1、胰岛素抵抗的分子机制及药物治疗对策The Molecular Mechanism and Pharmacotherapy Strategies of Insulin Resistance北京大学第一临床学院 钱荣立胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)的定义IR是指机体对一定量胰岛素(INS)反应性减低的一种异常生理状态IR主要反映INS对葡萄糖摄取和代谢的损害IR在2型糖尿病(DM)发病及肥胖、原发性高血压、血脂异常等IR综合症(IRS/Metabolic Syndrome,MS)中起核心作用改善IR是治疗2型糖尿病的关键Insulin resistanceTargetHy
2、pertensionDyslipidemiaImpaired glucose toleranceType 2 diabetesCoronary heart diseaseIR的分子机制：与INS作用的分子机制密切相关INS作用的分子机制基本包含3方面：(I)INS的信号分子(Signalling Molecules):代表INS信号由细胞膜到细胞内的分子转移和选择图2:INS作用机制分解图-1LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS 6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4Glycogensynthas
3、eTranscriptionfactors图4:INS作用机制分解图-3LAR PC-1PKCTNF-a aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS 6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors(III)INS效应分子(Effect Molecules):代表INS终端生物作用的分子如GLUT-4和糖原合成酶(GS)等图5:INS作用机制全图LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS 6KMAPKI
4、RRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors以上3方面任何量与功能的改变，都能引起IRIR的药物治疗研究已用于临床的两类药双胍类二甲双胍(Metformin)50年代老药：降糖、降脂作用90年代发现其非激素依赖性INS样作用：受体后信号传导GLUTs；改善肝血流量和INS肝细胞内作用和代谢PPAR激动剂Thiazolidinediones(TZDs):80年代后陆续研制的TZDs表1198219881990199019941995CiglitazoneTroglitazonePioglitazone(Actos)Eng
5、litazoneRosiglitazone(Avandia)DarglitazoneTakeda,JapanSankyo/ParkeDavis/GlaxoTakeda-LillyPfizer,USASmithKline-BeechamPfizer,USAADD-3878CS-045ADD-4833CP-6872BRL 49653CP-86325中止1997(FDA)(2000停用*)1999(FDA)中止1999(FDA)II-III临床年代 药名 研制公司 代号 临床应用(from:Diabetic Med,1999,16:180)图6 TZDs的作用机制：激活特异性的核受体PPAR PPA
6、R 是一种转导蛋白(Transducer Pr)，属类固醇/甲状腺素/视黄醇核受体超家族ThyroidhormonesSteroidhormonesThyroidSteroidRARRXRReceptor:OrphansRetinoic acid PPARa aPPAR PPARd dPeroxisome proliferatoractivated receptors(PPAR)图7 PPAR激活改变特异性基因的表达脂肪细胞特异性基因转录因子脂肪细胞分化TNF-a表达Gene encoding GLUT-4,lipoprotein lipase,PEPCK,aP2 etc.PPRE(DR-1)
7、PPAR RXRAGGTCA X AGGTCARegulates gene transcriptionRSGretinoicPPAR 是TZDs降糖作用的关键分子靶只与TZDs在PPAR 配体区结合激活PPAR 调节PPAR 反应基因的表达其抗糖尿病效果和TZDs与PPAR 结合的亲和力，激动强度高度相关(1)(2)(3)表2 Tissue expression of PPAR subtypesPPARa aPPARd dPPAR Tissueliver,kidney,ubiquitousadipose tissues profileskeletal skeletal muscle,expre
8、ssion muscle,brown liver,kidney,gut,adipose tissue macrophages,VSMC Isoforms a ad d 1,2Endogenous fatty acids fatty acids 15deoxyD D12,14PGJ2 ligandPharmacological fibrate thiazolidinediones activators hypolipidemics图图8 TZDs8 TZDs增强增强GLUT-4GLUT-4产生和产生和INSINS刺激转位刺激转位Glucose uptakeRosiglitazoneYoung e
9、t al.Diabetes 1995;44:1087?092.Increases translocationof GLUT-4 to cell surfaceIncreases synthesis ofGLUT-4-containing vesiclesGLUT-4 transporteron cell membraneInsulinTZDs改善IR作用减少大脂肪细胞，增加小脂肪细胞降低血脂，特别是FFA，改善FFA引起的肌肉、肝脏IR减少TNF-a,改善TNF-a诱发IR刺激GLUT-4产生和转位(1)(2)(3)(4)表3 TZDs体内体外实验结果Glucose uptake Glycol
10、ysis Glycogenesis+Glucose oxidation Glucose uptake Fatty acid uptake Lipogenesis Glucose oxdation Gluconeogenesis Glycogenolysis Glucose uptake LipogenesisSkeletal muscle Adipose tissue Liver*Based on references 18,22,32,37,50,70,72,74,75,77,78,91,123.+Not a consistent finding.InsulinGutCarbohydrate
11、AdiposetissueBlood GlucoseDigestiveenzymesPancreasMuscleLiverDecreases excessive hepatic glucoseproductionImproves insulin-mediated glucose uptakeDecreases excessive lipolysis and reduces free fatty acidsDecreases plasma glucose levels图9 TZDs降低靶组织IR正在研制中的抗IR药1.非TZDs植物天然PPAR 激动剂：多不饱和脂肪酸与花生四烯酸也能激活PPAR
12、 增加INS作用OOHOSNHOOONSNHOOONSNHOONOHCO2HCO2HCO2HCO2HHOCO2HOHNaturalSyntheticTroglitazonePioglitazoneRosiglitazone15d-PGJ2Linoleic acid9-HODELinoienic acid13-HODE结合亚油酸(Conjugated Linoleic Acid,CLA)是PPAR 的天然配体，动物实验及临床观察能降低空腹血糖，INS及血脂模拟天然CLA的合成制剂有CLX-0900,0901和09021,0940CLX-0921:多种动物实验一次口服可降血糖50-60，降TG 8
13、8%，降FFA 80%，降T-Cho 46%机制通过PPARr主要刺激GLUT转位与激活PI3-KCLX-0940:为治疗2型糖尿病设计的口服天然产物合成类似物，有很强的PPAR 激动作用，不含Thiazolidione与Oxyzolidione，能明显降低血糖、INS、TG、FFA，同时还降低血压CLX-0901:刺激GLUT-4转位，选择性INS-Rb磷酸化并激活蛋白激酶B(AKT)2.非TZD L-酪氨酸基高度选择性PPAR 激动剂GI262570:为非TZD L-酪氨酸基高度选择性PPARr激动剂临床双盲试验：每天服1.5mg,7mg和21mg均能改善全天血糖、INS和TG指标3.RX
14、R拮抗剂PPAR /RXR（视黄醇）二聚物拮抗剂(ROX)，可防止脂肪细胞肥大和转为小脂肪细胞，使INS敏感性增加，可作为治疗肥胖与2型DM IR的分子靶4.蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂 (Protein-Tyrosine Phosphatase Inhibitor):新合成的Et3,4-dephostatin（脱磷素）为天然脱磷素类似物，能改善IR:(1)能增加胰岛素受体磷酸化(2)对脂肪细胞分化有协同作用(3)增加GLUT-4转位(4)增加2-脱氧葡萄糖转运5.小分子INS活化剂(INS-Activations)利用能激活INS-Rb亚单位酪氨酸激酶(TK)活性的小分子治疗2型DM(1)Merk
15、 L-7:为INS-R直接激动剂，直接激活 INS-R自身磷酸化(2)Telik 16998:为INS-R增敏剂，依赖于INS 增加INS-R功能6.水杨酸盐与ASA(Aspirin)大剂量Salicylate可防止FFA引起的肌肉IR(葡萄糖转运30，糖原合成 66)可阻止(1)INS-1合并PI3-K活性下降(2)酪氨酸磷酸化下降(3)糖原合成下降7.某些微量元素：研究得最多的是钒（亚钒酸盐、正钒酸盐、硫酸钒和过氧化钒对糖、脂代谢起INS样作用：增加糖摄取、氧化、分解，增加脂肪合成，减少分解防止INS-R脱磷酸化，增加受体磷酸化，作用于PI3-K临床观察(Clamp)降低血糖1.6-2.0
16、mmol/L,6周降低HbA1c 0.5%小 结(1)(1)IR在2型DM发病中起主导作用，改善IR 是治疗2型糖尿病的关键(2)IR的分子机制与INS作用的分子机制密切相关，INS作用的信号分子，抑制分子和效应分子三方面任何缺陷均可引起IR(3)这些分子缺陷是研制IR治疗药的分子靶小 结(2)(4)目前用于临床有纠正IR作用的降糖药除二甲双胍外，PPARr激动剂-TZDs是新一类能治疗IR的降糖药(5)正在研制的非TZDs PPAR激动剂，将为治疗IR带来希望，特别是植物天然PPAR 激动剂CLX不仅能降低血糖、血脂还能降血压，而且安全，是理想的IRS(Metabolic Syndrome)治疗药(6)Salicylate/Aspirin这个百年老药，有可能在治疗IR中重放光芒(7)强调药物治疗IR的同时，绝不可忽视减肥和运动等传统有效易行的治疗措施
