1、抗肿瘤药物的不良反应及处理抗肿瘤药物的不良反应及处理 几十年来，化学治疗作为恶性肿瘤的主要治疗手段之一，一直备受人们的关注。即使在如今的靶向治疗时代，化学治疗仍然是具有重要地位。由于化疗药物靶向杀死癌细胞的能力差，故取得疗效的同时也会损伤机体的正常细胞。因而常常出现药物的不良反应。药物不良反应是指正常剂量的药物用于预防、诊断和治疗疾病或调节生理功能时出现的有害或与用药目的无关的反应。该定义排除了有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。化疗药物引起的不良反应有500多种，包括骨髓抑制、消化系统反应、心脏毒性、口腔炎以及药物外渗引起的静脉炎或严重组织坏死等。其严重度可从无临床表现的轻微型至危及
2、生命的严重型。化疗药物不良反应评价依据 1979年“不良反应评价标准”发布以来，其作为化疗药物不良反应评价标准在中国的应用仍十分广泛。通用毒性标准1.0版到4.0版。通用不良事件术语标准（，）的发展过程：1984年，美国制定了最初的 v1.0，共包含49项不良反应条目，对治疗肿瘤时涉及的13种器官共18种不良反应进行了评价，但仅限于化疗药物所致的急性不良反应。1988年，与欧洲癌症研究与治疗组织、美国食品药品管理局及其他众多小组成立了修订委员会，对标准进行修订和更新，制订了 v2.0。2003年，美国对 v2.0进行了修订，发布了 v3.0，共包含1059项不良反应条目。v3.0增加了不良反应
3、的简称，并对每一种不良反应的严重度从15级进行了特定的临床描述，新增了“死亡”这一级别。2008年7月2009年5月，美国国立卫生研究院和美国生物医学信息学和信息技术中心（，）对 v3.0进行了修订，发布了 v4.0。v4.0共包含790项不良反应条目。2010年6月，美国又发布了 v4.03最新版本。与 v3.0相比较，v4.0无较大变动，仍采用5级评分系统对不良反应的严重度进行评价，并对每一种不良反应的严重度从15级进行了特定的临床描述。1级不良反应是指较轻微的不良反应，通常无症状，且不需要对机体进行干预治疗，也不需要进行介入或药物治疗；2级不良反应是指中等程度的不良反应，通常有临床症状，
4、且需要在当地进行药物或其他方面的干预治疗，这类反应可能影响机体的功能，但是不损害日常生活与活动；3级不良反应是指较为严重的不良反应，可能造成不良后果，通常症状复杂，需要进行外科手术或住院治疗等积极的干预治疗；4级不良反应是指可能对生命构成潜在威胁的不良反应，这类反应往往可致残，甚至导致器官损害或器官功能的丧失；5级不良反应是指死亡。不良反应评价的必要性 由于肿瘤化疗药物的治疗剂量与最大耐受剂量（药物与毒物）之间的差别很小,故时常出现化疗的毒副反应，严重者会导致患者死亡。因此完整的化疗疗效评价应包括抗肿瘤效果和毒副反应两个方面，即抗癌药的毒副反应的判定与抗肿瘤效果具有同等的重要性.。化疗不良反应
5、及防治 化疗药物的毒付作用?化疗药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。?有报告，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为3%10%。化学治疗是个无形的“手术刀”，使用时需要十分慎重。种类 内容 治疗因素 抗肿瘤药物（种类、剂量、应用方式）用药方案（包括药物组成、用药顺序等）患者因素 以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）与末次治疗的间隔时间 全身状况、年龄 是否合并其他疾病或重要器官功能障碍 注：全身用药的毒性高于局部给药 与不良反应发生有关的因素 分类方式 类别 内容 按时间 急性 用药后12周内的毒副作用 亚急性 用药后2周至
6、3个月的毒副作用 慢性 超过3个月的毒副作用 按转归 可逆性 在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常 不可逆性 毒性发生后持续存在，机体不能恢复到正常状态 按后果 致死性 重要脏器功能进行性受损可能导致死亡 非致死性 停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应 按系统 血液毒性 白细胞或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少 消化道毒性 恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘 心脏毒性 心肌损害、心律失常、心功能异常 肺毒性 间质性肺炎、肺纤维化 肝、肾毒性 肝、肾功能不同程度损害 神经毒性 末梢和中枢神经毒性 粘膜损害 口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎 过敏症状 呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心
7、动过速 化疗不良反应的分类 1、局部刺激性 主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎。根据静脉炎的临床表现可分为三类：红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤有 色素沉着；血流不畅伴疼痛；坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，甚至深达肌层。立即停止注射，制动并保留注射针头 尽量回抽残留药物 可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物、相应解毒剂，避免局部按压 注入皮质激素，并拔掉针头 据所用抗癌药物进行冷敷或热敷 密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗 疼痛剧烈者可用2%利多卡因局封，可反复多次直至疼痛消失 抬高患肢 物理治疗、中医药治疗、功能锻炼
8、 局部表现：荨麻疹、药疹、剥脱性皮炎；全身表现：型 型过敏反应，严重者会导致死亡。处理原则：对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要预防性抗过敏治疗。如：紫杉类、博莱霉素、L门冬酰胺酶，无论剂量大小、滴注时间长短，均必须行抗过敏预处理；局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好转后继续用药；如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用 H1-受体拮抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药或支气管扩张药。2?过敏反应及处理原则 3、消化道反应 类别 内容 特点 急性呕吐 应用抗癌药物后24小时内发生 多发生于用药后12小时 特别多见于初次化疗者 迟 发 性 呕吐 应用抗癌药物后超过2
9、4小时发生 有时可持续数日 预 期 性 呕吐 应用抗癌药物之前发生 是一种条件反射 易感性由多种因素决定 3.1恶心呕吐 急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用传统止吐药物：胃复安，或 53受体拮抗剂与地塞米松配合，阿瑞匹坦。迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法，多在发生后予以治疗；预期性呕吐常规止吐药物无效，可选用抗焦虑或抗抑郁药。化疗引起呕吐的处理原则 常用53R拮抗剂的特点?指南推荐：?充分评估患者发生的风险?联合地塞米松是防治的有效手段?53，特别是第二代（如帕洛诺司琼、止若）53是全程防治的主要有效药物 抗肿瘤药物 粘膜完整性破坏 小肠吸收面积减少 肠绒毛受损或剥脱 肠粘膜萎缩、变短 糖类
10、等食物肠内发酵 消化功能障碍 肠内渗透压增加 吸收障碍 细胞间质外液体渗透至肠腔 腹泻 肠痉挛 肠胀气.腹泻 每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要及时治疗；腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量，维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生；大便培养阳性者应予抗感染治疗 对于由5、11、导致的腹泻 可能会引起严重的并发症，应积极治疗。关键点：注意粒细胞的变化 化疗药物引起腹泻的治疗原则 化疗后口腔炎的发生率约为40%。早期表现为轻度红斑和水肿，严重的口腔炎可引起溃疡、感染和出血（往往消化道也有溃疡），并且由于疼痛而影响进食。多在化疗后5-14天出现，持续7-10天可愈合。.口腔炎
11、 临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物尤其是53受体拮抗剂。多食富含纤维性食物，有助于软化粪便；进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动；适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水；对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或/和合并应用53受体拮抗剂，可预防性应用粪便软化剂或缓泻剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等。.便秘 中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌，感染的部位主要为消化道和呼吸道。中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因.治疗：环境保护（饮食、探视，层流）、预防或抗感染、升白细胞、对症支持 .白细胞减少、缺乏症 .骨髓抑制 血小板减少主
12、要是防止出血，应用造血生长因子和输注血小板 11、具有升高血小板的作用，其中的临床预防应用，使化疗后血小板减少的程度降低和时间缩短。血小板低于4060109并有可能继续下降时，可考虑使用11或；低于2040109并有出血倾向时除了11和还应输注血小板。.血小板减少 类型 发生时间 临床表现 急性毒性（急性心肌炎）多在用药过程中发生，持续时间短 非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、室性早搏和室上性心律失常 亚急性毒性 给药后4周内 心包炎、心肌缺血和心功能障碍，充血性心力衰竭 慢性毒性 多在常规剂量治疗后 68月发生 心肌病：低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、心肌劳损、室上性心律失常
13、，充血性心力衰竭 .心脏毒性 药物 推荐剂量 柔红霉素 500600mg/m2 阿霉素 450550mg/m2，如与VCR、BLM、CTX联用或心脏、纵隔同时或曾经放疗者应减至300450mg/m2 表阿霉素 以往未曾用过阿霉素者，最高累积量为900mg/m2；如曾用过阿霉素但低于550mg/m2，则用量为阿霉素剩余量的2倍 阿克拉霉素 不宜超过1100mg/m2；以往曾用过柔红霉素或阿霉素，则总量应在600mg以下 吡喃阿霉素 同表阿霉素 米托蒽醌 安全系数为表阿霉素的2倍 常用蒽环类药物的推荐累积量 病理改变 机制 代表药物 肝细胞损伤坏死死 抗肿瘤药物或其代谢产物对肝细胞的急性、直接作用
14、 LASP、MTX、肝纤维化 不明 MTX（小剂量长期应用）静脉闭塞 抗肿瘤药物引起肝静脉内皮细胞损伤，导致非血栓性静脉闭塞，进而发生小叶中心出血，肝细胞坏死 常规剂量：CBP、DTIC、高剂量：CTX、BCNU、CCNU、MMC .肝功能损伤 乙肝病毒携带者的化疗，注意病毒激活。拉米夫定的使用。用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良 慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率高的药物；累积量不宜超过300；、不宜超过12002和11002；、等肺毒性发生率高的药物避免联合使用或与放疗同时应用；一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素，逐渐减量并维持足够长时间，配
15、合有效抗生素预防可能发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。、肺毒性 药物 毒性剂量范围 毒性类型 DDP 50200mg/m2 肾小管坏死 毒性与剂量有关，为剂量限制毒性 CBP AUC9 肾小管坏死 发生率明显低与 DDP，毒性与 AUC有关 BCNU 1200 mg/m2 肾小管萎缩，肾小球坏死 剂量累积毒性 CTX 50mg/kg 出血性膀胱炎 大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防止膀胱炎 IFO 1.2m g/m2 出血性膀胱炎 大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防止膀胱炎 MTX HD-MTX-CFR 肾小管、肾 小球坏死 直接损害肾小管和肾小球，碱化尿液、CF解救 MMC 30 mg
16、/m2 溶血性尿毒症 剂量累积毒性 、肾脏毒性 类型 药物 发生率 表现 抗代谢类 MTX 鞘内和大剂量应用时易发生，约60%急性期：化学性脑、脊髓膜炎，脑膜刺激症 亚急性期：中枢神经和小脑损害症状 慢性期：脑白质病，记忆力下降、痴呆等症状 Ara-C 5-Fu 鞘内和大剂量应用时易发生，可达15%37%常规剂量应用时 脑白质和小脑损害症状：震颤、运动失调、构音障碍、定向力障碍等 急性小脑综合症：共济失调、定向力障碍等 长春碱类 VCR 50%末梢神经和自主神经损害：由指尖开始的向心性麻木感、便秘/腹痛、直立性低血压、麻痹性肠梗阻等 铂类 L-OHP DDP 85%95%50%（大剂量应用时）外周感觉神经病变：肢端感觉减退和/或感觉异常，伴或不伴痉挛，常由寒冷所触发；30%为听力障碍，外周感觉神经病变 紫杉类 PTX 70%（用量 250 mg/m2）以周围神经损害为主：肢端呈手套-袜子样麻木、灼热感，深部腱反射减弱，甚至肌力减退 TXT 50%（100 mg/m2连用5周后）、神经毒性 总结总结 1、临床医生、护士对化疗药物的某些严重不良反应应当熟知。不能只知道疗效，不知道毒付反应。2、不良反应预防为主。3、对严重不良反应的处理应有处理预案。谢谢谢谢
