1、晚期大肠癌分子靶向治疗研究进展晚期大肠癌分子靶向治疗研究进展2流行病学1西妥昔单抗2贝伐单抗3小结43流行病学流行病学4流行病学流行病学 据世界肿瘤流行病学调查统计，大肠癌在北美、西欧、澳大利亚、新西兰等地的发病率最高，日本、智利、非洲等地则低。5流行病学流行病学 我国大肠癌发病率连年“走高”，每年新发病人数约1316万人，死亡人数约69万人，在消化道肿瘤中已仅次于胃癌，位居第二。多发于大中城市，6流行病学流行病学 目前手术切除肿瘤仍是大肠癌的首选治目前手术切除肿瘤仍是大肠癌的首选治疗方案，也是惟一可根治的方法。但疗方案，也是惟一可根治的方法。但25%-33%的患者在确诊时已属晚期，无的患者在
2、确诊时已属晚期，无法手术切除，另外尚有法手术切除，另外尚有50%的患者在术后的患者在术后5年内会出现复发或转移，联合化疗仍是这年内会出现复发或转移，联合化疗仍是这部分患者主要的姑息治疗手段。随着部分患者主要的姑息治疗手段。随着新药新药的的相继问世，晚期大肠癌的治疗有了突破性进相继问世，晚期大肠癌的治疗有了突破性进展，中位生存期延长到展，中位生存期延长到20 个月以上。与单个月以上。与单纯手术相比，含新药的化疗方案使复发和死纯手术相比，含新药的化疗方案使复发和死亡风险进一步分别降低了亡风险进一步分别降低了15%和和23%。联合新药的化疗方案已使大肠癌的治疗获得联合新药的化疗方案已使大肠癌的治疗获
3、得了高效低毒的效果，延长了患者生存期，改了高效低毒的效果，延长了患者生存期，改善了患者生活质量。善了患者生活质量。口服氟尿嘧啶类、第3代铂类、喜树碱类、分子靶向药物等7流行病学流行病学烷化烷化 蒽环蒽环 铂类铂类 紫杉类紫杉类 靶靶向向1960s 1970s 1980s 1990s 2000s1960s 1970s 1980s 1990s 2000s8西妥昔单抗的作用机制 910西妥昔一线联合化疗 EGFR表达的mCRC随机西妥昔单抗+FOLFIRIN=608FOLFIRIN=609患者群：患者群：随机分组的患者随机分组的患者 n=1217安全性评价人群安全性评价人群 n=1202ITT人群人
4、群 n=1198CRYSTALCRYSTAL研究研究11西妥昔一线联合化疗 00.5 8 121.0 8.08.9 34%23%Progression-free survival time(months)2007.ASCOannual meeting.Abstract No.4000 PFS estimate Cetuximab+FOLFIRI FOLFIRIRR A组：组：46.9%B组：组：37.8%1213西妥昔二线联合化疗 经氟尿嘧啶、奥沙利铂经氟尿嘧啶、奥沙利铂治疗失败的治疗失败的CRC西妥昔单抗+伊立替康伊立替康N=648N=650EPICEPIC研究研究样本量：221个中心 n=
5、1298主要终点：OS次要终点：PFS RR QOL14西妥昔二线联合化疗西妥昔西妥昔单单抗抗+伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康OS10.710.0PFS4.02.6RR16.4%4.2%2007 ASCO annual meeting Abstract NO.4003 1516西妥昔三线联合化疗西妥昔三线联合化疗 BONDBOND实验实验329329例例EGFREGFR表达阳性的病人表达阳性的病人伊立替康治疗期间或治疗后伊立替康治疗期间或治疗后3 3个月内疾病进展个月内疾病进展 随机入组随机入组西西妥昔妥昔起始剂量起始剂量400mg/m2250mg/m2 1/周周+伊立替康伊立替康N=218
6、西妥昔西妥昔起始剂量起始剂量400mg/m2250mg/m2 1/周周N=111病情进展西妥昔西妥昔+伊立替康伊立替康N=56伊立替康伊立替康 350mg/m2 每每3周一次周一次 180mg/m2 每每2周一次周一次17西妥昔三线联合化疗西妥昔三线联合化疗西妥昔西妥昔单单抗抗+伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康客客观缓观缓解率解率22.9%10.8%疾病控制率疾病控制率55.6%32.4%中位中位TTP4.1个个月月1.5个个月月OS8.6个个月月6.9个个月月1819西妥昔与西妥昔与KRAS基因基因20 西妥昔与西妥昔与KRAS基因基因CRYSTAL研究研究西妥昔西妥昔+FOLFIRI FO
7、LFIRI ORR59.3%43.2%PFS9.98.7西妥昔西妥昔+FOLFIRI FOLFIRI 36%40%7.68.1野生型野生型 64.4%突变型突变型35.6%N=540例例Jonker et al.ASCO 200821西妥昔与西妥昔与KRAS基因基因OPUS研究研究西妥昔西妥昔+FOLFIRI FOLFIRI 总总有有效率效率61%37%中位中位PFS7.77.2西妥昔西妥昔+FOLFIRI FOLFIRI 32.7%48.9%5.58.6野生型野生型突变型突变型N=233例例Jonker et al.ASCO 200822贝贝伐伐单单抗的作用机制抗的作用机制2324贝贝伐一伐
8、一线联线联合化合化疗疗大肠癌患者大肠癌患者923例例随机随机IFL+安慰剂安慰剂N=411IFL+贝伐贝伐N=402主要终点：生存期主要终点：生存期Hurwitz et al.Hurwitz et al.Proc Am Soc Proc Am Soc ClinClin Oncol.Oncol.2005;22.2005;22.Abstract 3646 and oral Abstract 3646 and oral presentation.Avastinpresentation.Avastin PI.PI.FL+贝伐贝伐N=11025贝贝伐一伐一线联线联合化合化疗疗IFL+安慰剂安慰剂IFL+
9、贝伐贝伐中位生存期中位生存期15.6个个月月20.3个个月月PFS6.24个个月月10.4个个月月RR(%)34.744.9有效持有效持续时间续时间7.1个个月月10.4个个月月2627贝贝伐二伐二线联线联合化合化疗疗二线治疗晚期大肠癌N=822例随随 机机贝伐贝伐+FOLFOX-4289例例FOLFOX-4290例例单用贝伐单用贝伐243例例主要终点：生存期次要终点：ORRGiantonio BJ,et al.J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s(Abstract 2)28贝贝伐二伐二线联线联合化合化疗疗贝伐二线联合化疗贝伐二线联合化疗贝伐+FOLFO
10、X-4FOLFOX-4贝伐贝伐中位生存期中位生存期（月）（月）12.910.810.2PFS（月）（月）7.24.82.7RR(%)21.87.23Giantonio BJ,et al.J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s(Abstract 2)29贝贝伐伐单单抗抗贝伐二线联合化疗贝伐二线联合化疗 卡培他滨卡培他滨卡培他滨卡培他滨+贝伐单抗贝伐单抗卡培他滨卡培他滨+贝伐单抗贝伐单抗+丝裂霉素丝裂霉素CPFS（月）（月）5.78.58.4三种治疗方案均显示出较好的安全性，虽然三种治疗方案均显示出较好的安全性，虽然OSOS在三组中无在三组中无显著差异，但是三
11、个月的显著差异，但是三个月的PFSPFS的增加已经有显著性的优势。的增加已经有显著性的优势。期期AGITG MAX ASCO 200930贝贝伐伐单单抗抗贝伐二线联合化疗贝伐二线联合化疗 在在145145例患者中，例患者中，7272例接受例接受8 8个周期的个周期的XELIRI+XELIRI+贝伐单抗，贝伐单抗，7373例接受例接受1212个周期的个周期的FOLFIRI+FOLFIRI+贝伐单抗治疗。贝伐单抗给药贝伐单抗治疗。贝伐单抗给药持续至疾病进展。研究显示，两组患者持续至疾病进展。研究显示，两组患者的客观缓解率（的客观缓解率（ORRORR）和）和6 6个月无进展生个月无进展生存（存（PF
12、SPFS）率均相近，）率均相近，3-43-4度不良反应少度不良反应少见，且两组间无显著差异。见，且两组间无显著差异。ASCO 2009ASCO 200931贝贝伐伐单单抗抗贝伐二线联合化疗贝伐二线联合化疗 ASCO 200932贝贝伐伐单单抗抗/期大肠癌患者N=2710例mFOLFOX6 mFOLFOX6主要终点：DFS随随 机机 6个月贝伐6个月33贝贝伐伐单单抗抗贝伐二线联合化疗贝伐二线联合化疗贝伐+FOLFOX-6FOLFOX-63年年DFS率率（%）77.475.52009 ASCO WOLMARK.NSABP C-0834贝贝伐伐单单抗抗贝伐二线联合化疗贝伐二线联合化疗 分阶段核查数
13、据发现，贝伐单抗联分阶段核查数据发现，贝伐单抗联合化疗初期可使患者受益，但随着时合化疗初期可使患者受益，但随着时间延长，这种获益逐渐消失。在研究间延长，这种获益逐渐消失。在研究的的0.5-1年间，贝伐单抗显著降低了年间，贝伐单抗显著降低了DFS事件危险，但是从事件危险，但是从2.5-3年间，该年间，该显著性不再存在。随访显著性不再存在。随访36个月患者的个月患者的状况，从复发、死亡及继发肿瘤等方状况，从复发、死亡及继发肿瘤等方面，两组之间无显著差异，但贝伐单面，两组之间无显著差异，但贝伐单抗并不增加抗并不增加3级及以上的毒性反应。级及以上的毒性反应。35小小结结贝伐二线联合化疗贝伐二线联合化疗
14、 大肠癌的治疗已经进入分子靶向治疗大肠癌的治疗已经进入分子靶向治疗时代，分子靶向治疗药物西妥昔单抗的时代，分子靶向治疗药物西妥昔单抗的使用进一步改善了晚期大肠癌患者的预使用进一步改善了晚期大肠癌患者的预后。值得注意的是，特定的生物学标志后。值得注意的是，特定的生物学标志物物KRASKRAS可以作为接受西妥昔单抗靶向治可以作为接受西妥昔单抗靶向治疗大肠癌患者疗效预测的指标疗大肠癌患者疗效预测的指标,KRAS,KRAS基基因状态检测可帮助筛选出西妥昔单抗治因状态检测可帮助筛选出西妥昔单抗治疗更为有效的患者疗更为有效的患者,使药物治疗更为合使药物治疗更为合理理,从而更好地实现肿瘤个体化治疗。从而更好
15、地实现肿瘤个体化治疗。36小小结结贝伐二线联合化疗贝伐二线联合化疗 贝伐单抗以贝伐单抗以VEGF为作用靶点，通过阻断血管形成遏制肿瘤生长为作用靶点，通过阻断血管形成遏制肿瘤生长。目前，对于晚期结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、乳腺癌和肾细胞。目前，对于晚期结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、乳腺癌和肾细胞癌，与传统化疗联合均使癌，与传统化疗联合均使PFS和和OS有进一步延长。在分子标志物上有进一步延长。在分子标志物上的重大发现可为贝伐单抗用药提供个体化治疗的参考，肿瘤血管的的重大发现可为贝伐单抗用药提供个体化治疗的参考，肿瘤血管的形成有赖于循环内皮细胞（形成有赖于循环内皮细胞（CEC），内皮细胞从血管壁脱落
16、或内皮），内皮细胞从血管壁脱落或内皮祖细胞（祖细胞（EPC）从骨髓动员至外周循环分化为）从骨髓动员至外周循环分化为aCEC，进而形成肿瘤，进而形成肿瘤血管。因此，根据血管。因此，根据CEC来判断肿瘤新生血管和血管靶向治疗的疗效来判断肿瘤新生血管和血管靶向治疗的疗效可能具有重要意义。可能具有重要意义。在今年第十一届胃肠道肿瘤大会上公布的一项数据显示，化疗联在今年第十一届胃肠道肿瘤大会上公布的一项数据显示，化疗联合贝伐单抗治疗获益的患者，其基线时的合贝伐单抗治疗获益的患者，其基线时的CEC数较高而治疗后显著数较高而治疗后显著下降，对于缓解者，该差异更显著。与达疾病稳定的患者或未缓解下降，对于缓解者，该差异更显著。与达疾病稳定的患者或未缓解患者相比，患者相比，aCEC在缓解患者中也有类似发现。在缓解患者中也有类似发现。血管生成抑制剂目前还没有特异性疗效预测指标，若能进一步证血管生成抑制剂目前还没有特异性疗效预测指标，若能进一步证实实CEC在抗血管生成治疗中的疗效预测价值，必将使贝伐单抗在晚在抗血管生成治疗中的疗效预测价值，必将使贝伐单抗在晚期结直肠癌个体化治疗中发挥更强有力的作用，是未来数年内发展期结直肠癌个体化治疗中发挥更强有力的作用，是未来数年内发展的方向。的方向。Thank you!
