1、 抗菌药物的合理应用 泸医附院感染科 钟利 主任医师 医学博士抗菌药物的应用现状耐药菌及耐药机制抗菌药物的合理应用原则上海：超过总量的上海：超过总量的1/41/4，头孢菌素头孢菌素50%50%世界：抗菌药物仅占世界：抗菌药物仅占2 2上海：有上海：有4 4种抗菌药物，排名种抗菌药物，排名1 1、2 2、4 4、5 5 世界：没有抗菌药物世界：没有抗菌药物中国 138克/人/年美国人的10倍中国人买抗生素容易 美国人买枪容易美国 20%英国 22%中国 50%三级 70%二级80%一级90%我院抗菌药物应用现状年度抽样数用药数使用率抽样数用药数 使用率20066060100%605083.3%2
2、0076060100%603253.3%20086060100%604473.3%合计180180100%18012670.0%感 染 控 制2004抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则2009卫生部办公厅关于进一步卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知加强抗菌药物临床应用管理的通知-卫生保健机构内环境感染控制指南-2003美国美国(CDC)中国抗生素滥用的根本原因制度缺陷监管不力以严格控制类切口手术预防用药为重点，进一步加强围 手术期抗菌药物预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临
3、床 应用预警机制 l耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌(VREVRE)l耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌(MRSAMRSA)l耐万古霉素金葡菌（耐万古霉素金葡菌（VRSAVRSA）l艰难梭菌艰难梭菌(CD)(CD)l耐青霉素和多重耐药的肺炎链球耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌菌(PRSP)(PRSP)超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLsESBLs)l I I 型酶型酶(AmpC(AmpC)l 多重耐药的非发酵菌多重耐药的非发酵菌 肺炎克雷伯氏菌肺炎克雷伯氏菌 大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌 产气肠杆菌产气肠杆菌 弗劳地枸橼酸杆菌弗劳地枸橼酸杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 鲍曼不动
4、杆菌鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌天然耐药菌天然耐药菌 支衣原体支衣原体 立克次体立克次体:作用于细胞壁药物作用于细胞壁药物 肺炎链球菌肺炎链球菌:氨基糖苷类氨基糖苷类 肠球菌属肠球菌属:头孢菌素类头孢菌素类 李斯特菌李斯特菌:头孢菌素类头孢菌素类 沙门菌、志贺菌：沙门菌、志贺菌：氨基糖苷类、氨基糖苷类、1，2代头孢代头孢 嗜麦芽窄食单胞菌：嗜麦芽窄食单胞菌：碳青霉烯类碳青霉烯类中国中国CHINETCHINET细菌耐药性监测结果（细菌耐药性监测结果（20052005）大肠埃希菌产大肠埃希菌产ESBLs检出率为检出率为38.9（2057）肺炎克雷伯菌产肺炎克雷伯菌产ESBLs检出
5、率为检出率为39.1（1370）MRSA检出率为检出率为69（5293）MRCNS检出率为检出率为82（7495）PRSP检出率为检出率为61中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志2006,6(5):2892006,6(5):289耐药机制1）灭活酶或钝化酶的产生：-内酰胺酶2）作用靶位改变3）改变细菌细胞膜的通透性4）主动外排作用5）形成细菌生物被膜细菌耐药机制细菌耐药机制4422131.细胞膜通透性改变细胞膜通透性改变：如铜绿如铜绿假单胞菌特异性孔蛋白假单胞菌特异性孔蛋白OprD2缺缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药失导致碳青霉烯类抗生素耐药2.2.产生各种酶：产生各种酶：如如-内酰胺酶内酰胺酶等
6、等3.3.泵出机制：泵出机制：如铜绿假单胞菌的如铜绿假单胞菌的MexAB-OprMMexAB-OprM系统的主动外排作用系统的主动外排作用导致铜绿假单胞菌的多重耐药性导致铜绿假单胞菌的多重耐药性4.4.抗生素结合靶位改变抗生素结合靶位改变:如青如青霉素结合蛋白霉素结合蛋白(PBPs(PBPs)的改变导致的改变导致内酰胺类抗生素耐药内酰胺类抗生素耐药 细菌耐药机制细菌耐药机制形成生物被膜形成生物被膜BIOFILMn生物被膜是细菌在自然界存在的生物被膜是细菌在自然界存在的主要形式。主要形式。n美国美国CDCCDC的研究表明，约的研究表明，约6565的感的感染性疾病与细菌生物被膜有关。染性疾病与细菌
7、生物被膜有关。n随着各种侵入性医疗器械的广泛随着各种侵入性医疗器械的广泛应用，由细菌生物被膜造成的难应用，由细菌生物被膜造成的难治性感染已被临床广泛关注。治性感染已被临床广泛关注。19871987年年Pro.CostertonPro.Costerton首先提出了生物被膜理论。首先提出了生物被膜理论。细菌生物被膜是指附着在有生命或无生命物体细菌生物被膜是指附着在有生命或无生命物体表面的由细菌自身产生的胞外多聚基质包裹的表面的由细菌自身产生的胞外多聚基质包裹的菌细胞结菌细胞结构群体，构群体，它是细菌的一种具有自我保护性的生长模式。它是细菌的一种具有自我保护性的生长模式。细菌生物被膜细菌生物被膜细菌
8、生物被膜的形成过程细菌生物被膜的形成过程可逆性黏附可逆性黏附不可逆黏附不可逆黏附微菌落形成微菌落形成成熟生物膜成熟生物膜生物膜扩散生物膜扩散成熟生物被膜的特点成熟生物被膜的特点*高度有组织的结构，具有不均质性高度有组织的结构，具有不均质性*由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多聚基质所占据。聚基质所占据。*较浮游状态细菌对抗生素的敏感性降低较浮游状态细菌对抗生素的敏感性降低101000倍倍。*尚无特效药物尚无特效药物*目前发现小剂量的大环内酯类抗菌药物对铜目前发现小剂量的大环内酯类抗菌药物对铜绿假单胞菌生物被膜感染有一定效果绿假
9、单胞菌生物被膜感染有一定效果耐药性模式耐药性模式交叉耐药（交叉耐药（Cross drug resistance CDRCross drug resistance CDR）对作用机制相同的抗菌药物同时耐药对作用机制相同的抗菌药物同时耐药 多重耐药（多重耐药（Multi-drug resistanceMulti-drug resistance，MDRMDR）对作用机制不同的抗菌药物同时耐药对作用机制不同的抗菌药物同时耐药泛耐药泛耐药 （Pan drug resistance PDRPan drug resistance PDR）对临床常用药物基本耐药对临床常用药物基本耐药抗生素后时代超级耐药菌安全
10、有效经济合理应用耐药性 药物相关 疾病 医疗费用 增加不合理应用应用抗菌药物前思考的十个问题合 理应 用是否具有应用或预防应用抗菌药物的指征 是细菌感染吗？治疗 预防无细菌感染并发症的病毒感染不明原因的发热特殊病原体30.430.415155353161643.843.820200 0101020203030404050506060发 发生 生率 率麻疹麻疹脑干型脊灰脑干型脊灰昏迷昏迷内科预防用药适应症风湿热复发的预防流脑的预防疟疾的预防结核病的预防 与新发菌阳患者密切接触的儿童 糖尿病等结核菌素试验强阳性者或新近阳转者 结核菌素试验新近阳转的青年人卡氏肺孢子虫感染的预防新生儿眼炎实验中不慎感
11、染：布鲁杆菌 鼠疫杆菌复发性中耳炎 肝硬化腹水 菌尿症(孕妇、婴幼儿、老年)外科预防用药适应症手术野有显著污染手术范围大、时间长、污染机会大异物植入手术手术涉及重要器官：眼科手术（局部用药预防）脑外科手术高龄或免疫缺陷患者外科预防用药的意义手术患者抗生素使用率达96-1O0%抗生素使用时间延长、联合用药种类增加，切口感染率也增高或并未减少术后用抗生素的比不用的发生感染的几率高术前用药效果好术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂；总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时。保证切口周围血管和组织内有较高的药物浓度常
12、规用法颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科（含甲状腺）手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术第一代头孢菌素周围血管外科手术 第一、二代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌 酮或头孢哌酮/舒巴坦胸外科手术(食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术第一、二代头孢菌素泌尿外科手术第一、二代头孢菌素，环丙沙星一般骨科手术第一代头孢菌素应用人工植入物的
13、骨科手术 第一、二代头孢菌素，头孢曲松 (骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术)万古霉素万古霉素妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时 可加用甲硝唑剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）是否采集了标本，进行了细菌学检查诊诊 断断监监 测测感染部位临床资料 休克等涂片结果最可能是什么细菌感染n葡萄球菌属葡萄球菌属：皮肤软组织、血流感染 心内膜炎、肺炎、脑膜炎、食物中毒 n链球菌属链球菌属：蜂窝织炎、猩红热、扁桃体炎 产褥热、血流感染、肺炎；脑膜炎 心内膜炎；新生儿脑膜炎革兰氏阳性球菌n埃希菌属埃希菌属：尿路感染：尿路感染 、胆道感染、血流感染、胆道感染、血流感染 腹膜炎、脑膜
14、炎腹膜炎、脑膜炎 、肺炎、肺炎 n克雷伯菌属克雷伯菌属：肺炎、血流感染、尿路感染、：肺炎、血流感染、尿路感染、脑膜炎脑膜炎 n假单胞菌属假单胞菌属：尿路感染、烧伤创面及褥疮感染、：尿路感染、烧伤创面及褥疮感染、血流感染、肺部感染、脑膜炎血流感染、肺部感染、脑膜炎 如果有几种抗菌药物选择，何种最佳2005年 目前常用的有133种链球菌 青霉素类 大环内酯类 青霉素庆大霉素 头孢唑啉氨基糖苷（心内膜炎）万古霉素 新青霉素庆大霉素 一或二代头孢菌素氨基糖苷类 利福霉素 氟喹诺酮类:莫西沙星 万古霉素 葡萄球菌耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)n糖肽类：万古霉素、替考拉林n氟喹诺酮类：联合n氨基糖苷类：联
15、合n利福霉素类（rifomycin）：联合n其它：链阳霉素、恶唑烷酮类n 革兰氏阴性杆菌感染n半合成青霉素n三、四代头孢菌素n氟喹诺酮类n氨基糖苷类n碳青霉烯类铜 绿 假 单 胞 菌n抗铜绿假单胞菌青霉素n三代（哌酮、他啶）及四代头孢菌素n碳青霉烯类carbopenemsn氟喹诺酮类n氨基糖苷类超广谱-内酰胺酶（ESBLs）Extended-Spectrum Beta-Lactamases肺克、肠杆菌，质粒介导对所有三代头孢菌素耐药，可被棒酸抑制治疗：泰能，喹诺酮类，氨基糖苷类（不宜单用），酶抑制剂加三代头孢菌素（或哌拉西林）氟喹诺酮类药物的特点及应用注意事项小儿及孕妇禁用既往有神经系统疾病尤
16、其是癫痫病史患者慎用可抑制茶碱代谢而致茶碱类药物血药浓度增加而出现不良反应避免与制酸剂同时服用应用碳青霉烯类的注意事项 嗜麦芽窄食假单胞、黄杆菌属、衣原体及真菌对其天然耐药，可根据病情同时加用抗真菌药，保护肠道，注意菌群失调 胆汁中浓度低，不是胆道感染及胆源性败血症的最佳用药 可诱发癫痫抽搐，不用于中枢神经系统感染（美罗培南可）不宜用于 耐甲氧西林的金葡菌感染 耐万古霉素的肠球菌感染 多数社区获得性肺炎 术前预防 亚胺培南 美罗培南应用耐甲氧西林的金葡菌感染肠球菌感染青霉素高度耐药的链球菌艰难梭菌感染副作用耳毒性肾毒性变态反应糖肽类万古霉素替考拉林适应症病因未明的严重感染混合感染长期用药有产生
17、耐药可能者减少毒性较大药物的剂量其他：脑膜炎、骨髓炎等是否需要联合应用目前比较肯定的联合用药结核草绿色链球菌及肠球菌心内膜炎耐药铜绿假单胞菌部分MRSA布氏杆菌李斯德菌真菌外科感染：复合外伤 联合用药注意事项相互拮抗毒性作用的叠加患者方面的因素 体质体质 特殊生理病理状态特殊生理病理状态 老年人老年人免疫缺陷患者免疫缺陷患者副作副作用用副作用毒性反应变态反应二重感染副作用-毒性作用n肝脏毒性：四环素、红霉素酯化物、磺胺、抗结核药物、两性霉素Bn肾毒性：氨基糖苷类、磺胺类、两性霉素B、多粘菌素、万古霉素n神经系统：氨基糖苷类、氟喹诺酮类药物副作用-毒性作用n心脏:大环内酯类、氟喹诺酮类药物、二性
18、霉素B、万古霉素、氨基糖苷类n血液系统：氯霉素n胃肠道：化学刺激及菌群失调n赫氏反应及类赫氏反应：n其他：牙齿大环内酯类的心脏毒性红霉素、螺旋霉素、克拉霉素多见 表现：复极异常，QT间期延长及恶性心律失常（TDP）下述情况慎用该类药物 原发性QT间期延长、心功能不全 电解质紊乱、药物（A及类抗心律失常药、阿司咪唑、特非那定、西沙比利等）可致获得性QT间期延长的患者 肝肾功能障碍 处理：停药、纠正电解质紊乱及心肝肾功能、阿托品或异丙肾缩短QT间期，利多卡因治疗TDP副作用变态反应n过敏性休克n药物热n皮疹：青霉素类，磺胺常见n血清病样反应：型变态反应，青霉素多见n血管神经性水肿n感光反应n潜伏期
19、7-10天n多伴皮疹，嗜酸性粒细胞增多n应用抗菌药物后，体温下降后又上升n应用抗菌药物后，体温较未用前高n发热不能用原有感染解释n停药后23天退热副作用二重感染n多发生在长期应用广谱抗菌药物的基础上n病原菌多较耐药n部分临床表现隐匿n预后较差二重感染的治疗n停用广谱抗菌药物：视具体情况定n针对新病原菌治疗：尽量用窄谱抗菌药物n纠正菌群失调毒性作用的防治n熟悉抗菌药物的毒性反应及处理方法n慎用毒性较强的抗菌药物，尤其是特殊人群n发生轻微毒性反应，停药，严重者应用激素治疗n尽量避免腔内或鞘内用药n避免有类似副作用的药物联用 妊娠期抗菌药物的应用妊娠早期避免使用妊娠后期避免使用全程避免使用谨慎使用全
20、程安全TMP甲硝唑乙胺嘧啶利福平金刚烷胺氯霉素四环素红霉素酯化物氨基糖苷类氟喹诺酮类万古霉素磺胺氨基糖苷类异烟肼氟康唑万古霉素内酰胺类磷霉素大环内酯类 妊娠期全程安全 内酰胺类 磷霉素 大环内酯类肝功能不全者抗菌药物的应用正常剂量使用：氨基糖苷类、糖肽类、部分青霉素及部分头孢霉素严重肝病时需减量使用：头孢哌酮、噻肟、曲松氟喹诺酮类,大环内酯类、林可霉素类避免应用：异烟肼 利福平 两性霉素B 四环素 磺胺避免应用 异烟肼 利福平 两性霉素B四环素 磺胺肾功能不全者抗菌药物的应用原量使用：大环内酯类、利福平、哌拉西林、头孢哌酮、噻肟、曲松，异烟肼、利福平、两性霉素B，环丙沙星、哌拉西林、苯唑西林减
21、量使用：青霉素、头孢唑林、他啶、唑肟、吡肟、亚安培南、氧氟沙星避免应用：氨基糖苷类、糖肽类避免应用氨基糖苷类 糖肽类老年人感染时抗菌药物的应用避免使用毒性大的药物宜用杀菌剂首选内酰胺类抗生素尽早开始经验性治疗 粒缺强杀菌剂同时纠正免疫缺陷口服肌注静脉滴注局部应用 给药的途径方法给药剂量重症感染剂量大首剂加倍细菌培养结果回报后，是否需要调整治疗方案有效无效不调整调整疗程体温正常或症状消失3-4天链球菌感染：7-10天败血症脑膜炎：症状消失2周感染性心内膜炎：4-6周以上骨髓炎：4周以上是否具有应用或预防应用抗菌药物的指征用药前是否采集了适当的标本，并进行了细菌学检查最可能是什么细菌感染如果有几种
22、抗菌药物选择，何种最佳是否需要联合用药患者方面的因素给药的途径方法给药的剂量细菌培养结果回报后，是否需要调整治疗方案疗程应用抗菌药物前思考的十个问题抗菌药物的药代动力学特点n治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）n半衰期nPAE抗生素后效应（post antibiotic effect）指细菌与抗生素短暂接触后，当药物浓度下降，低于MIC或消除后，细菌生长仍然受到抑制的效应决定给药的间隔根据根据PK/PDPK/PD参数选择正确的给药方案参数选择正确的给药方案分类分类 代表药物代表药物 特点特点 建议投药方法建议投药方法 时间依时间依赖性赖性-内酰胺类内酰
23、胺类糖肽类糖肽类PAE短，杀菌作用主要取短，杀菌作用主要取决于血药浓度超过致病菌决于血药浓度超过致病菌MIC的时间（的时间（TMIC)增加给药次数增加给药次数延长点滴时间延长点滴时间或持续给药或持续给药浓度依浓度依赖性赖性 氨基苷类氨基苷类喹诺酮类喹诺酮类PAE长，杀菌作用主要取长，杀菌作用主要取决于血药峰浓度的高低决于血药峰浓度的高低剂量集中使用剂量集中使用间隔时间延长间隔时间延长抗菌药物的药代动力学特点 药物的组织分布骨组织：林可霉素类、氟喹诺酮类前列腺：氟喹诺酮类、红霉素类抗菌药物的药代动力学特点 药物的组织分布脑脊液：氯霉素、磺胺类、甲硝唑、氟康唑、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、氧氟沙星*
24、脑脊液：青霉素、哌拉西林、三代头孢（除头孢哌酮）、万古霉素、阿米卡星、环丙沙星20世纪50年代至70年代，是抗生素开发的黄金时期。新上市的抗生素逐年增多，1971年至1975年达到顶峰，5年间共有52种新抗生素问世。1996年至2000年的5年中，只开发出6种新抗生素。2003年全球仅一个新产品达托霉素上市，而2004年竟是空白。造成这种局面的一个原因是，现在抗生素的开发正变得越来越难。在过去的80年里，科学家已经发现了20多类抗生素，几乎把所有能够找到的微生物都翻了个遍。局部用药很少被吸收 过敏反应 耐药菌产生 中枢神经系统感染 包裹性厚壁脓肿脓腔 眼科感染的局部用药等 皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面的感染等治疗全身性感染或脏器感染时应避免局部用药避免将主要供全身应用的品种作局部用药刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂青霉素类、头孢菌素类等易产生过敏反应的药物不可局部应用氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳
