1、 概念 流行病学 病因及发病机制 病理特点 临床表现 诊断及鉴别诊断 治疗（包含最新进展）膜性肾病（membranous nephropathy）：MN 是以大量蛋白尿或肾病综合征为主要表现，病理上以肾小球毛细血管基膜均匀一致增厚，有弥漫性上皮下免疫复合物沉积为特点，一般不伴有细胞增殖的一组疾病，一般分为原发性和继发性，下面主要是讲原发性膜性肾病。膜性肾病是成人肾病综合征中最常见的病理类型之一 好发年龄是40-60岁，男：女约为2:1 其中特发性MN占2/3，继发性MN占1/3 发病机制未完全阐明 近20年来对MN细胞分子生物学的发展机理有了巨大的进展，现在认为MN的发生主要是由于自身免疫导致
2、足细胞下免疫复合物沉积的结果，活化了补体并形成膜攻击复合物（MAC）损伤足细胞。C5b-9 attackThe podocyte up-regulated expression of genes for production(oxidants,proteases,prostanoids,growth factors,TGF receptors)overproduction of extracellular matrix components spike formationspodocytesproximal tubular epithelial cellsinterstitial inflam
3、mation fibrosis Other podocyte changes including detachment,apoptosis alterations proteinuria and glomerular sclerosisCKD Renal Failure Cellular and molecular biology of membranous nephropathy 2009年7月新英格兰医学杂志报道了这方面工作的又一最新进展。M型磷脂酶A2受体(PLA2R)是存在于正常足细胞表面的膜蛋白，研究发现，在特发性膜性肾病(IMN)患者循环中能检测到抗PLA2R自身抗体.第第期期 光
4、镜结构基本正常，电镜上皮下少数电子光镜结构基本正常，电镜上皮下少数电子致密物沉着，基底膜无明显改变。致密物沉着，基底膜无明显改变。第第期期 光镜下基底膜弥漫性增厚，出现光镜下基底膜弥漫性增厚，出现 “钉突钉突”，电镜上皮下有大量的电子致密物沉积，致密物间为电镜上皮下有大量的电子致密物沉积，致密物间为钉突状增生的基底膜。钉突状增生的基底膜。第第期期 光镜下肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，基光镜下肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，基底膜呈中空链环状。毛细血管袢有狭窄或闭塞。电底膜呈中空链环状。毛细血管袢有狭窄或闭塞。电镜下基底膜内有大量电子致密物沉积，呈双层梯状镜下基底膜内有大量电子致密物沉积，呈双层梯状结
5、构，上皮下致密物部分溶解。结构，上皮下致密物部分溶解。第第期期 基底膜高度增厚，毛细血管袢闭塞，可见基底膜高度增厚，毛细血管袢闭塞，可见小球萎缩或纤维化。电镜下基底膜双层融合呈不规小球萎缩或纤维化。电镜下基底膜双层融合呈不规则增厚，致密物中有透明区形成，使基底膜呈链条则增厚，致密物中有透明区形成，使基底膜呈链条状。状。光镜结构基本正常，光镜结构基本正常，电镜上皮下少数电子电镜上皮下少数电子致密物沉着，基底膜致密物沉着，基底膜无明显改变。无明显改变。光镜下基底膜弥漫性增光镜下基底膜弥漫性增厚，出现厚，出现“钉突钉突”，电，电镜上皮下有大量的电子镜上皮下有大量的电子致密物沉积，致密物间致密物沉积，
6、致密物间为钉突状增生的基底膜。为钉突状增生的基底膜。光镜下肾小球毛细血管壁弥漫光镜下肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，基底膜呈中空链环状。性增厚，基底膜呈中空链环状。毛细血管袢有狭窄或闭塞。电毛细血管袢有狭窄或闭塞。电镜下基底膜内有大量电子致密镜下基底膜内有大量电子致密物沉积，呈双层梯状结构，上物沉积，呈双层梯状结构，上皮下致密物部分溶解。皮下致密物部分溶解。基底膜高度增厚，毛细血管袢闭塞，可见小球萎缩或纤基底膜高度增厚，毛细血管袢闭塞，可见小球萎缩或纤维化。电镜下基底膜双层融合呈不规则增厚，致密物中维化。电镜下基底膜双层融合呈不规则增厚，致密物中有透明区形成，使基底膜呈链条状。有透明区形成，使基底
7、膜呈链条状。80%左右表现为肾病综合征，蛋白尿为非选择性左右表现为肾病综合征，蛋白尿为非选择性 60%有镜下血尿，肉眼血尿罕见有镜下血尿，肉眼血尿罕见 80%有不同程度的水肿有不同程度的水肿 少数患者可有糖尿少数患者可有糖尿 5070%患者血压正常患者血压正常 根据临床表现和肾活检病理特点一般可以做出诊断 鉴别诊断：I型需要与微小病变型肾小球肾炎鉴别 特发性MN 需要与继发性的MN 鉴别病程迁延病程迁延 病情易于反复病情易于反复 肾功能逐渐恶化肾功能逐渐恶化自发缓解自发缓解 反对用免疫反对用免疫抑制剂治疗抑制剂治疗 积极予免疫积极予免疫抑制剂治疗抑制剂治疗 临床治疗大量蛋白尿的大量蛋白尿的IM
8、NIMN患者的治疗目前争议的焦点患者的治疗目前争议的焦点 初次诊断时就给初次诊断时就给予积极的免疫抑予积极的免疫抑制治疗制治疗 观察一段时期观察一段时期,对肾功对肾功能损害进展较快者能损害进展较快者,给给予积极免疫抑制剂治疗予积极免疫抑制剂治疗?“最佳治疗期最佳治疗期”进行进行治疗取得良好疗效治疗取得良好疗效,不延误病情不延误病情 相当比例肾病综合征相当比例肾病综合征IMN IMN 患者有自发缓解倾向患者有自发缓解倾向 因例制宜因例制宜个性化治疗个性化治疗非特异性治疗非特异性治疗低盐饮食低盐饮食严格控制血压（严格控制血压（ACEI、ARB等药物等药物）低脂饮食低脂饮食大量蛋白尿的患者控制蛋白质
9、的摄入大量蛋白尿的患者控制蛋白质的摄入预防血栓形成，必要时应用抗凝剂预防血栓形成，必要时应用抗凝剂 大量临床研究得出结论，糖皮质激素大量临床研究得出结论，糖皮质激素在诱导膜性肾病患者蛋白尿的缓解或在诱导膜性肾病患者蛋白尿的缓解或保护肾功能方面，无论是短期还是长保护肾功能方面，无论是短期还是长期口服均无益处，故不应单独使用。期口服均无益处，故不应单独使用。l Couchoud et al,Nephrol Dial Transplant 1994,9:469-470,l Hogan et al.Am J Kidney Dis 1995,25:862875.l Imperiale et al,J A
10、m Soc Nephrol 1995,5:1553-1558,l Perna et al,Am J Kidney Dis 2004,44:385-401 PonticelliPonticelli 的意大利方案：甲泼尼龙苯的意大利方案：甲泼尼龙苯丁酸氮芥（丁酸氮芥（MP+CHMP+CH）第第1 1、3 3、5 5 个月静滴个月静滴MPMP 1g/d1g/d3 3天，天，接着口服泼尼松接着口服泼尼松 0.4 mg/kg/d0.4 mg/kg/d2727天；天；第第2 2、4 4、6 6个月则停用激素，改为口个月则停用激素，改为口服服 CHCH 0.2 mg/kg/d/0.2 mg/kg/d/，整个
11、疗程为，整个疗程为6 6个月。个月。Kidney Int 1995,48:1600 PonticelliPonticelli 对比了对比了MP+CTXMP+CTX 与与MP+CHMP+CH 的临床疗效的临床疗效（下页图表详示）（下页图表详示）MP+CTXMP+CTX 组给药方法：组给药方法：MP1g MP1g 静脉滴注静脉滴注3 3天，接天，接着口服泼尼松着口服泼尼松0.4 mg/kg/d0.4 mg/kg/d2727天，后改为口服天，后改为口服CTX2.5mg/kg/dCTX2.5mg/kg/d3030天，循环上述治疗天，循环上述治疗3 3次，总疗次，总疗程半年；程半年；MP+CHMP+CH
12、 组治疗同前。组治疗同前。结果结果3 3年内两组患者肾功能都稳定在正常范围，年内两组患者肾功能都稳定在正常范围，MP+CTXMP+CTX较较MP+CHMP+CH联合治疗副作用相对较少。联合治疗副作用相对较少。完全缓解率完全缓解率总总缓解率缓解率V.Jha J Am Soc Nephrol 18:1899,2007MP+CTXMP+CTX与与MP+CHMP+CH 3 3年内两组蛋白尿完全或部分缓解率年内两组蛋白尿完全或部分缓解率 MP+CTXMP+CTX与与MP+CH MP+CH 3年内两组蛋白尿完全或部分缓解率分别为93%和82%糖皮质激素与烷化剂联合治疗膜性肾病能糖皮质激素与烷化剂联合治疗膜
13、性肾病能有效降低蛋白尿，显著提高完全缓解率，有效降低蛋白尿，显著提高完全缓解率，改善肾脏长期存活率；且耐受性良好。改善肾脏长期存活率；且耐受性良好。目前多数学者认为目前多数学者认为CTX疗效和氮芥相当，疗效和氮芥相当，但不良反应要少，因此但不良反应要少，因此CTX成为主要药物。成为主要药物。都属于神经钙蛋白抑制剂，都属于神经钙蛋白抑制剂，在在T T淋巴细胞内通过阻淋巴细胞内通过阻止钙调神经蛋白而抑制白介素止钙调神经蛋白而抑制白介素2 2的产生，从而发挥的产生，从而发挥免疫抑制作用免疫抑制作用 对于大量蛋白尿的膜性肾病患者，应用对于大量蛋白尿的膜性肾病患者，应用CsACsA可使约可使约60607
14、5%75%的患者蛋白尿或部分或完全缓解。的患者蛋白尿或部分或完全缓解。与细胞毒类药物及激素疗效相似，与细胞毒类药物及激素疗效相似，CsACsA治疗治疗3 3个月个月后蛋白尿获最大程度减少。后蛋白尿获最大程度减少。单用单用Tacrolimus治疗膜性肾病治疗膜性肾病 48 patients IMN randomly assigned to tacrolimus treatment(n=25)(0.05 mg/kg/day m 4-8mg/d,mBL3-5ng/ml)over 12 months with a 6-month taper(2-4mg/d,mBL 1-3ng/ml)control g
15、roup(n=23).Adverse events:Glucose intolerance 4 Diarrhea 2“tacrolimus is a very useful therapeutic option for patients with membranous nephropathy and preserved renal function.”KI(2007)71,924930 总缓解率Tacrolimus(他克莫司他克莫司)monotherapy in membranous nephropathy:a randomized controlled trial.Praga M,Madri
16、d,Spain25 patients received tacrolimus(0.05 mg/kg/day)over 12 months with a 6-month taper,23 patients were in the control group.The probability of remission50%increase in SCr6months12months18monthstreatment group58%82%94%1patientcontrol group10%24%35%6 patientsNo patient in the tacrolimus group show
17、ed a relapse during the taper period.Nephrotic syndrome reappeared in almost half of the patients after tacrolimus withdrawal.雷公藤多苷 保护足细胞，减少蛋白尿 霉酚酸酯(MMF,骁悉）抑制T、B细胞增殖，诱导T细胞凋亡；阻断血管平滑肌细胞和系膜细胞增殖 来氟米特（爱诺华）抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成 利妥昔单抗（美罗华）针对B细胞表面抗原CD20的单克隆抗体 Eculizumab 抗C5抗体，是一种阻断终末补体成分激活的人工重组单克隆抗体
18、，目前暂时用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿 雷公藤多苷 由雷公藤的去皮根中提取精炼而成的口服片剂，对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用，具有较强的抗炎作用，可降低肾性蛋白尿、提高血浆白蛋白、降血脂、消水肿的作用。明显改善原发性及继发性肾脏病的临床症状。不良反应:腹胀、恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应，骨髓抑制、肝损害（最常见）及性腺损害等。作用机制：抑制炎症（主要是通过抑制MCP-1、ICAM-1等炎症因子的释放实现的）；减轻病理改变（主要是通过抑制TGF-实现的）；保护足细胞（主要是通过使Nephrin和Podocin表达上调实现的）吗替麦考酚酯/霉酚酯酸（Mycophenolate mofetil
19、，MMF），商品名是骁悉。霉酚酸酯是一种选择性作用于淋巴细胞的新型免疫抑制剂。它非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶活性,抑制T、B淋巴细胞的增殖和B淋巴细胞的抗体形成,并干扰粘附分子的糖基化。ellcept 来氟米特是一个具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内外试验表明本品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物而产生。作用机制：1.阻断嘧啶从头合成（选择性抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性）。2.抑制酪氨酸激酶的活性，阻断细胞信号传导过程（抑制 T、B淋巴细胞的TCR和BCR相关酪氨酸激酶的活性，以及多种细胞因子/生长因子受体，如IL-2、ECF、PDGF）。3.抑制树突状细胞的功能（下调树突细胞表面CD40和CD80的表达，抑制外周血树突细胞的成熟分化，抑制抗原提呈）
