1、移植免疫移植免疫一一.基本概念基本概念移植移植（器官（器官 组织组织 细胞）细胞）自体移植自体移植同种同基因移植同种同基因移植同种异基因移植同种异基因移植异种移植异种移植同卵双生子同卵双生子、近交系动物、近交系动物人人人人猪猪人人不排斥不排斥排斥排斥二二.同种异基因移植排斥的免疫本质同种异基因移植排斥的免疫本质本质是本质是对同种异型抗原的免疫应答，对同种异型抗原的免疫应答，具有免疫应答的所有特征具有免疫应答的所有特征宿主抗移植物反应宿主抗移植物反应移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应Host versus graft reaction,Host versus graft reaction,HVGR
2、HVGRGraft versus host reaction,Graft versus host reaction,GVHRGVHR靶抗原靶抗原 被识别细胞被识别细胞 识别机制识别机制1.1.靶抗原靶抗原主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 MHCMHC抗原抗原次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原 mHmH抗原抗原Major histocompatibility complexMajor histocompatibility complexMinor histocompatibility systemMinor histocompatibility system引起引起快而强快而强烈的排斥反应
3、烈的排斥反应引起的排斥反应一般较引起的排斥反应一般较弱弱是引起移植排斥的主要抗原，也称移植抗原是引起移植排斥的主要抗原，也称移植抗原如如 H-YH-Y为为Y Y染色体连锁染色体连锁 2.2.细胞细胞 识别与被识别识别与被识别组织细胞组织细胞血管内皮细胞血管内皮细胞MHC I MHC I IIIIMHC IMHC I过路细胞（过客细胞）：过路细胞（过客细胞）：移植物内供者移植物内供者APCAPCMHC I MHC I IIII主要由受者主要由受者T细胞介导：细胞介导：CD8+T、CD4+T直接识别是如何跨越直接识别是如何跨越MHCMHC约束？约束？为什么直接识别引起的排斥特别强？为什么直接识别引
4、起的排斥特别强？TCRTCR识别识别表位表位MHCMHC的某些的某些aaaa残基残基抗原肽的抗原肽的aaaa残基残基自身自身MHC分子分子抗原肽抗原肽Y同种同种MHC分子分子抗原肽抗原肽XTCRTCR对同种对同种MHCMHC分子间交叉识别分子间交叉识别排斥反应特别强排斥反应特别强可识别供者可识别供者MHCMHC的的TCRTCR数量很大数量很大供者供者MHCMHC与受者与受者MHCMHC的差异有多个的差异有多个aaaa，可模拟多种可被不同可模拟多种可被不同TCRTCR识别的表位识别的表位供者供者MHCMHC与不同的抗原肽组合，与不同的抗原肽组合，可模拟不同的受者可模拟不同的受者TCRTCR表位表
5、位正常情况下，自身正常情况下，自身APCAPC表面只有很小比例的表面只有很小比例的自身自身MHCMHC分子与外来抗原肽结合（其它大部分子与外来抗原肽结合（其它大部分结合的是自身抗原肽，不会激活分结合的是自身抗原肽，不会激活TCRTCR）而）而供者表面很多供者表面很多MHCMHC都能模拟都能模拟TCRTCR激活的表位激活的表位三三.同种异基因移植排斥反应的类型及效应机制同种异基因移植排斥反应的类型及效应机制超急性超急性排斥反应排斥反应急性急性排斥反应排斥反应慢性慢性排斥反应排斥反应血管接通后数分钟血管接通后数分钟 至至 数小时数小时移植后移植后 数天至数天至2 2周周移植后移植后 数月数月 至至
6、 数年数年HVGRHVGR1.1.超急性排斥反应超急性排斥反应预存抗体预存抗体（ABOABO血型抗体血型抗体；术前反复输血、；术前反复输血、怀孕、再次移植等）怀孕、再次移植等）抗原抗原（血管内皮细胞表面）（血管内皮细胞表面）激活补体激活补体直接破坏靶细胞直接破坏靶细胞活性片段引起血管通透性增高和活性片段引起血管通透性增高和中性粒细胞浸润和损伤中性粒细胞浸润和损伤纤维蛋白沉积和大量血小板聚集纤维蛋白沉积和大量血小板聚集血管炎血管炎症反应、血管内症反应、血管内凝血出血凝血出血器官不可逆性缺血、变性、坏死器官不可逆性缺血、变性、坏死2.2.急性排斥反应急性排斥反应细胞免疫细胞免疫排斥排斥体液免疫体液
7、免疫排斥排斥CD4+ThCD4+Th介导的迟发型超敏反应性损伤介导的迟发型超敏反应性损伤CD8+CTLCD8+CTL的细胞毒效应的细胞毒效应补体激活补体激活急性间质炎急性间质炎急性血管炎急性血管炎3.3.慢性排斥反应慢性排斥反应由由多因素参与多因素参与急性排斥反应的延续急性排斥反应的延续CD4+ThCD4+Th和巨噬细胞相关的慢性炎症和巨噬细胞相关的慢性炎症反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤细胞损伤诱发持续分泌多种生长因子细胞损伤诱发持续分泌多种生长因子(如如胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子、转化生长因子等）导致血管壁增厚
8、、间质转化生长因子等）导致血管壁增厚、间质纤维化纤维化间质纤维化、移植物内血管硬化间质纤维化、移植物内血管硬化Graft versus host reaction,Graft versus host reaction,GVHRGVHR供者供者T细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等损害道上皮细胞等损害四四.同种异基因移植排斥反应的防治同种异基因移植排斥反应的防治1.1.红细胞血型红细胞血型2.2.细胞毒试验细胞毒试验（受者血清（受者血清+供者细胞）供者细胞）超急性排斥超急性排斥3.HLA3.HLA配型：配型：供者和受者均供者和受者均HLAHLA定型，以便选择最匹配的定
9、型，以便选择最匹配的供受者。供受者。在在HLA-AHLA-A、B B、C C、DRDR、DQDQ、DPDP六个位点中六个位点中一般主要做一般主要做 DRDR、A A、B B，其中，其中IIII抗原比抗原比I I类类抗原更重要一些。抗原更重要一些。国外统计：国外统计：3 3位点位点6 6个抗原均匹配时，移植个抗原均匹配时，移植肾的肾的1010年存活率为年存活率为62%62%，5 5抗原为抗原为47%47%，4 4抗抗原为原为45%45%，3 3抗原为抗原为40%40%，无，无1 1匹配时为匹配时为33%33%，说明说明HLAHLA配型可减少移植物的同种异型抗原配型可减少移植物的同种异型抗原性，有
10、助于提高移植物的长期存活率。性，有助于提高移植物的长期存活率。30405060706抗原 5抗原 4抗原 3抗原 不匹配抗原匹配数HLA-A、B、DR抗原配型与移植肾十年存活率（%）存活率（加州大学资料）10090807060504030201001年 2年同卵双生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸体捐献者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%4.4.使用免疫抑制剂使用免疫抑制剂环保菌素环保菌素A A（CsACsA）抑制抑制T T细胞活化过程中细胞活化过程中IL-2IL-2基因的转录基因的转录FK506FK506、雷帕霉素、雷帕霉素抗代谢药：抗代谢药：硫唑嘌
11、呤、环磷酰胺硫唑嘌呤、环磷酰胺抗炎药：抗炎药：糖皮质激素糖皮质激素抗体：抗体：抗抗CD3CD3、CD25CD25、CD4CD4、CD8CD8、粘附分子、粘附分子、TCRTCR5.5.诱导对移植物的免疫耐受诱导对移植物的免疫耐受大量输入可溶性供者大量输入可溶性供者MHCMHC分子或其中的关键分子或其中的关键性基序，诱导特异性性基序，诱导特异性T T细胞凋亡乃至耐受细胞凋亡乃至耐受大量输入可溶性大量输入可溶性CTLA-4CTLA-4，以阻断，以阻断B7B7与与CD28CD28的相互作用，诱导的相互作用，诱导T T细胞无能细胞无能6.6.移植物预处理移植物预处理阻断协同刺激分子诱导无能阻断协同刺激分子诱导无能五五.骨髓移植骨髓移植术前大剂量化疗或放疗，强化抑制受者免疫系统术前大剂量化疗或放疗，强化抑制受者免疫系统移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应免疫缺陷：免疫重建不完全免疫缺陷：免疫重建不完全六六.异种移植异种移植天然抗体天然抗体MHC异种抗原异种抗原
