于缺乏合适的含氟新药研发中间体，很多制药企业往往错失含氟药物分子的发现，从而使得同行可以有绕过专利的新机遇。4含氟超级重磅炸弹药物阿托伐他汀立普妥（英文商品名为，通用名为阿托伐他汀钙片）是由辉瑞公司研发的降脂药。主要适应症为：高胆固醇血症以及冠心病危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者。5年度全球销售额（亿美元）年全球上市，年后全球销售额超过亿美元，连续保持了年，指导年专利到期后，销售额才逐渐下降。近几年辉瑞的
4、的立普妥销售额基本在亿美元水平，但加上全球其他仿制药的销售额，其全球销售额仍有几十亿美元的水平。含氟超级重磅药物索非布韦系列（吉代）6索非布韦，英文名，商品名，是吉列德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药。索非布韦于年月日经美国批准在美国上市，年月日经欧洲药品管理局（）批准在欧盟各国上市。上市当年销售额达到亿美元，并在后续陆续推出代复方产品。年年 （吉一代，：索非布韦）（吉一代，：索非布韦）年年 （吉二代，：索非布韦（吉二代，：索非布韦 雷迪帕韦复方）雷迪帕韦复方）年年 （吉三代，：索非布韦韦帕他韦复方）（吉三代，：索非布韦韦帕他韦复方）年年 （吉四代，：索非布韦韦帕他韦（吉四代，：索非布韦韦帕他韦
5、 复方），复方），含氟超级重磅药物索非布韦系列(吉代)表 年“三代”吉列德索非布韦系列丙肝药物销售额 吉一代（索非布韦）吉二代（）吉三代（）合计（亿美元）年年年图 雷迪帕韦分子结构 图 分子结构 7近五年（）批准的含氟新药最近五年（年）批准新药数：小分子药物：含氟药物：含氟新药占小分子药物的比例平均值：表 近年批复新药统计数据表8总计总计批复新药总数小分子药物含氟药物含氟新药比例近年批复含氟新药一览表药物通用名商品名药物通用名商品名研发公司研发公司批准年份批准年份 适应症适应症号号抗肿瘤药物 拜耳转移性结直肠癌葛兰素史克基因突变且不能切除的黑色素瘤葛兰素史克突变的黑色素瘤勃林格殷格翰转移性吉列
6、德科技公司血液肿瘤阿斯利康晚期卵巢癌诺华晚期基底细胞癌 难治转移性结直肠癌基因泰克晚期黑色素瘤 胰腺癌抗感染药物 *吉利德感染抗病毒的联合用药吉列德吉列德慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎*吉列德吉列德基因型慢性丙肝感染基因型慢性丙肝感染急性细菌性皮肤和皮肤结构感染急性外耳道炎趾甲感染安斯泰来制药公司侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病*吉列德科技公司感染9近年批复含氟新药一览表（续）药物通用名商品名药物通用名商品名研发公司研发公司批准年份批准年份 适应症适应症号号其他药物 赛诺菲复发型多发性硬化症默克眼内压升高的开角型青光眼患者 阿尔茨海默淀粉样蛋白斑块的显影剂慢性粒细胞白血病型糖尿病成人患者 葛兰素史克拜耳肺
7、动脉高压 默克心肌梗死或血栓性心血管事件 脚趾灰指甲*防止癌症患者化疗时出现恶心和呕吐 造影剂，用于疑似阿尔茨海默病患者进行成像 造影剂，用于难以用超声波看到心脏超声影像（超声波心动图）的患者 血小板聚集()()岁及以上携带突变的囊性纤维化患者岁及以上携带突变的囊性纤维化患者勃林格殷格翰用于提高女性性欲化疗诱发的恶心及呕吐高钾血症阿卡迪亚阿卡迪亚帕金森帕金森 前列腺癌诊断10鲁玛卡托（)年批准新药（）活性成分之一。化学名：(二氟苯并二氧戊环基)环丙基羰基氨基甲基吡啶基苯甲酸。分子量:年被批准罕见病治疗用药。用于岁及以上年龄携带 突变的囊性纤维化的患者。11鲁玛卡托的合成路线12氯甲基吡啶胺（化
8、合物）与(叔丁氧基羰基)苯硼酸（化合物）通过偶联合成(氨基甲基吡啶基)苯甲酸叔丁酯（化合物），化合物再与(二氟苯并二氧代基)环丙甲酰氯（化合物）缩合生产鲁玛卡托。化合物为鲁玛卡托的三个关键中间体。关键含氟中间体合成路线13哌马色林合成路线哌马色林(，化合物)，化学名为(氟苄基)(异丁氧基苄基)(甲基哌啶 基)脲，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性阻断 羟色胺 受体而不影响多巴胺的作用，用于治疗帕金森病精神症状。哌马色林由阿卡迪亚制药公司原研，年 月获 批准上市。14哌马色林的合成路线 丙烯酸甲酯与甲胺经 加成、环合、脱羧得 甲基哌啶酮（化合物），再与对氟苄胺（化合物）经还原氨化反应得(氟苄基
9、)(甲基哌啶基)胺（化合物）；同时对羟基苯乙酸经酯化、亲电取代反应和水解得 异丁氧基苯乙酸，以三乙胺为碱、乙腈为溶剂，经重排反应得异丁氧基(异氰酸基甲基)苯(化合物)，不经精制，直接与化合物反应，并经成盐精制和重结晶纯化得哌马色林。该路线操作简便，更适合工业化生产。化合物为哌马色林的三个关键中间体。15COOHOHCH3OH,浓H2SO480oCCOOCH3OHBrCOOCH3ODMF,K2CO3,80oCCOOHONCOO1.NaOH/H2O回 流2.HClTEADPPA,CH3CNCH3NH2CH3OH，室温OOCH3NCOOCH3COOCH31.CH3ONa,甲苯2.浓HCl，回流CH3
10、NONaBH(ACO)3,CH3OHFNH2FH3CNNHCH3CN，室温10FH3CNNNHOO678910121314151611总结自然界中天然存在的有机含氟化合物是稀缺的（种），含氟化合物主要通过化学方法来合成。含氟药物的出现，填补了自然界的空白，增加了药物开发的数量和空间，为许多新型病症的治愈提供了可能。含氟药物品种已经在各个领域取得快速发展：抗肿瘤类药物（治疗恶性肿瘤的氟尿嘧啶等）心血管类药物（譬如降血脂、心血管类药物立普妥等）抗感染药物（如诺氟沙星抗生素，马拉维诺抗艾滋病药物，索菲布韦治疗丙肝药物等）治疗糖尿病药物（默沙东的西他列汀等）中枢神经类药物（氟西汀，度氟西泮等）。含氟吸入麻醉剂（氟烷），也是全球公认的实用性强、副作用最小的最新一代麻醉剂产品。含氟医药必将成为未来小分子药物中一支重要的力量，为人类的健康贡献价值。16谢谢大家!17
