1、成熟成熟B B细胞急性淋巴细胞白血病细胞急性淋巴细胞白血病的诊断与治疗的诊断与治疗成熟成熟B B细胞细胞ALLALL（L L3 3ALLALL）n成熟成熟B细胞细胞ALL是一种少见（是一种少见（1-4%）类型的）类型的ALLnL3细胞形态n表达成熟B细胞表面标志（sIg）nc-myc癌基因表达nWHO分型将分型将L3-ALL和和Burkitt淋巴瘤（淋巴瘤（BL）归为同）归为同一类，其与一类，其与BL弥漫骨髓侵润难以区分弥漫骨髓侵润难以区分nL3-ALL 骨髓瘤细胞比例25%nL3-ALL通常无显著髓外肿块，特别是腹部nL3-ALL主要表现为骨髓和外周血侵润，瘤细胞多50%n但约50-60%的
2、L3-ALL可见肝脾肿大和/或轻重度淋巴结肿大成熟成熟B B细胞细胞ALLALL（L L3 3ALLALL）临床特征临床特征n主要见于儿童和青少年，成人患者少见主要见于儿童和青少年，成人患者少见n成人患者中位年龄成人患者中位年龄25-35岁，但约岁，但约1/4患者患者50岁岁n中枢神经系统（中枢神经系统（CNS）侵犯比例高）侵犯比例高n发生率发生率12%70%n精神性神经病变（精神性神经病变（mental neuropathy)常见于常见于L3ALL/BL，而其他淋巴瘤和，而其他淋巴瘤和急性白血病少见；其由降支牙神经侵润导致急性白血病少见；其由降支牙神经侵润导致n可表现为其他颅神经麻痹，但可表
3、现为其他颅神经麻痹，但CSF中并无瘤细胞发现中并无瘤细胞发现n约约30%其他器官侵犯，包括纵膈、胃、腹部、骨骼和硬膜外其他器官侵犯，包括纵膈、胃、腹部、骨骼和硬膜外n血小板减少常见，贫血不常见；血小板减少常见，贫血不常见；2/3白细胞计数增高，仅白细胞计数增高，仅20%50 109/LBurkitt lymphoma/leukaemia的流行病学的流行病学British Journal of HaematologyVolume 156,Issue 6,pages 730-743,20 JAN 2012 DOI:10.1111/j.1365-2141.2011.09024.xhttp:/ lym
4、phoma/leulemia-病理形态和免疫表型病理形态和免疫表型n瘤细胞形态单一，中等瘤细胞形态单一，中等/小细胞大小小细胞大小 ，弥漫浸润，弥漫浸润n核圆形、染色质粗，副染色相对清晰，核中等大小、核圆形、染色质粗，副染色相对清晰，核中等大小、居中，嗜碱性。居中，嗜碱性。胞质深嗜碱，常伴有胞质空泡胞质深嗜碱，常伴有胞质空泡 。印片。印片中更易观察中更易观察n细胞增值率高，核分裂像多见，且凋亡率高细胞增值率高，核分裂像多见，且凋亡率高n“满天星满天星(Starry-sky)(Starry-sky)”样改变，样改变，巨噬细胞吞噬凋亡巨噬细胞吞噬凋亡的肿瘤细胞所致的肿瘤细胞所致n阳性表达阳性表达s
5、IgMsIgM、Bcl-6Bcl-6、CD19CD19、CD20CD20、CD22CD22、CD10CD10和和CD79a,CD79a,nCD3CD3、CD5CD5、CD23CD23、CD34CD34和和TdTTdT为阴性，为阴性，一般不表达一般不表达Bcl-2Bcl-2和和MUM-1MUM-1n Ki-67 Ki-67指数指数95%95%L L1/L2/L3 ALL1/L2/L3 ALL的形态学差异的形态学差异 L1L3L2L3位于位于8q248q24位点的位点的c-mycc-myc基因重排基因重排 -t(8;14)(c-myc/IgH）-t(2;8)（c-myc/Ig-链）-t(8;22）
6、(c-myc/Ig-链)Burkitt lymphoma/leukemia:遗传学遗传学GeneticsBritish Journal of Haematology,Volume 156,Issue 6,pages 730-743,20 JAN 2012合并其他遗传学异常，合并其他遗传学异常，常见常见7q+7q+预后不良预后不良病毒感染在病毒感染在Burkitt lymphoma/leukemia的发病机制中具有重要作用的发病机制中具有重要作用nEBVEBV基因组基因组n100%地方性BLn25%-40%免疫缺陷相关性BLn30%散发性BLBritish Journal of Haematol
7、ogy,2012,156(6):709-718Burkitt lymphoma的诊断与鉴别的诊断与鉴别British Journal of Haematologypages no-no,1 JUL 2011 DOI:10.1111/j.1365-2141.2011.08771.xFigure 3.Application of the algorithm in 252 aggressive B-cell lymphomas.Diagnosis was resolved in 817%,924%and 952%of cases at Phases 1,2 and 3,respectively.Fi
8、gure 4.Correlation of the initial morphological score with the final diagnostic score.Burkitt lymphoma的诊断与鉴别的诊断与鉴别British Journal of Haematologypages no-no,1 JUL 2011 DOI:10.1111/j.1365-2141.2011.08771.x小结小结n细胞形态学细胞形态学典型典型BLBL；变异型：浆细胞样；变异型：浆细胞样BLBL和不典型和不典型Burkitt/Burkitt样。样。n免疫表型免疫表型细胞表达轻链限制性膜细胞表达轻链
9、限制性膜IgMIgM和和B B细胞相关抗原细胞相关抗原CD19、CD20、CD22及及CD10、BCL6。CD5、CD23、TdT阴性，阴性，BCL2阴性阴性n遗传学：遗传学：t(8;14)(q24;q32)-MYC/IgH改变或较少见的改变或较少见的t(2;8)(p12;q24)-Ig/MYC或或t(8;22)(q24;q11)-MYC/Ig n形态学、遗传学、免疫表型三项指标均不能作为金标准，不能仅形态学、遗传学、免疫表型三项指标均不能作为金标准，不能仅依据一项指标诊断，而应综合考虑多项指标确诊。依据一项指标诊断，而应综合考虑多项指标确诊。(WHO2008(WHO2008提示提示)成人成人
10、L3ALL/Burkitt Leukemia的治疗史的治疗史n传统淋巴瘤样治疗方案，如传统淋巴瘤样治疗方案，如CHOPCHOP，几乎无治愈，几乎无治愈n传统传统ALLALL样治疗策略同样失败样治疗策略同样失败n儿童患者采用儿童患者采用短程、强烈、多药短程、强烈、多药联合的治疗策略，同时加联合的治疗策略，同时加强早期强早期CNSLCNSL的预防和治疗，引入预治疗降低急性肿瘤溶解的预防和治疗，引入预治疗降低急性肿瘤溶解综合征的发生，使疗效明显提高综合征的发生，使疗效明显提高n类似的治疗策略治疗成人患者同样提高疗效类似的治疗策略治疗成人患者同样提高疗效n联合利妥昔单抗（联合利妥昔单抗（rituxim
11、abrituximab）进一步提高疗效）进一步提高疗效CHOP样方案治疗样方案治疗BL疗效差疗效差传统传统ALL样策略治疗成人样策略治疗成人L3ALLn疗效差；中位生存数月，几乎无治愈疗效差；中位生存数月，几乎无治愈nCRCR率仅率仅30-50%30-50%n多数患者早期复发，特别是多数患者早期复发，特别是CNSCNS复发复发n部分患者治疗获得较好骨髓反应，但早期、快速进展部分患者治疗获得较好骨髓反应，但早期、快速进展CNSLCNSLn治疗初期易发生急性肿瘤溶解综合征，死亡率高治疗初期易发生急性肿瘤溶解综合征，死亡率高n难治难治/复发患者耐药性高复发患者耐药性高治疗治疗L3ALL/BL弥漫侵犯
12、儿童患者弥漫侵犯儿童患者治疗策略的改变治疗策略的改变n多个儿童治疗研究组尝试治疗策略的改变多个儿童治疗研究组尝试治疗策略的改变（如（如St.Jude研究组，研究组，BFM，法国，法国SFOP/LMB研究）研究）n高分次高分次CTX,ID/HD-MTX/Ara-C,VM26/VP16+蒽环类蒽环类+VCRn早期早期CNSL预防和治疗（加强预防和治疗（加强IT，甚至三联药物，甚至三联药物IT；颅脑照射）；颅脑照射）n引入小剂量引入小剂量“预治疗预治疗”（CTX,VCR,Pred/Dex）n明显提高了疗效明显提高了疗效n约约75%BL合并合并CNS侵犯或侵犯或L3ALL儿童患者治愈儿童患者治愈n诊断
13、诊断1年后无复发；无需维持治疗年后无复发；无需维持治疗同样儿童方案治疗成人同样儿童方案治疗成人L3ALL提高疗效提高疗效成人成人L3ALL：SFOP/B-NHL研究研究SFOPSFOP89SFOP89、BFM90BFM90和和BNHL93BNHL93中，中，MTXMTX分别加量至分别加量至8g/m8g/m2 2和和5g/m5g/m2 2lCR率：率：63%89%l生存：生存：49%67%成人成人L3ALL：HyperCVAD/MAnCR率：率：73%，但，但5年生存仅年生存仅33%成人成人L3ALL：CLAGB 9251CLAGB 9251：nCR率：75%n5年OS：45%NCI 89-C-
14、41方案：方案：CODOX-M/IVACNCI 89-C-41方案治疗方案治疗BL：危险度分层危险度分层CODOX-M/IVACMead GM,et al.Ann Oncol.2002;13:1264对比对比CODOX-M/IVAC rituximab.Barnes J A et al.Ann Oncol 2011;annonc.mdq677利妥昔联合利妥昔联合HyperCVAD/MA治疗治疗BL：疗效提高：疗效提高R-HyperCVAD/MA可进一步提高疗效，特别对于老年患者！Thomas DA,et al.Cancer.2006;106:1569-1580.L3ALL的不良预后因素的不良预
15、后因素n一般状况差一般状况差n年龄年龄nCNSCNS侵犯？侵犯？nSFOP86(MTXSFOP86(MTX增量至增量至8g/m8g/m2 2,Ara-C 3g/m,Ara-C 3g/m2 2,颅脑照射颅脑照射24Gy)24Gy)克服对预后的不良克服对预后的不良影响影响n其他髓外肿瘤？其他髓外肿瘤？nWBCWBC505010109 9/L/LnLDHLDH增高增高n合并其他遗传学异常，如合并其他遗传学异常，如7q-7q-nP53P53突变未证实与不良预后相关突变未证实与不良预后相关小结小结nL3ALL是成人ALL中少见亚型，与BL骨髓广泛侵润难以区分；n瘤细胞高增殖活性，易于病程早期合并CNSL
16、n对化疗敏感，治疗初期易发生急性肿瘤溶解综合征n治疗策略不同于其他ALL：n小剂量“预治疗”n短程、强烈化疗，无需维持治疗；多药联合包含高分次CTX、蒽环类、HD-MTX和Ara-C,或联合VP16/VM26n早期、强烈CNSL预防和治疗nASCT或Allo-SCT在CR1期不推荐；试验性用于极高危或难治/复发患者n联合利妥昔单抗提高疗效n目前约2/3患者治愈病例病例1病史病史n女性，46岁n主诉：背部疼痛20天n体格检查：中度贫血貌，颈部2枚肿大的淋巴结，0.5*0.5cm大小，质中，无触痛；扁桃体无肿大。肝肋下3cm，脾肋下7cmn血常规示：WBC 53.15 109/L,HB74g/L,
17、PLT 100109/L,RET 3.36%外周血瘤细胞形态外周血瘤细胞形态影像学检查影像学检查n腹部B超（2011-6-15）：肝大，肋下4.4cm，脾大，肋下 9.05.2cm，腹腔肿大淋巴结，较大者位于肝门周围，大小为 3.32.9cm。浅表淋巴结B超示颌下、颈部、腋下、腹股沟区多发淋巴结肿大。n胸CT（2011-6-16）示：两腋下、纵隔及心膈角区多发淋巴结，部分肿大，两肺感染性病变，双侧胸腔积液、心包积液流式细胞术流式细胞术 86.63%的异常细胞 表达CD19,HLA-DR,CD79a,CD25；强表达CD20,Lambda,sIgM;弱表达CD5,CD23;FMC7-,CD22-
18、,CD103-,CD34-,TDT-;FSC偏大，考虑为B细胞淋巴瘤。骨髓病理骨髓病理n骨髓活检示增生极度活跃，淋巴细胞增生，胞体中等偏小中等偏小，胞质少，核圆或稍不规则，粒红系细胞少见，巨核细胞不少。nIHC示 PAX5+,CD20+,CD3-,CD10-,TDT-,CD34-,CD5-,CD23-,Cyclin D1-,BCL-6(-)，考虑B细胞淋巴瘤侵犯骨髓。加做：加做：BCL-2(+)/c-MYC(+)细胞遗传学细胞遗传学n染色体核型：47,XX,t(2;3)(p21;p26),13q-,18q-,+mar3。n荧光原位杂交：nIGH基因易位 91.5%阳性阳性，nRb1基因缺失阴性
19、，np53基因缺失阴性，n加做：加做：c-MYC基因基因 98%阳性阳性;t(11;14)阴性阴性治疗及转归治疗及转归nR-CHOP 骨髓骨髓CRnR-hyper-CVAD/MA 2头晕症状,IT诊断CNSL三联IT 8次CSF流式细胞检测未见瘤细胞，但存在精神神经病变症状共IT 12次nTBI为基础为基础APBSCTnASCT后后1月余月余CNSL复发复发 骨髓复发骨髓复发经验经验/教训教训n应注意识别应注意识别“double-hit lymphoma”无典型L3形态C-myc并非唯一细胞遗传学异常改变n预后差于典型预后差于典型DLBCL和和BLn目前无标准治疗，应采用强烈治疗方案目前无标准
20、治疗，应采用强烈治疗方案n应同应同BL/L3ALL，早期积极，早期积极CNSL防治防治病例病例2-病史病史n女性，33岁n主诉：乏力1月余，发热1周，左眼视物不清1天n体格检查：右侧面神经麻痹，浅表淋巴结未触及，扁桃体不大，胸骨压痛（+）,腹隆，肝脾触诊不满意。n血常规：WBC 23.95109/L,HB72g/L,PLT 83109/L；LDH 2928U/L形态学形态学流式细胞术流式细胞术n32.51%有核细胞异常n表达HLA-DR,CD19,FMC7,CD38,n强表达CD20n部分表达CD103n不表达CD5,CD10,CD23,CD22,sIgM,sIgDn符合CD5-CD10-B细
21、胞淋巴瘤，FSC中等大小病理报告病理报告遗传学检查遗传学检查n染色体核型：n46,XX,7p+,t(8;14)(q24;q32)2/46,xx18n荧光原位杂交nc-MYC 51.2%阳性nP53阴性nIgH易位 阳性nt(11;14)阴性 影像学（CT）和CSF检查n颈部、双侧锁骨上窝、双侧腋下、纵膈内多发淋巴结，部分肿大，最大者位于左颈部，约1.9 1.1cmn腹腔、腹膜后、盆腔、双侧腹股沟区未见肿大淋巴结n肝脏、脾脏略增大nCSF压力增高，蛋白5.47g/LnCSF流式细胞检测可见瘤细胞，表达如骨髓细胞临床诊断临床诊断nBurkitt leukemia/L3ALLnCNSL 治疗及转归治疗及转归nCP3天天预治疗，预治疗，IT（三联）（三联）1nR-hyper-CVAD CRIT（三联）（三联）4 CSF常规、生化、流式正常，症状常规、生化、流式正常，症状缓解缓解nR-MA/CVAD/MAIT（三联）（三联）9n建议建议ASCT联合颅脑放疗（患者未接受）联合颅脑放疗（患者未接受）n目前目前CR 8个月个月 谢谢 谢谢
