1、分子标志物引领下的分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗恶性肿瘤靶向治疗2012 23WHO 2000年全球新诊断癌症 1000万人 发展中国家 530万人 发达国家 470万人 预计预计20202020年年 全球癌症生存者全球癌症生存者 30003000万人万人 全球年新发病率全球年新发病率 15301530万人万人 发展中国家占发展中国家占 930930万人（万人（6161）全球年死亡患者全球年死亡患者 980980万人万人 发展中国家占发展中国家占 670670万人（万人（6868）4l细胞毒药物细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差。l靶
2、向治疗：靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强。Antisense DNACytoplasmmRNADNAprotein5分子靶点药物与实体瘤分子靶点药物与实体瘤(已上市已上市)靶点靶点药物药物AngiogenesisEndostatin （2006 NSCLC CHN）Bevacizumab（2004 CRC）EGFR/HER2Gefitinib （2003 NSCLC）Erlotinib（2004 NSCLC）Trastuzumab（1998 bc）Cetuximab(2004 CRC 06 SCCHN SCCHN)Bcr-AblGlivec（2002 CML，GIST）R
3、AF/MEK/ERK/VEGF/PDGF Sorafenib(2005 RCC)EGFR/VEGFR/RET Vandetanib（2006 MTC）VEGF-R1-/PDGFR-/KIT/FLT-3/RET MEKSunitinib(Sutent)(2006 Rcc GIST)CD20Rituximab(1996 NHL)Zavalin(2002 NHL)Baxxar(2003)6肿瘤分子靶向治疗策略肿瘤分子靶向治疗策略 癌基因、抑癌基因 生长因子及其受体 肿瘤血管生成因子 蛋白激酶及信号传导通路 法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶 DNA 拓扑异构酶 泛素化途径调控因子 DNA引物酶 组蛋白去
4、乙酰化酶等找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点7肿瘤分子靶向治疗策略肿瘤分子靶向治疗策略l设计理想的靶向抗肿瘤药物设计理想的靶向抗肿瘤药物*与靶分子高特异结合；高特异结合；*高亲合力；高亲合力；*分子量小易在瘤组织内通透；易在瘤组织内通透；*稳定的分子化学结构，分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期;*与治疗对象有生物同源性，有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。l由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者
5、的生活质量。8分子靶向治疗药物分类分子靶向治疗药物分类l按药物按药物本身性质特点本身性质特点主要分两类，主要分两类，单克隆抗体单克隆抗体和和小分子化小分子化合物。合物。l单抗类分子靶向药物常用的有：单抗类分子靶向药物常用的有：RituximabRituximab、HerceptinHerceptin、IMC-ErbituxIMC-Erbitux和和AvastinAvastin等等l小分子化合物常用的有：小分子化合物常用的有：GlivecGlivec、IressaIressa、TarcevaTarceva、sorafenibsorafenib、sutentsutent等等9肿瘤分子靶向治疗面临的
6、挑战肿瘤分子靶向治疗面临的挑战 l如何提高现有分子靶向药物的特异性特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能？l如何建立精确的分子靶向治疗方案，降低治疗临床费用？降低治疗临床费用？l肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变，但随着肿瘤生长，可能带来新的基因突变。新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖，最有效的方法是同时去除多种关键的异常基最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因因。l在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗完全的人源抗体体才是单
7、抗药物的发展目标。10小分子靶向药物小分子靶向药物l作用于在肿瘤形成过程中作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质起重要作用的基因或蛋白质的化的化合物；合物；l目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。酶抑制剂等。l小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻
8、断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。11伊马替尼治疗伊马替尼治疗GIST的作用机制的作用机制PPP PATP表达表达伊马替尼伊马替尼激酶区l伊马替尼占据了伊马替尼占据了ATP在在KIT激酶区的结合激酶区的结合位点位点l从而阻止了底物磷酸从而阻止了底物磷酸化及信号转导化及信号转导l信号缺失抑制了细胞信号缺失抑制了细胞的增殖和存活的增殖和存活Savage and Antman.N Engl J Med.2002;346:683.Scheijen and Griffin.Oncogene.2002;21:3314.12Heinrich et al
9、.Hum Pathol.2002;33:484.Corless et al.Proc Am Assoc Cancer Res.2003;44.Abstract R4447.GIST中中 KIT 和和 PDGFRA 突变突变细胞膜细胞质外显子 11(67.5%)外显子 9(11%)外显子 13(0.9%)外显子 17(0.5%)外显子 12(0.9%)外显子 18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突变突变,7.5%PDGFRA突变。突变。总突变率总突变率:87.4%外显子 14(0.3%)13确认的客观缓解率伊马替尼治疗伊马替尼治疗GIST：随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善随着时间的
10、进展肿瘤缓解的不断改善01020304050607049589(Demetri et al)626515(von Mehren et al)400 mg/d(n=73)600 mg/d(n=74)%患者患者33437(Imatinib mesylate处方信息)676634(Blanke et al)格列卫(伊马替尼)处方信息Demetri et al.N Engl J Med.2002;347:472.von Mehren et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2002;21:403a.Abstract 1608.Blanke et al.ASCO 2004 Gastro
11、intestinal Cancers Symposium.Abstract 2.中位随访时间中位随访时间(月月)14GIST的突变类型与的突变类型与患者对格列卫治疗的反应患者对格列卫治疗的反应（1）KIT外显子外显子11突变患者：受益突变患者：受益率（率（SDPR）90%,其中其中PR为为87%（2）KIT外显子外显子9突变患者：受益率突变患者：受益率70%，其中，其中PR48%（3）无）无KIT和和PDGFR突变患者：受突变患者：受益率近益率近40%，没有没有PR和和CR病人病人（4）PDGFR突变患者（病理诊断突变患者（病理诊断为为CD117阴性）：阴性）：PR40%ASCO 200515
12、基因型可指导基因型可指导GlivecGlivec的治疗剂量的治疗剂量外显子外显子9 9 突变时，突变时，800mg800mg更有效更有效ASCO 200516基因型可指导基因型可指导GlivecGlivec的治疗剂量的治疗剂量(years)012340102030405060708090100ONNumber of patients at risk:Treatment67 11894531168 1301136722400 mg800 mgProgression free survivalPatients harboring Kit exon 11 mutations(months)04812
13、1620242832360102030405060708090100ONNumber of patients at risk:Treatment2627141096431021312621201814986400 mg800 mgProgression free survivalPatients harboring KIT exon 9 mutationsHeinrich et al,ASCO 2005,Abs 0007171819Iressa（吉非替尼）吉非替尼）单药治疗非小细胞肺癌单药治疗非小细胞肺癌 IDEAL1IDEAL1既往接受既往接受1 1个含个含铂方案化疗的局铂方案化疗的局部晚期
14、部晚期NSCLCNSCLC （n n209209）IDEAL2IDEAL2既往接既往接2121个以上个以上含含铂和泰索帝方案铂和泰索帝方案化化疗的局部晚期疗的局部晚期NSCLCNSCLC （n n209209）随机随机Iressa 250 mg/每天每天Iressa 500 mg/每天每天l Response ratel Safety profile直至疾病进展或不能耐受的毒性直至疾病进展或不能耐受的毒性20IDEAL:tumour response rate0102030405060IDEAL1IDEAL1IDEAL2IDEAL2ZD1839250 mg/day ZD1839500 mg/d
15、ay 18.4 11.819.0 8.8Patients with CR or PR(%)CR,complete response;PR,partial response21Iressa获益病人获益病人女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BAC Ideal 2 250mg 500mg Total Men 3%3%3%Woman 24%16%19%Adeno 14%12%13%Non-adeno 6%2%4%Total 12%9%10%22EGFR 的突变可预测对的突变可预测对Iressa的疗效的疗效Thomas J.et al,N Engl J MED 350;21 May 20,2004Som
16、atic mutation in the TK domain of the EGFR GeneSmall,in-frame deletion or amino acid substitutions clustered around the ATP-Binding pocket of the TK domainEGFR mutation demonstrated enhanced TK activity in response to EGF and increased sensitivity to inhibition by gefitinib23Erlotinib单药二线治疗单药二线治疗NSC
17、LC (NCIC CTG)试验试验N=731 IIIB/IV期，期，PS 0-3，既往，既往1-3个方案个方案中位年龄中位年龄 61yM 64%PS 0-1 67%2个方案个方案50%含铂含铂93%，泰素泰素 37%中心、分期、中心、分期、PS、对化疗反应、化疗方对化疗反应、化疗方案数、含铂案数、含铂-分层分层主要终点：主要终点：OS 次要：次要：PFS、RR、QOL、毒性、毒性Shepherd,et al PASCO 2004;A7022安慰剂组安慰剂组 Tarceva组组2:124TARCEVA二线结果二线结果TarcevaN=488PlaceboN=243Hazard ratioPOS6
18、.7m4.7m0.730.001PFS2.23m1.84m0.610.001TTDS咳4.9m3.68m0.04TTDS-dyspnea4.73m2.89m0.01TTDS-pain2.79m1.91m0.0225Tarceva+Gem治疗晚期胰腺癌治疗晚期胰腺癌NCIC-CTG Study PA.326NCIC-CTG Study PA.3Drug Administration272829NCIC-CTG Study PA.3Tumor Respomse30NCIC-CTG Study PA.3Adverse Events31NCIC-CTG Study PA.332NCIC-CTG Stu
19、dy PA.333Heinrich et al.Hum Pathol.2002;33:484.Corless et al.Proc Am Assoc Cancer Res.2003;44.Abstract R4447.GIST中中 KIT 和和 PDGFRA 突变突变细胞膜细胞质外显子 11(67.5%)外显子 9(11%)外显子 13(0.9%)外显子 17(0.5%)外显子 12(0.9%)外显子 18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突变,7.5%PDGFRA突变。总突变率:87.4%外显子 14(0.3%)34索拉非尼（索拉非尼（Sorafenib,Nexavar）多吉美多
20、吉美在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖BAY 43-9006)通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR 和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成Wilhelm SM et al.Clin Can Res.2003;9(suppl).Abstract A78.肿瘤细胞肿瘤细胞血管内皮细胞血管内皮细胞35安慰剂组进展侯安慰剂组进展侯进入治疗组进入治疗组安慰剂安慰剂索拉非尼索拉非尼400mg bid400mg bid索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床：(TARGETs trial)216例安慰剂组例安慰剂组病人揭盲，转病人揭盲，转服
21、索拉非尼服索拉非尼索拉非尼索拉非尼400mg bid400mg bidT.Eisen,et al.Pro ASC0,2006,42:abstr4524入选标准入选标准不可切除性和不可切除性和/或转移性疾病或转移性疾病细胞组织透明细胞组织透明可测量性疾病可测量性疾病最近最近8 8个月内系统性治疗失败个月内系统性治疗失败 ECOGECOG体力状况体力状况 0 0或或1 1 36索拉非尼索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲治疗晚期肾细胞癌的随机双盲IIIIII期期临床临床 (TARGETs trial)(TARGETs trial)Escudier B et al.ECCO,2005.Complet
22、e Response 1 (1%)0 (0%)Complete Response 1 (1%)0 (0%)Partial Response 43 (10%)8 (2%)Partial Response 43 (10%)8 (2%)Stable Disease 333(74%)239 (53%)Stable Disease 333(74%)239 (53%)Progressive Disease 56 (12%)167 (37%)Progressive Disease 56 (12%)167 (37%)Missing 18 (4%)38 (8%)Missing 18 (4%)38 (8%)*Pa
23、tients randomized at least 6 weeks before data cut-off of May 31,2005Sorafenib(n=451)*Placebo(n=452)*RR37*Independently assessed06054484236302418126随随 机机 入入 组组 时时 间间 (周周)无无 疾疾 病病 进进 展展 患患 者者 百百 分分 数数00.250.500.751.00中位无进展生存期中位无进展生存期索拉非尼索拉非尼=24 weeks安慰剂安慰剂=12 weeks危险比危险比(S/P)=0.44p-value 0.000001索拉非尼
24、索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲治疗晚期肾细胞癌的随机双盲IIIIII期临床：期临床：(TARGETs trial)(TARGETs trial)安慰剂安慰剂(n=452)索拉非尼索拉非尼(n=451)Censored observationPFS显著延长两倍显著延长两倍38Time from randomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overall survival*安慰剂安慰剂(n=452)索拉非尼索拉非尼(n=451)Censored observation中位生存期中位生存期索拉非尼索拉非尼=尚未达到尚未达到安慰剂
25、安慰剂=14.7 月月危险比危险比(N/P)=0.72p=0.018*Results are from a planned interim analysis as per protocol(220 events)and are considered preliminary.Threshold for significance of interim analysis was P 90%，OS 95%。利妥西单抗已成为治疗滤泡性和弥漫大利妥西单抗已成为治疗滤泡性和弥漫大B B细胞性细胞性NHLNHL的标准治疗方法的标准治疗方法 51Tositumomab抗体（抗体（Bexxar）lBexxar是由
26、抗是由抗CD20单抗和单抗和131 I结合的新型免疫治疗药物结合的新型免疫治疗药物l一个多中心的开放式的研究治疗了一个多中心的开放式的研究治疗了60例复发性低度恶性或例复发性低度恶性或者转化性低度恶性的者转化性低度恶性的NHL病人，总的有效率为病人，总的有效率为65%，30%的病人获得的病人获得CR。以前接受过。以前接受过2到到3种治疗的病人用种治疗的病人用Bexxar治疗后有治疗后有90%的缓解率，而接受过的缓解率，而接受过4种或者更多种治疗的病种或者更多种治疗的病人有人有53%的缓解率（的缓解率（P=0.01）l对美罗华无效或者在美罗华治疗后复发的病人，再用对美罗华无效或者在美罗华治疗后复
27、发的病人，再用Bexxar治疗也显示治疗也显示68%的有效率，平均疾病缓解时间是的有效率，平均疾病缓解时间是14.7个月个月,其中其中30%病人达到完全缓解病人达到完全缓解 52Ibritumomab抗体抗体(Zevalin)l是是90Y-抗抗CD20抗体放射免疫耦合抗体放射免疫耦合l应用应用Zevalin治疗临床试验的结果显示对侵袭性治疗临床试验的结果显示对侵袭性NHL的有效率的有效率67%，对低度恶性，对低度恶性NHL的有效率的有效率82%l与美罗华比较与美罗华比较,主要不良反应为主要不良反应为4度血小板减少，其发生率为度血小板减少，其发生率为10%l经美罗华治疗失败的对滤泡性经美罗华治疗
28、失败的对滤泡性NHL，再，再给予给予Zevalin治疗治疗，有效率，有效率达达70%左右左右，另随机对照研究显示，治疗复发低度恶性，另随机对照研究显示，治疗复发低度恶性NHL，Zevalin的有效率和有效维持时间优于美罗华。的有效率和有效维持时间优于美罗华。53赫赛汀（赫赛汀（Herceptin)诱导肿瘤机制诱导肿瘤机制l作用机理：拮抗整个HER-2网络的生长信号传递加速HER-2蛋白受体的内化和降解通过 ADCC作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子 54未用过蒽环类未用过蒽环类(AC)(AC)用过蒽环类用过蒽环类赫赛汀赫赛汀+ACn=143ACn=138
29、赫赛汀赫赛汀+紫杉醇紫杉醇n=92紫杉醇紫杉醇n=96赫赛汀赫赛汀联合联合化疗化疗III期临床研究期临床研究55H+AC(n=143)AC(n=138)H+P(n=92)P(n=96)H+CT(n=235)CT(n=234)中位中位 TTP(months)All3+7.8*8.1*6.16.06.9*7.1*3.03.0 7.4*7.8*4.64.6有效率有效率(%)56*60424241*49171750*563231中位缓解时间（月）中位缓解时间（月）9.1*9.36.75.9 10.5*10.94.54.6 9.1*10.06.15.6中位中位 TTF(months)7.2*7.15.6
30、5.1 5.8*6.72.92.8 6.9*7.04.54.4生存期（月）生存期（月）26.8 31*21.42122.12518.41825.1*29*20.320*p0.05All:n=4693+:n=349H=赫赛汀赫赛汀 AC=蒽环类蒽环类 P=紫杉醇紫杉醇56 Anti-EGFR monoclonal antibodies西妥昔单抗西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux)lEGFR 可被配体（可被配体（EGF和和 TGF-）激活激活 EGFR活化可导致受活化可导致受体的二聚体化体的二聚体化 l受体的二聚体化启动受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反了细胞内信号级联反应和基因活化
31、，从而应和基因活化，从而促进细胞周期的进程促进细胞周期的进程5758EGFR 在人类癌症中的表达在人类癌症中的表达Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998)40-63%神经胶质瘤Bartlett(1996);35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌Salomon(1995);
32、Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%结直肠癌参考文献肿瘤的 EGFR 表达百分比肿瘤类型59329例例CPT-11化疗后化疗后在在3个月之内进展的个月之内进展的CRC患者患者2:1 随机随机单用爱必妥单用爱必妥a N=111 爱必妥爱必妥a+伊立替康伊立替康bN=218爱必妥爱必妥+伊立替康伊立替康b N=56欧洲欧洲 BOND 研究研究:设计设计Cunningham D Van Cutsem E.N Engl J Med 2004主要终点：l爱必妥
33、、伊立替康联合使用 或单独使用的 RR次要终点：lTTPl生存期l安全性病情发展a先用400 mg/m2 静注，而后每周 250 mg/m2静注；b同以前治疗失败的剂量和方法60爱必妥爱必妥CPT11治疗治疗CPT11失败的失败的CRC61BOND I期临床试验期临床试验 研究结果研究结果l联合组与单药组治疗的总有效率分别为联合组与单药组治疗的总有效率分别为23%和和11%(P=0.007)l疾病控制率疾病控制率(CR+PR+SD)分别为分别为55.5%和和32.4%(P0.001)l中位肿瘤进展时间中位肿瘤进展时间(TTP)分别为分别为4.1个月和个月和1.5月月(P0.001)l中位生存期
34、分别为中位生存期分别为8.6个月和个月和6.9个月个月l爱必妥可逆转伊立替康耐药爱必妥可逆转伊立替康耐药l西妥昔的耐受性好，最相关的副作用是可逆性的皮疹和过敏反应西妥昔的耐受性好，最相关的副作用是可逆性的皮疹和过敏反应 62皮肤毒性与疗效的相关性皮肤毒性与疗效的相关性皮肤反应的等级皮肤反应的等级患者数患者数(%)有效率有效率(%)mTTP(months)mOS(months)032(14.7%)6.31.43.0158(26.6%)8.61.56.5299(45.4%)27.34.210.3329(13.3%)55.28.213.7 BOND 研究研究:爱必妥爱必妥+伊立替康伊立替康 (n=2
35、18)mTTP=中位进展时间;mOS=中位总生存期 Cunningham D Van Cutsem E.N Engl J Med 200463疗效与疗效与EGFREGFR表达的关系表达的关系联合组联合组 n/N (%)细胞表达细胞表达EGFR的的 10-20-35%15/62 24.2 3/32 9.4 EGFR的染色强度的染色强度faint 11/53 20.8 1/21 4.8 weak/moderate 22/89 24.7 7/55 12.7 strong 17/75 22.7 4/34 11.8 单药组单药组 n/N (%)Cunningham D Van Cutsem E.N En
36、gl J Med 200464爱必妥爱必妥+FOLFOX4+FOLFOX4一线治疗一线治疗EGFREGFR表达阳性的表达阳性的mCRCmCRCII期国际临床试验期国际临床试验(ACROBAT)Oxaliplatin 85mg/m2 FA 200mg/m25-FU 400mg/m2blous,then 22hcont.inf.of 600mg/m2day1day2爱必妥爱必妥 400mg/m2first,250mg/m2 weekly weeklyEvery 2 weeks2005ASCO,A.de Gramont,E,Van Cutsem Abstract#353565研研 究究 结结 果果l
37、总受益率N=42*98%95%CICR410%3-13%PR3071%55-84%SD717%7-31%PD12%0-13%CR+PR3481%66-91%CR+PR+SD4198%87-99%*1例病人疗效无法测试例病人疗效无法测试2005ASCO,A.de Gramont,E,Van Cutsem Abstract#353566BOND IIl将将8181例用例用cpt-11cpt-11治疗进展的治疗进展的mCRCmCRC患者随机分成两组，一组用患者随机分成两组，一组用爱必妥爱必妥+AvastinAvastin，另一组用，另一组用爱必妥爱必妥+开普拓开普拓+Avastin.+Avastin
38、.67西妥昔西妥昔-联合一线方案联合一线方案治疗治疗转移性结直肠癌转移性结直肠癌西妥昔西妥昔+FOLFOX4FOLFOX41 1西妥昔西妥昔+IFL+IFL2 2 西妥昔西妥昔+FOLFIRIFOLFIRI3 3西妥昔西妥昔+FUFIRIFUFIRI4 4 可评价病人可评价病人42252219RR(CR+PR)81%44%46%74%(CR+PR+SD)98%N/A 87%N/AM TTP(月月)N/AN/A10.9N/A1Tabernero,et al.ASCO 2004,Abstract 3512(updated data from ASCO presentation).2Rosenber
39、g AH,et al.ASCO 2002,Abstract 536.3Rougier,et al.ASCO 2004,Abstract 3513.4Folprecht,et al.EORTC 2004,Abstract 300.68放疗放疗-/+西妥昔单抗西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤治疗头颈部肿瘤随机随机IIIIII期临床试验证明期临床试验证明Rougier Ph,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2004;(Abstract and Poster No.3513);.有效率放疗+西妥昔单抗单纯放疗mOS（月）4929.3PFS（月）24.414.4424名局部晚期头颈部鳞
40、状细胞癌患者参加的随机III期临床试验，显示出良好的安全性，且不会明显增加放疗相关副作用。6970Folkman,J.Tumor angiogenesis:therapeutic implication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.肿瘤血管生成理论肿瘤血管生成理论Judah Folkman 教授教授1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠(dormant)状态,肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养,最大直径小于2m
41、m。波士顿儿童医院医疗波士顿儿童医院医疗中心外科教授中心外科教授71 肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子 (tumor angiogenesis factor,TAF)(tumor angiogenesis factor,TAF)能触发肿瘤血管生成。能触发肿瘤血管生成。触发了血管生成，肿瘤就会进入快速增值阶段，此外，血管还是肿瘤转移的触发了血管生成，肿瘤就会进入快速增值阶段，此外，血管还是肿瘤转移的途径之一。途径之一。阻断新生血管生成，就有可能控制肿瘤生长，遏制肿瘤侵袭、复发、转移。阻断新生血管生成，就有可能控制肿瘤生长，遏制肿瘤侵袭、复发、转移。肿瘤血管生成理论肿瘤
42、血管生成理论72Bevacizumab(AvastinTM):an anti-VEGF antibodylRecombinant humanised monoclonal antibody targeting the angiogenic factor VEGFlSimilar to Herceptin:93%human,7%murine73IFL Avastin 治疗治疗CRC III期期IFL:bolus 5-FU 500mg/m2leucovorin 20mg/m2irinotecan 125mg/m2given 4/6 weeksBolus IFL+avastin(n=402)初治的转
43、移性大肠癌初治的转移性大肠癌5-FU/LV+avastin(n=110)Bolus IFL+安慰剂安慰剂(n=411)5-FU/LV:bolus 5-FU 500mg/m2 leucovorin 500mg/m2 given 6/8 weeksavastin:5mg/kg every 2 weeksHurwitz H,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:364674结果结果 IFL+placebo(n=411)IFL+bevacizumab(n=402)p versus placebo Hazard ratio Response rate Overall
44、Complete Partial 34.8 2.2 32.6 44.8 3.7 41.0 0.0036 Response duration(months)7.1 10.4 0.0014 Survival(months)15.6 20.3 0.00004 0.66 Progression-free survival(months)6.2 10.6 0.0585时间（天）30020010001.0.8.6.4.20.0a a 期期 临临 床床 试试 验验单药单药无进展生存无进展生存图图2 两组治疗有效或稳定患者无进展生存率比较（两组治疗有效或稳定患者无进展生存率比较（ITT，P0.05）15mg/
45、m2组7.5 mg/m2组两组比较，P0.0586不良反应:1/2度ECG改变7.5mg/m2组（n=37）15mg/m2组(n=31)例数发生率例数发生率T波改变波改变12.713.2ST段下移段下移12.713.2频发房早频发房早0013.2室性早搏室性早搏12.700窦性心动过速窦性心动过速25.413.2a a 期期 临临 床床 试试 验验单药单药表表4.两组两组ECG不良反应比较不良反应比较结论：两个剂量组比较，疗效及不良反应发生率基本相似。结论：两个剂量组比较，疗效及不良反应发生率基本相似。87b b 期期 临临 床床 试试 验验IIb期：联合期：联合NPNSCLC初治或复治初治或
46、复治92例例PS 0-2期期NVB25mg/m2NVB25mg/m2恩度恩度 7.5mg/m2+NS 500ml IV gttd1d2,3,4d8d21NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d8CDDP30mg/m2全国全国 11 个中心个中心87 例可评价疗效例可评价疗效NP+恩度恩度54例例 NP33例例d1-1488b b 期期 临临 床床 试试 验验联合联合NPNPArmsPts CRPRCR+PRP-valueNP+恩度恩度 5402020(37.0%)0.215NP 332 6 8(24.2%)表表 5 两组疗效比较两组疗效比较89时间
47、（天）40030020010001.0.8.6.4.20.0b b 期期 临临 床床 试试 验验联合联合NPNPNP+恩度NP图图 3 两组两组 TTP 比较比较两组患者中位两组患者中位 TTP 比较（比较（151天天 VS 100 天，天，P0.0000）90两组患者的不良反应比较两组患者的不良反应比较毒性类型毒性类型NP恩度恩度（54）NP（33）总不良反应总不良反应3/4度度总不良反应总不良反应3/4度度病例数病例数病例数病例数病例数病例数病例数病例数白细胞降低白细胞降低*3666.71425.93090.91133.3中性粒细胞减少中性粒细胞减少*2750.01629.72060.61
48、339.4贫血贫血*2240.747.42163.639.1血小板减少血小板减少1120.435.6824.226.1恶心恶心/呕吐呕吐*2444.423.72369.7412.1腹泻腹泻11.9001300转氨酶转氨酶11.9001300便秘便秘47.411.9515.200尿素氮升高尿素氮升高23.711.926.100感染感染59.30039.100疲乏疲乏814.800618.213疼痛疼痛35.600412.100浅静脉炎浅静脉炎00001300脱发脱发59.300515.226.1心律失常心律失常11.9001300注：*,P0.0591研究目的：主要目的：RR、CBR、TTP、生
49、存期 次要目的：QOL、临床症状缓解率、药物的安全性 研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验质控措施：设立独立疗效评价委员会 高频度、高质量的临床监查 III 期临床试验期临床试验 2424家医院参加试验家医院参加试验92 期临床试验设计期临床试验设计NSCLC初治或复治初治或复治493例例PS 0-2期期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1d2,3,4d5d1-14d21随随机机分分组组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂安慰剂(NS 3.5ml)+NS
50、 250ml IV gtt随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治初治：复治=2：1试验组：对照组试验组：对照组=2：1CDDP30mg/m2d1-1493 期临床试验结果期临床试验结果主要指标主要指标NP YH-16NP+安慰剂安慰剂P值值总有效率总有效率(%)(%)35.419.50.0003初治初治40.023.90.003复治复治23.98.50.03总临床受益率总临床受益率(%)(%)73.364.00.035初治初治76.565.00.02复治复治65.261.70.68总中位总中位TTP(TTP(月月)6.33.60.0000
