1、整理课件Lecture 7Antigen presenting cell and Antigen presentation（抗原提呈细胞与抗原提呈）（抗原提呈细胞与抗原提呈）第十一章第十一章 其他免疫细胞其他免疫细胞第十二章第三节第十二章第三节 抗原提呈抗原提呈整理课件OutlinesvAntigen presenting cells(APC)Concepts and classificationDendritic cells(DC)Mononuclear phagocyte system(innate immunity)B lymphocytes(lymphocyte)vAntigen pr
2、esentation(AP)整理课件第一节第一节Antigen Presenting Cell,APC(抗原提呈细胞抗原提呈细胞)整理课件 能摄取、加工处理抗原，并将能摄取、加工处理抗原，并将抗原以抗原肽抗原以抗原肽-MHC-MHC分子复合物的分子复合物的形式提呈给形式提呈给T T淋巴细胞的一类免疫淋巴细胞的一类免疫细胞，在机体免疫应答中发挥重细胞，在机体免疫应答中发挥重要 作 用，也 称 辅 佐 细 胞要 作 用，也 称 辅 佐 细 胞（accessory cell）。）。抗原提呈细胞抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)整理课件APCs:antigen pr
3、esenting cellsProfessional APCs:They can capture and process antigens,express MHCI and MHCII molecules and co-stimulatory molecules.Non-professional APCs:They can be induced to express class II MHC molecules or co-stimulatory molecules,such as endothelial cells,epithelial cells,and fibroblasts.广义上讲：
4、体内的有核细胞均表达广义上讲：体内的有核细胞均表达MHC类分子，能将内源类分子，能将内源性蛋白抗原降解、处理为多肽片断，以抗原肽性蛋白抗原降解、处理为多肽片断，以抗原肽-MHC类分子类分子复合物的形式表达于细胞表面，提呈给复合物的形式表达于细胞表面，提呈给CD8+T细胞，辅助其活细胞，辅助其活化后分化为化后分化为CTL（cytotoxic T lymphocyte）。因此所有能表达）。因此所有能表达MHC类分子的细胞均可成为类分子的细胞均可成为APC。整理课件AntigenAntigen-Presenting CellsPresenting CellsProfessional APC整理课件
5、DC由加拿大学者由加拿大学者Steinman于于1973年年首次在小鼠淋巴结中首次在小鼠淋巴结中发现，因其在成熟时发现，因其在成熟时伸出许多树突状或伪足状突起而得名，是迄伸出许多树突状或伪足状突起而得名，是迄今所知的今所知的以抗原提呈为主要功能，且提呈能以抗原提呈为主要功能，且提呈能力最强大力最强大的抗原提呈细胞，主要活化初始的抗原提呈细胞，主要活化初始T细胞。细胞。(Steinman获获2011年诺贝尔医学奖年诺贝尔医学奖)简简 介介一一 树突状细胞树突状细胞(dendritic cell，DC)整理课件（一）（一）DCDC的来源、分布与表面标志的来源、分布与表面标志（二）（二）DCDC的分
6、化、发育与迁移的分化、发育与迁移（三）（三）DCDC的功能的功能 主要内容整理课件1.来源来源单核细胞巨噬细胞中性粒细胞B细胞T细胞NK细胞髓系DCBTNK髓系DC淋巴系DC淋巴系前体细胞髓系前体细胞多能造血干细胞GM-CSFTNF-a aIL-4（一）（一）DC的来源、分布与表面标志的来源、分布与表面标志整理课件2 2.DC的分布与分类的分布与分类按照谱系来源分类按照谱系来源分类*髓样树突状细胞（髓样树突状细胞（myeloid dendritic cell，MDC）*淋巴样树突状细胞（淋巴样树突状细胞（lymphoid-derived dendritic cell，LDC）整理课件2 2.D
7、C的分布与分类的分布与分类*未成熟未成熟DC(Immature DC):广泛分布于机体内，广泛分布于机体内，如上皮下及多数组织器官如上皮下及多数组织器官,例如心脏、肾脏，但大脑例如心脏、肾脏，但大脑除外。除外。*成熟成熟DC(Mature DC):淋巴组织。淋巴组织。按照细胞的成熟状态分类按照细胞的成熟状态分类整理课件按照分布分类按照分布分类1）淋巴样组织中的）淋巴样组织中的DC（成熟（成熟DC）并指状并指状DC(interdigitating DC，IDC)：外周淋巴组织外周淋巴组织 胸腺依赖区胸腺依赖区 滤泡样滤泡样DC(follicular DC，FDC)、淋巴滤泡、淋巴滤泡 胸腺胸腺D
8、C(thymic DC，TDC)：胸腺髓质：胸腺髓质2）非淋巴样组织中的）非淋巴样组织中的DC（未成熟（未成熟DC）郎罕细胞（郎罕细胞（Langerhans cell）:表皮和上皮表皮和上皮 间质性间质性DC（interstitial DC）:心肺肾肝胃间质心肺肾肝胃间质3）体液中的）体液中的DC 隐蔽隐蔽DC(veiled cell)：输入淋巴管和淋巴液：输入淋巴管和淋巴液 血液血液DC（peripheral blood DC）：外周血）：外周血整理课件3.DC3.DC的表面标志的表面标志 与淋巴细胞不同的是，与淋巴细胞不同的是，DCDC尚未发现特征性的表面标志尚未发现特征性的表面标志。对。
9、对DCDC的鉴定除了在细胞形态上加以区别外，常用细胞表面标志的鉴定除了在细胞形态上加以区别外，常用细胞表面标志组合等进行鉴别。组合等进行鉴别。常见的常见的DCDC表面标志有表面标志有MHCIMHCI、MHCMHC、CD1aCD1a、CD11CD11、ICAM-1ICAM-1、CD58CD58、CD40CD40、CD44CD44、CD83CD83、CD80CD80、CD86CD86、整合素（、整合素（11、22）、）、DC-SIGNDC-SIGN、FcRFcR、C3bRC3bR及各种趋化因子受体等。及各种趋化因子受体等。DC DC的表面标志具有很大的差异性，并随细胞分化发育程度的表面标志具有很大
10、的差异性，并随细胞分化发育程度的变化而变化，其详细的分化发育调控机制还鲜为人知。的变化而变化，其详细的分化发育调控机制还鲜为人知。整理课件（二）（二）DCDC的分化、发育与迁移的分化、发育与迁移 目前对于髓系目前对于髓系DCDC的分化发育过程已基本清楚。的分化发育过程已基本清楚。一般来说将一般来说将DCDC的发育分为四个阶段：前体阶段、未的发育分为四个阶段：前体阶段、未成熟期、迁移期、成熟期，各阶段成熟期、迁移期、成熟期，各阶段DCDC有不同的功能有不同的功能特点。特点。未成熟未成熟DC是体内是体内DC的主要存在状态的主要存在状态，其高表，其高表达达FcR、补体受体、补体受体、Toll样受体、
11、甘露糖受体等。样受体、甘露糖受体等。未成熟未成熟DC主要以吞噬主要以吞噬、胞饮和受体介导的内吞的、胞饮和受体介导的内吞的方式摄取抗原方式摄取抗原，其主要功能以摄取和加工处理抗原，其主要功能以摄取和加工处理抗原为主为主。整理课件v迁移期迁移期DC主要存在于输入淋巴管、外周血、肝血液主要存在于输入淋巴管、外周血、肝血液及淋巴组织，经过淋巴和血液循环，从输入淋巴管及淋巴组织，经过淋巴和血液循环，从输入淋巴管进入淋巴结。从外周血进入脾脏或从肝窦进入腹腔进入淋巴结。从外周血进入脾脏或从肝窦进入腹腔淋巴结，从而启动淋巴结，从而启动T 细胞产生免疫应答。未成熟细胞产生免疫应答。未成熟DC在迁移过程中逐渐成熟
12、。在迁移过程中逐渐成熟。v成熟成熟DC具有典型的树突状形态，主要存在于淋巴结、具有典型的树突状形态，主要存在于淋巴结、脾及派氏结的脾及派氏结的T细胞区，其捕获和处理抗原的能力细胞区，其捕获和处理抗原的能力逐渐降低，提呈抗原的能力则明显增强。逐渐降低，提呈抗原的能力则明显增强。（二）（二）DCDC的分化、发育与迁移的分化、发育与迁移整理课件（二）（二）DCDC的分化、发育与迁移的分化、发育与迁移 未成熟未成熟DCDC广泛分布于外周非淋巴组织，如皮肤、广泛分布于外周非淋巴组织，如皮肤、呼吸道与消化道的上皮组织及多种脏器等，这些部呼吸道与消化道的上皮组织及多种脏器等，这些部位也是病原体入侵的主要场所
13、。上皮组织中的未成位也是病原体入侵的主要场所。上皮组织中的未成熟熟DCDC主要为郎罕细胞（主要为郎罕细胞（Langerhans cellsLangerhans cells，LCLC），），尽管数量少，但在表皮和上皮组织分布广泛。与尽管数量少，但在表皮和上皮组织分布广泛。与MM一样，一样，DCDC处于机体防御外环境病原体入侵的第一线处于机体防御外环境病原体入侵的第一线，迅速捕获抗原，诱导机体产生免疫应答。，迅速捕获抗原，诱导机体产生免疫应答。整理课件郎罕细胞的迁移郎罕细胞的迁移 皮肤中的郎罕细胞在摄取抗原后通过淋巴循环进入淋巴结，并逐渐皮肤中的郎罕细胞在摄取抗原后通过淋巴循环进入淋巴结，并逐渐成
14、熟，高表达成熟，高表达MHCMHC类分子及协同刺激分子类分子及协同刺激分子(B7)(B7)，活化初始，活化初始T T细胞。细胞。皮肤LC摄取抗原LC离开皮肤进入淋巴系统LC进入淋巴结成为表达B7分子的DC B7阳性的DC刺激初始T细胞整理课件 外周未成熟外周未成熟DCDC从皮肤、各种脏器及血从皮肤、各种脏器及血液等处捕获抗原后移行到液等处捕获抗原后移行到淋巴结或脾脏淋巴结或脾脏等等淋巴器官的过程，伴随着淋巴器官的过程，伴随着DCDC的成熟，表面的成熟，表面标志发生一系列的变化。其过程受到诸多标志发生一系列的变化。其过程受到诸多因素的影响，包括抗原的种类、各种细胞因素的影响，包括抗原的种类、各种
15、细胞因子、与其它细胞间的相互作用等，形成因子、与其它细胞间的相互作用等，形成复杂的调控机制。复杂的调控机制。整理课件DCDC的成熟的成熟整理课件组织中未成熟组织中未成熟DCDC-强吞噬和吞饮作用强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强处理抗原能力强 -低水平的低水平的MHC-缺乏协同刺激分子缺乏协同刺激分子(B7-1,B7-2)(B7-1,B7-2)-递呈抗原能力弱递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟淋巴组织中成熟DCDC-不再有吞噬能力不再有吞噬能力-表达协同刺激分子表达协同刺激分子(B7-1,B7-2)(B7-1,B7-2)-高表达高表达MHCMHC和黏附分子和黏附分子-抗原递呈能力强抗原递呈能力强未成熟
16、未成熟DC与成熟与成熟DC的比较的比较整理课件 未成熟未成熟DC 成熟成熟DC主要功能主要功能 抗原捕获、加工处理抗原捕获、加工处理 提呈抗原提呈抗原Fc受体和甘露糖受体的表达受体和甘露糖受体的表达(PRR)+-DC-SIGN 高表达高表达 低表达低表达DC-CK -+-+胞浆内胞浆内MHC数量数量 多多 少少表面表面MHC-类分子的数量类分子的数量 106 7 7106表面表面MHC-类分子的半衰期类分子的半衰期 10hr 10hr 100hr100hr共刺激分子（共刺激分子（B7等）的表达等）的表达 -或低表达或低表达 +黏附分子黏附分子(LFA-3,ICAM-1等等)的表达的表达 -或低
17、表达或低表达 +活化初始活化初始T T细胞的能力细胞的能力 无无 强强未成熟与成熟未成熟与成熟DCDC的比较的比较备注：备注：PRR：pattern recognition receptors，模式识别受体，模式识别受体整理课件影响影响DCDC成熟的因素成熟的因素 1、抗原的刺激：抗原的刺激是、抗原的刺激：抗原的刺激是DC成熟的早期事件，成熟的早期事件，简言之，凡能被简言之，凡能被DC捕获并内化的抗原均能激活捕获并内化的抗原均能激活DC 并导致其成熟。并导致其成熟。2、细胞因子：影响、细胞因子：影响DC成熟的细胞因子种类较多，包括成熟的细胞因子种类较多，包括 GM-CSF、IL-4、TNF-、
18、TGF-、IL-10等等。目前得到公认的是目前得到公认的是GM-CSF为为DC成熟所必需的细胞成熟所必需的细胞 因子，但单独使用因子，但单独使用GM-CSF并不能诱导并不能诱导DC完全成熟，完全成熟，只有联合运用只有联合运用IL-4、TNF-或或IFN-等细胞因子，才等细胞因子，才 能得到具有典型形态、表型及功能的能得到具有典型形态、表型及功能的DC。整理课件（三）（三）DC的生物学功能的生物学功能1.1.抗原提呈，激活初始抗原提呈，激活初始T T细胞，启动免细胞，启动免疫应答；疫应答；2.2.参与参与T T细胞分化成熟；细胞分化成熟；3.3.参与细胞发育、分化及激活参与细胞发育、分化及激活
19、。4.4.免疫调节免疫调节5.5.参与免疫耐受参与免疫耐受整理课件1 1、提呈抗原及活化、提呈抗原及活化T T细胞细胞皮肤中的皮肤中的DC在摄取抗原后通过淋巴循环进入淋巴结，并逐渐成在摄取抗原后通过淋巴循环进入淋巴结，并逐渐成熟，高表达熟，高表达MHC-类分子及共刺激分子类分子及共刺激分子B7，活化初始，活化初始T细胞。细胞。整理课件2 2、参与、参与T T细胞分化成熟细胞分化成熟整理课件 外周淋巴器官细胞依赖区的外周淋巴器官细胞依赖区的FDCFDC不表达不表达MHCMHC类类分子分子,而表达大量的而表达大量的FcRFcR和和CR,CR,这些受体可结合免疫复这些受体可结合免疫复合物但不发生内吞
20、合物但不发生内吞,免疫复合物可在免疫复合物可在FDCFDC表面长期保表面长期保存，并向存，并向B B细胞提供抗原信号及共刺激信号细胞提供抗原信号及共刺激信号,诱导诱导IgIg类别转换类别转换,亲和力成熟和免疫记忆。亲和力成熟和免疫记忆。3 3、参与细胞发育、分化及激活、参与细胞发育、分化及激活整理课件 FDC FDC表达表达CR1CR1、CR2CR2、CR3CR3 结合结合Ag/Ab/C3bAg/Ab/C3b复合物复合物 长期滞留在长期滞留在FDCFDC表面表面 维持记忆性维持记忆性B B细胞形成细胞形成 整理课件DC可分泌多种细胞因子可分泌多种细胞因子,调节免疫功能。调节免疫功能。人人DC：
21、IL-1、IL-1、IL-8、INF-、TNF-和和GM-CSF等；等；小鼠小鼠DC：可分泌：可分泌IL-6和和IL-12等。等。DC还可分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。还可分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。4 4、免、免 疫疫 调调 节节整理课件5、参与免疫耐受、参与免疫耐受v胸腺胸腺DC还参与胸腺内还参与胸腺内T细胞的阴性选择，通过细胞的阴性选择，通过清除自身反应性清除自身反应性T细胞而参与细胞而参与T细胞的细胞的中枢耐中枢耐受受。（详见淋巴细胞）（详见淋巴细胞）v未成熟未成熟DC不表达协同刺激分子，因此不能有不表达协同刺激分子，因此不能有效激活效激活T细胞，并诱
22、导细胞，并诱导T细胞无能，引起免疫细胞无能，引起免疫耐受，从而参与耐受，从而参与外周耐受外周耐受的形成。的形成。（详见免疫（详见免疫耐受）耐受）整理课件二、单核巨噬细胞（一）单核（一）单核-巨噬细胞的来源和主要特征巨噬细胞的来源和主要特征（二）表面标志（二）表面标志（三）单核（三）单核-巨噬细胞的生物学功能巨噬细胞的生物学功能(monocyte/macrophage)（详见固有免疫）（详见固有免疫）整理课件 骨骨 髓髓 血血 液液 组组 织织多能干细胞多能干细胞髓样干细胞髓样干细胞单核母细胞单核母细胞前单核细胞前单核细胞单核细胞单核细胞 单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞 结缔组织：组织细胞结缔
23、组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞骨：破骨细胞 关节：滑膜关节：滑膜A型细胞型细胞单核巨噬细胞系统细胞的分化和分布单核巨噬细胞系统细胞的分化和分布整理课件（二）表面标志1.MHC I/类分子类分子2.FcR和和CR1/3/43.趋化因子受体趋化因子受体4.其他分子其他分子 黏附分子（黏附分子（LFA-1,ICAM-1)协同刺激分子协同刺激分子(B7,CD40)LPS受体受体(CD14)等各
24、类等各类PRR （详见固有免疫）（详见固有免疫）CKR等等整理课件（三）单核巨噬细胞的生物学功能（三）单核巨噬细胞的生物学功能1.1.吞噬杀伤作用吞噬杀伤作用2.2.抗原提呈作用抗原提呈作用 3.3.免疫调节免疫调节 ：通过提呈抗原、产生和分泌各种细胞因子，通过提呈抗原、产生和分泌各种细胞因子，产生补体系统分子及凝血因子、组织修复因子等；生成胞内酶产生补体系统分子及凝血因子、组织修复因子等；生成胞内酶类；产生某些神经肽及激素等发挥作用。类；产生某些神经肽及激素等发挥作用。-正调：产生正调：产生IL-1/12IL-1/12，TNF-TNF-负调：前列腺素、负调：前列腺素、TGF-TGF-4.4.
25、抗肿瘤作用：直接杀伤、抗肿瘤作用：直接杀伤、ADCCADCC、激发抗瘤免疫、激发抗瘤免疫5.5.其他：致炎症、调节生血、止血、参与组织修复其他：致炎症、调节生血、止血、参与组织修复 和再生等和再生等 整理课件巨噬细胞吞噬杀伤细菌巨噬细胞吞噬杀伤细菌整理课件抗原提呈作用抗原提呈作用Macrophages Take Up Antigen Macrophages Take Up Antigen Into Vesicles and Present Peptide Into Vesicles and Present Peptide Fragments From ProteinsFragments Fro
26、m Proteinsin MHCin MHC-IIII整理课件B Cells(BCR)Take Up Antigen into B Cells(BCR)Take Up Antigen into Vesicles and Present Peptide Vesicles and Present Peptide Fragments from ProteinsFragments from Proteinsin MHCin MHC-IIII可通过可通过BCR途径和非特异性胞饮摄取抗原途径和非特异性胞饮摄取抗原三、三、B 细细 胞胞（详见第九讲淋巴细胞）（详见第九讲淋巴细胞）整理课件细胞的生物学功能细胞
27、的生物学功能v体液免疫的主要执行细胞：体液免疫的主要执行细胞：B2B2细胞介导了适应性免细胞介导了适应性免疫疫-体液免疫的发生。体液免疫的发生。v参与固有免疫：参与固有免疫：B1B1细胞是固有免疫的组成细胞。细胞是固有免疫的组成细胞。v抗原提呈：抗原提呈：B B细胞作为专职细胞作为专职APCAPC，提呈抗原，辅助适，提呈抗原，辅助适应性免疫应性免疫-细胞免疫应答的发生，是细胞免疫应答细胞免疫应答的发生，是细胞免疫应答的辅佐细胞。的辅佐细胞。v免疫调节：免疫调节：B B细胞通过分泌各种细胞因子，调节免细胞通过分泌各种细胞因子，调节免疫应答。疫应答。整理课件三种专职三种专职APCAPC的特性比较的
28、特性比较DC巨噬细胞巨噬细胞B细胞细胞Ag摄取摄取 吞噬、胞饮吞噬、胞饮吞噬、胞饮吞噬、胞饮受体介导内吞受体介导内吞MHC表达表达组成性表达组成性表达+诱导表达诱导表达-+组成性表达，活化后组成性表达，活化后增加，增加，+共刺激共刺激作用作用组成性表达组成性表达+诱导表达诱导表达-+诱导表达诱导表达-+Ag提呈提呈 颗粒性颗粒性Ag、胞内外病原体胞内外病原体颗粒性颗粒性Ag、胞、胞内外病原体内外病原体可溶性可溶性Ag、毒素、毒素、病毒病毒组织组织定位定位上皮、淋巴组上皮、淋巴组织织淋巴组织、结淋巴组织、结缔组织、体腔缔组织、体腔淋巴组织、外周血淋巴组织、外周血整理课件第二节第二节 抗原提呈抗原
29、提呈（Antigen Presentation,AP）抗原提呈细胞将抗原加工处理、抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为抗原肽片段并与胞内降解为抗原肽片段并与胞内MHCMHC分子结合，以抗原肽分子结合，以抗原肽-MHC-MHC分子复分子复合物的形式递呈给合物的形式递呈给T T细胞识别的细胞识别的过程。过程。整理课件递呈抗原的来源*外源性抗原外源性抗原(exogenous antigen)(exogenous antigen)：来源于来源于APCAPC外的抗原，通过外的抗原，通过溶酶体途径溶酶体途径由由MHC类分子递呈给类分子递呈给CD4+T细胞。细胞。*内源性抗原内源性抗原(endogenous
30、antigen)(endogenous antigen)：细胞内合成的抗原，通过细胞内合成的抗原，通过胞质溶胶胞质溶胶途径途径由由MHC类分子递呈给类分子递呈给CD8+T细胞。细胞。整理课件Exogenous/Endocytosed Pathway(溶酶体途径溶酶体途径)Endogenous/Cytosolic Pathway(胞质溶胶途径胞质溶胶途径)CD1 Pathway:脂类抗原的提呈脂类抗原的提呈Three Pathways整理课件 外源性外源性抗原被抗原被APCAPC摄取、加工、摄取、加工、处理为抗原肽，与处理为抗原肽，与MHCMHC类分子形类分子形成抗原肽成抗原肽/MHC/MHC类
31、分子复合物，表类分子复合物，表达于达于APCAPC表面，供表面，供CD4CD4+T T细胞识别的细胞识别的过程。过程。（一）溶酶体（一）溶酶体（MHC类分子类分子)途径途径整理课件外源性抗原的提呈过程外源性抗原的提呈过程整理课件外源性抗原的提呈外源性抗原的提呈v主要过程分为三大阶段：主要过程分为三大阶段：外源性抗原的摄取外源性抗原的摄取外源性抗原的处理外源性抗原的处理外源性抗原的提呈外源性抗原的提呈v提呈细胞：各类表达提呈细胞：各类表达MHC分子的分子的APC（主要为专职（主要为专职APC）v参与的参与的MHC分子：分子：MHCv抗原加工处理部位：抗原加工处理部位：endosome（内体）及（
32、内体）及lysosome（溶酶体）（溶酶体）v荷肽（荷肽（peptide loading）部位）部位：MHC类小室（类小室（MC）v提呈对象：提呈对象：CD4+T细胞细胞v其他参与分子：其他参与分子：Ii（invariant chain，恒定链），恒定链），CLIP（Class II associated invariant chain peptide，II类分子相关的恒定链类分子相关的恒定链肽段）肽段）,HLA-DM整理课件YYPinocytosisPhagocytosisMembrane Igreceptor mediateduptakeYUptake of exogenous antig
33、ensComplement receptormediated phagocytosisYFc receptor mediated phagocytosisopsonization整理课件Proteases produce 24 amino acid long peptides from antigens Drugs that raise the pH of endosomes inhibit antigen processingEndosomesExogenous pathwayIncreasein acidityCell surfaceTo lysosomesUptakeProtein an
34、tigensIn endosomeCathepsin（组织蛋白酶）（组织蛋白酶）B,D and L proteases are activated by the decrease in pH整理课件Need to prevent newly synthesised,unfolded self proteins from binding to immature MHC Invariant chain stabilises MHC class II by non-covalently binding to the immature MHC class II molecule and forming
35、 a complexIn the endoplasmic reticulumMHC class II maturation and invariant chain（Ii）整理课件F 参与参与II类分子的组装和折叠，形成（类分子的组装和折叠，形成（Ii）3九聚体；九聚体；F 封闭封闭II类分子的肽结合槽类分子的肽结合槽 阻止阻止II类分子与胞浆中内源性抗原结合类分子与胞浆中内源性抗原结合F 引导组装后的引导组装后的MHC类分子转运至吞噬溶酶体内，形成富含类分子转运至吞噬溶酶体内，形成富含MHC类类分子的溶酶体样细胞器，称为分子的溶酶体样细胞器，称为MHC类小室类小室(MHC class comp
36、artment，M C)F吞噬溶酶体内的蛋白酶将吞噬溶酶体内的蛋白酶将Ii链逐级降解形成链逐级降解形成CLIP(class II-associated invariant chain peptide,II类相关的恒定链肽段）类相关的恒定链肽段）恒定链恒定链（invariant chain，Ii）的作用）的作用整理课件EndosomesCell surfaceUptakeClass II associated invariant chain peptide(CLIP)(aaIi)3 complexesdirected towardsendosomes byinvariant chainCathe
37、psin L degrades Invariant chainCLIP blocks groove in MHC moleculeMHC Class IIcontaining vesiclesfuse with antigencontaining vesicles整理课件Removal of CLIP?How can the peptide stably bind to a floppy binding site?Competition between large number of peptides整理课件HLA-DM catalyses the removal of CLIPHLA-DMR
38、eplaces CLIP with a peptide antigen using a catalytic mechanism Discovered using mutant cell lines that failed to present antigenHLA-DO may also play a role in peptide exchangeSequence in cytoplasmic tail retains HLA-DM in endosomesHLA-DMHLA-DR整理课件溶溶 酶酶 体体 途途 径径外源性抗原外源性抗原 新合成的新合成的MHC类分子类分子 （内质网中）（内质
39、网中）内体内体 li占据抗原结合槽占据抗原结合槽 溶酶体溶酶体 蛋白酶蛋白酶 内体内体 吞噬溶酶体吞噬溶酶体 li CLIP 蛋白酶作用蛋白酶作用 HLA-DM降解成降解成13 18AA小肽小肽 +CLIP脱落脱落,暴露抗原结合槽暴露抗原结合槽 (相对选择性和包容性相对选择性和包容性)抗原肽抗原肽/MHC类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APC表面表面,供供CD4+T细胞识别细胞识别吞噬、吞饮、受体介导的内吞吞噬、吞饮、受体介导的内吞整理课件整理课件二、胞质溶胶（二、胞质溶胶（MHC类分子）途径类分子）途径 内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后，
40、与降解为小分子抗原肽后，与 MHCI MHCI类分类分子结合，形成抗原肽子结合，形成抗原肽-MHCI-MHCI类分子复合物，类分子复合物，供供CD8CD8+T T细胞识别的过程。如病毒抗原、细胞识别的过程。如病毒抗原、肿瘤抗原，组织抗原等主要经此途径递呈。肿瘤抗原，组织抗原等主要经此途径递呈。抗原提呈细胞主要是病毒感染细胞，肿瘤抗原提呈细胞主要是病毒感染细胞，肿瘤细胞等。细胞等。整理课件内源性抗原的提呈内源性抗原的提呈v主要过程分为两大阶段：主要过程分为两大阶段：内源性抗原的处理；内源性抗原的处理；内源性抗原的提呈。内源性抗原的提呈。v提呈细胞：各类表达提呈细胞：各类表达MHCI分子的分子的A
41、PCv参与的参与的MHC分子：分子：MHCIv抗原加工处理部位：胞浆抗原加工处理部位：胞浆v荷肽（荷肽（peptide loading）部位：内质网）部位：内质网v提呈对象：提呈对象：CD8+T细胞细胞v其他参与分子：蛋白酶体（其他参与分子：蛋白酶体（proteasome），泛素），泛素（ubiquitin）抗原加工相关转运体（）抗原加工相关转运体（transporters associated with antigen processing，TAP）,热休热休克蛋白（克蛋白（heat shock protein，HSP）等。）等。整理课件抗原的加工处理抗原的加工处理（）泛素化：（）泛素化：内
42、源性抗原泛素内源性抗原泛素去折叠去折叠线状线状泛素泛素脱泛素脱泛素整理课件（）（）Degradation in the proteasomeProteasome，又称为又称为low molecular polypeptide，负责将，负责将溶酶体外的蛋白降解为多肽。溶酶体外的蛋白降解为多肽。Cytoplasmic cellular proteins,including non-self proteinsare degraded continuously by a multicatalytic protease of 28 subunits低分子量多肽低分子量多肽（low molecular p
43、olypeptide，LMP）整理课件ENDOPLASMIC RETICULUMCYTOSOLPeptide antigens produced in the cytoplasm are physically separated from newly formed MHC class INewly synthesisedMHC class I moleculesPeptides needaccess to the ER inorder to be loaded onto MHC class I molecules整理课件ER membraneLumen of ERCytosol（）（）Tran
44、sporters associated with antigen processing(TAP1&2):抗原加工相关转运体抗原加工相关转运体Transporter has preference for 8 amino acid peptideswith hydrophobic C termini.TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Pepti
45、deTAP-1TAP-2PeptideER membraneLumen of ERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-binding cassette(ABC)domainHydrophobictransmembranedomainPeptide antigensfrom proteasome整理课件Endoplasmic reticulumCalnexin bindsto nascentclass Ia a chainuntil 2-M bindsTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Pe
46、ptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide 2-M binds and stabilises floppy MHCHSP,calreticulin,TAP 1&2 form a complex with the floppy MHCCytoplasmic peptides are loaded onto the MHC molecule and the structure becomes c
47、ompact（）（）Maturation and loading of MHC class I整理课件胞质溶胶途径胞质溶胶途径内源性抗原内源性抗原 新合成的新合成的MHC I类分子类分子 （内质网中）（内质网中）泛素化泛素化（泛素）（泛素）与伴侣分子结合与伴侣分子结合 蛋白酶体蛋白酶体 HSP等等降解成降解成8 13AA小肽小肽 TAP将肽转运至内质网中将肽转运至内质网中 内质网内质网 抗原肽抗原肽/MHC I类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APC表面表面,供供CD8+T细胞识别细胞识别胞质胞质整理课件整理课件抗原的交叉提呈抗原的交叉提呈v交叉提呈现象：交叉提呈现象：MHCMHC类分子也
48、能提呈外源性类分子也能提呈外源性抗原，抗原，MHCMHC类分子也能提呈内源性抗原。即类分子也能提呈内源性抗原。即某些外源性抗原也可从内体中逸出，进入胞某些外源性抗原也可从内体中逸出，进入胞质，从而循胞质溶胶途径被提呈；某些内源质，从而循胞质溶胶途径被提呈；某些内源性抗原在某些特殊情况下，也可循溶酶体途性抗原在某些特殊情况下，也可循溶酶体途径被提呈，称为交叉提呈。径被提呈，称为交叉提呈。整理课件CD1分子递呈途径分子递呈途径1.CD11.CD1的特征的特征v分五型：分五型：CD1ACD1A、B B、C C、D D、E,E,与与 2m2m组成二聚体；组成二聚体；v与与MHCI/IIMHCI/II类
49、分子有类分子有30%30%同源性，无多态性；同源性，无多态性；vCD1CD1表达于专职表达于专职APCAPC表面，还可存在于内体表面，还可存在于内体/溶酶体溶酶体腔室中，酸性环境改变其构象，与抗原结合。腔室中，酸性环境改变其构象，与抗原结合。2.2.抗原递呈特征抗原递呈特征v主要递呈糖脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某主要递呈糖脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某些成分；些成分；v递呈给递呈给CD4CD4+T T、CD8CD8+T T、CD4CD4-CD8CD8-T T（）、）、NKTNKT细胞。细胞。整理课件脂类抗原的CD1分子提呈途径整理课件抗原递呈的三条途径抗原递呈的三条途径整理课件Antig
50、en presenting cell，APCAntigen presentation，APProfessional APCNon-professional APCDendritic cell，DCMyeloid dendritic cell，MDCLymphoid-derived dendritic cell，LDCInterdigitating cell，IDCFollicular DC，FDCThymic DC，TDC Exogenous antigenEndogenous antigenInvariant chain，Ii Class II-associated invariant ch
