1、化疗药物与心脏毒性化疗药物与心脏毒性安徽省立医院肿瘤科安徽省立医院肿瘤科胡长路胡长路2013.3.312013.3.31 在过去的在过去的3030多年，肿瘤的治疗取得了长多年，肿瘤的治疗取得了长足的进步，表现在新药的研发如化疗药物足的进步，表现在新药的研发如化疗药物,靶向治疗药物及对症支持治疗水平的提高。靶向治疗药物及对症支持治疗水平的提高。同时放疗设备也得到快速的提升。同时放疗设备也得到快速的提升。在肿瘤治疗疗效提高的同时，患者的生在肿瘤治疗疗效提高的同时，患者的生命得到延长，化放疗的副反应也突出表现命得到延长，化放疗的副反应也突出表现出来，心脏毒性就是其中之一，且日益引出来，心脏毒性就是其
2、中之一，且日益引起人们的重视。起人们的重视。化疗药物的心脏毒性随着蒽环类药物，化疗药物的心脏毒性随着蒽环类药物，特别是阿霉素的运用，这一问题日益受到特别是阿霉素的运用，这一问题日益受到重视。除了蒽环类药物外，能引起心脏毒重视。除了蒽环类药物外，能引起心脏毒性的化疗药物还有很多如：顺铂、环磷酰性的化疗药物还有很多如：顺铂、环磷酰胺、长春新碱、氟脲嘧啶、博莱霉素、丝胺、长春新碱、氟脲嘧啶、博莱霉素、丝裂霉素、喜树碱等。裂霉素、喜树碱等。一、蒽环类药物一、蒽环类药物 目前蒽环类抗癌药作为最有效的目前蒽环类抗癌药作为最有效的化疗化疗药之一，药之一，临床临床上被广泛上被广泛应用应用于于乳腺癌乳腺癌、淋、
3、淋巴瘤、软组织肉瘤等恶性巴瘤、软组织肉瘤等恶性肿瘤肿瘤。具有抗瘤。具有抗瘤谱广、临床谱广、临床疗效疗效高、对乏氧细胞同样有效高、对乏氧细胞同样有效等显著特点，是多种化疗方案的核心药物。等显著特点，是多种化疗方案的核心药物。但由于骨髓抑制和心脏毒性的限制，尤其但由于骨髓抑制和心脏毒性的限制，尤其是剂量累积性心脏毒性，严重影响了其在是剂量累积性心脏毒性，严重影响了其在临床上的应用。临床上的应用。早在上世纪早在上世纪6060年代后期应用蒽环类药年代后期应用蒽环类药物以来，就发现它与心肌病的发生密切相物以来，就发现它与心肌病的发生密切相关。关。19731973年年LefrakLefrak报道了应用报道
4、了应用ADMADM治疗治疗399399例患者的情况，发现例患者的情况，发现ADMADM剂量大于剂量大于550mg/m2550mg/m2的患者，心衰的发生率为的患者，心衰的发生率为30%30%，应用剂量小，应用剂量小的患者心衰发生率低。因此就引入了的患者心衰发生率低。因此就引入了药物药物安全累积剂量阈值安全累积剂量阈值的概念。的概念。Cancer 1973;32:302 蒽环类药物导致的心脏毒性按出现的时蒽环类药物导致的心脏毒性按出现的时间进行分类，分成间进行分类，分成急性、慢性和迟发性急性、慢性和迟发性心心脏毒性。给予蒽环类药物后的前几年中超脏毒性。给予蒽环类药物后的前几年中超过过50%的患者
5、发生左心室结构和功能亚临的患者发生左心室结构和功能亚临床改变，比如后负荷的增加或收缩能力的床改变，比如后负荷的增加或收缩能力的下降。说明大多数患者在蒽环类给药后很下降。说明大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害，而且随着时间的延长快发生了心脏损害，而且随着时间的延长损害越明显。蒽环类药物的慢性及迟发性损害越明显。蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。心脏毒性与其累积剂量呈正相关。蒽环类药物心脏毒性防治专家共识蒽环类药物心脏毒性防治专家共识-2011 亚急性心脏毒性：亚急性心脏毒性：1 1、起病隐匿，在末次用药后、起病隐匿，在末次用药后3 3个月发病者最个月发病者最多。多。2
6、 2、主要表现为心动过速、疲劳、部分患者进、主要表现为心动过速、疲劳、部分患者进行性呼吸急促、困难。肺水肿、心衰。心行性呼吸急促、困难。肺水肿、心衰。心衰者死亡率达衰者死亡率达60%60%。3 3、病理改变有肌纤维破坏和消失、线粒体水、病理改变有肌纤维破坏和消失、线粒体水肿、心肌空泡变性等。肿、心肌空泡变性等。迟发心脏毒性迟发心脏毒性1 1、在用药后、在用药后5 5年或年或5 5年后发病，包括亚急性患年后发病，包括亚急性患者临床上出现失代偿。者临床上出现失代偿。2 2、临床表现为严重的心律失常如室速、室颤、临床表现为严重的心律失常如室速、室颤、传到阻滞、猝死等。、传到阻滞、猝死等。3 3、病理
7、表现：心肌纤维变性、空泡变性、肌、病理表现：心肌纤维变性、空泡变性、肌细胞肥大细胞肥大蒽环类药物心脏毒性比较蒽环类药物心脏毒性比较 药药 物物 转换系数转换系数 5%心脏毒性发生率的剂量心脏毒性发生率的剂量 ADM 1 450 mg/m2 脂质体脂质体ADM 0.22 2045 mg/m2 柔红霉素柔红霉素 0.5 900 mg/m2 表阿霉素表阿霉素 0.5 935 mg/m2 THP 0.5 900mg/m2 去甲氧基柔红霉素去甲氧基柔红霉素 2 225 mg/m2 米托蒽醌米托蒽醌 2.2 200 mg/m2Keefe DL:Anthracycline-Induced Cardiomyo
8、pathy.Semin in Oncol,2001,28(4):2.ADMADM的心脏毒性的心脏毒性v累积剂量累积剂量550 mg/m550 mg/m2 2时，心肌病的发生率达时，心肌病的发生率达7.5%7.5%1 1v当与紫杉醇联合，阿霉素累积剂量当与紫杉醇联合，阿霉素累积剂量480 mg/m480 mg/m2 2，心肌病发生率达心肌病发生率达25%25%，累积剂量累积剂量360 360 mg/mmg/m2 2，发生率为发生率为5%5%2 2v多柔比星多柔比星/环磷酰胺和曲妥珠单抗联合，心脏环磷酰胺和曲妥珠单抗联合，心脏毒性发生率多达毒性发生率多达27%27%3 31.Von Hoff et
9、 al.Ann Intern Med 1979;2.Gianni et al.Oncology.1998;3.Slamon et al.N Engl J Med.2001.体征和实验室检测体征和实验室检测 核素心脏扫描或心超显示心肌收缩功能核素心脏扫描或心超显示心肌收缩功能下降下降(通常是一种迟发的改变通常是一种迟发的改变)心电图标准导联上显示平均心电图标准导联上显示平均QRSQRS波幅下降波幅下降（通常是迟发的改变但由于许多其它原（通常是迟发的改变但由于许多其它原因也可导致波幅下降，故诊断意义不大）因也可导致波幅下降，故诊断意义不大）第第3 3心音（奔马律）心音（奔马律）（迟发的改变）（迟发
10、的改变）心肌活检中发现异常心肌活检中发现异常 （即刻的改变）（即刻的改变）保护心肌的策略保护心肌的策略1 1、聚乙二醇脂质体药物传输系统（、聚乙二醇脂质体药物传输系统（PLDPLD）2 2、蒽环类似物中选择心脏毒性小的药物如表、蒽环类似物中选择心脏毒性小的药物如表柔比星柔比星.3 3、每周低剂量以及延长持续滴注时间（、每周低剂量以及延长持续滴注时间（24249696小时）小时）4 4、必要时可使用心脏保护剂、必要时可使用心脏保护剂如右丙亚胺如右丙亚胺5 5、限制总剂量尤为重要、限制总剂量尤为重要二、紫杉醇和多西紫杉醇二、紫杉醇和多西紫杉醇 紫杉醇抗癌疗效确切，为迄今发现最具有紫杉醇抗癌疗效确切
11、，为迄今发现最具有应用价值的抗癌药物之一。其心脏毒性作应用价值的抗癌药物之一。其心脏毒性作用比较少见，但该药可引起无症状的心电用比较少见，但该药可引起无症状的心电图异常、血压改变、心律失常、心肌炎、图异常、血压改变、心律失常、心肌炎、心包炎、心包填塞、急性心肌梗死、心力心包炎、心包填塞、急性心肌梗死、心力衰竭、休克、慢性心肌病等一系列心脏改衰竭、休克、慢性心肌病等一系列心脏改变，这些改变可发生在用药期间或在用药变，这些改变可发生在用药期间或在用药后数年才表现出来。后数年才表现出来。值得临床医生关注的患者心律失常以值得临床医生关注的患者心律失常以传导障碍和心动过缓为主，部分患者出现传导障碍和心动
12、过缓为主，部分患者出现不同程度的不同程度的房室传导阻滞房室传导阻滞（I度房室传导阻度房室传导阻滞到完全传导阻滞甚至心脏停博）滞到完全传导阻滞甚至心脏停博），其中，其中冠心病患者冠心病患者度房室传导阻滞发生率比其度房室传导阻滞发生率比其他疾病高。上述情况多数发生于用药期间，他疾病高。上述情况多数发生于用药期间，认为发生心律失常可能是认为发生心律失常可能是TAX影响心脏的影响心脏的自主节律与心脏传导有关。自主节律与心脏传导有关。紫杉醇心脏毒性的防治 建议对已有房室传导阻滞或心功能不建议对已有房室传导阻滞或心功能不全患者应用本品时，须进行持续性心脏监全患者应用本品时，须进行持续性心脏监护。用药之前认
13、真对心脏危险因素进行评护。用药之前认真对心脏危险因素进行评估，选择合理的治疗方案。估，选择合理的治疗方案。对于没有出现临床心血管症状的窦性对于没有出现临床心血管症状的窦性心动过缓患者，可以继续使用紫杉醇，不心动过缓患者，可以继续使用紫杉醇，不需要调整剂量，但对于有症状的窦性心动需要调整剂量，但对于有症状的窦性心动过缓、心脏传导阻滞的患者，使用紫杉醇过缓、心脏传导阻滞的患者，使用紫杉醇时应给予密切监护。有些心脏损害严重病时应给予密切监护。有些心脏损害严重病例，应该考虑安装临时或永久性心脏起搏例，应该考虑安装临时或永久性心脏起搏器，或者使用心肌保护药物，以便减少化器，或者使用心肌保护药物，以便减少
14、化疗时对心脏的损伤。疗时对心脏的损伤。三、5-FU的心脏毒性 1975年首次证实了5-FU的心脏毒性，1982年Labianca等对1083例使用5-FU的患者进行观察，发现心脏毒性发生率为1.1%，以前有心脏病者心脏毒性反应的发生率明显增高，发生率为4.6%。后续的报道心脏毒性的发生率相仿或略高。目前说明书的心脏毒性的发生率为1.7%。Tumor 1982；68:5055-FU心脏毒性的临床表现1、心前区疼痛2、EKG示ST-T改变3、急性心肌梗死（少见）4、房颤、室颤（少见）5、心室功能不全、心力衰竭、心源性休克6、猝死 大多数5-FU的心脏毒性是可以治疗的。对以前有心脏病的患者，5-FU
15、治疗时须谨慎。四、环磷酰胺 骨髓移植前大剂量CTX的使用（大于100mg/kg/w)可引起急性出血性心包炎。表现为心包积液、心内膜炎、心肌炎、心外膜出血。这主要是由于毛细血管内皮受到损害所致。还有心律失常如室性心动过速，完全性心脏传导阻滞。一般用药后第一周发病，毒性在7-9天达到高峰，大约三周后开始好转。五、其他 马利兰治疗后49年，若累计剂量超过600mg，部分患者会出现心包和心内膜心肌纤维化。顺铂的急性临床综合征包括胸痛、心悸，偶尔也会导致心肌酶谱上升。由于使用顺铂的患者会出现肾脏毒性，导致明显的低镁低钾血症，反过来导致心律失常。长春花碱会导致ECG改变、心绞痛、甚至心肌缺血和心肌梗死。全
16、反维甲酸导致的维甲酸综合征见于26%的患者，包括发热、呼吸困难、低血压、心包和胸腔积液，一般在治疗21天之内出现。约17%的患者也会出现左心室射血分数显著下降，甚至有心肌梗死和栓塞的报道。心血管毒性增加的危险因素心血管毒性增加的危险因素 药物因素包括：使用的为何种药物、每一次的给药剂量、累计剂量、给药时间、给药途径、与其他药物联合和给药顺序。患者的因素包括：年龄、既往的心血管疾病，纵隔放射治疗（尤其是左胸部）等。积极预防和监测化疗药物的心脏毒性积极预防和监测化疗药物的心脏毒性 我们知道了哪些化疗药物会引起何种我们知道了哪些化疗药物会引起何种心脏毒性，哪些是化疗药物心血管毒性增心脏毒性，哪些是化疗药物心血管毒性增加的危险因素，我们就有可能去预防、监加的危险因素，我们就有可能去预防、监测和治疗化疗药物引起的心脏毒性。把治测和治疗化疗药物引起的心脏毒性。把治疗的风险降低。疗的风险降低。谢谢谢谢
