1、2023-1-13化学治疗药物1化学治疗药物化学治疗药物化学治疗药物1学习提要学习提要掌握喹诺酮及磺胺类药物的作用机制及区别点掌握喹诺酮及磺胺类药物的作用机制及区别点掌握各组喹诺酮药物的抗菌特性掌握各组喹诺酮药物的抗菌特性掌握喹诺酮及磺胺类药物的临床应用及常见不良反掌握喹诺酮及磺胺类药物的临床应用及常见不良反应及产生耐药机制应及产生耐药机制化学治疗药物1q Ideal:v对细菌等病原微生物、寄生虫和癌细胞有选择性杀灭作用v对Host无毒或轻度毒性Notev Host,Pathogen and Drugsv Reasonable,Safety and Effective化学治疗药物1治疗指数治疗
2、指数=LD50/ED50Certain Safety Factor 确实安全系数确实安全系数v 化疗指数越大则说明药物毒性越低化疗指数越大则说明药物毒性越低v 治疗指数大于治疗指数大于 5，可做临床研究，可做临床研究 v 治疗效果越高？治疗效果越高？Unsatisfactory of safety margin不满意的安全界量系数不满意的安全界量系数安全系数安全系数=LD5/ED95 Or =LD1/LD99基本无害剂量基本无害剂量/基本有效剂量基本有效剂量化学治疗药物1RibosomesPABATHFAmRNASulfonamaidesTrimethoprimInhibitors of me
3、tablismFluoroquinolonesRifampinInhibitors of nucleic acid function or synthesisTetracyclinesAminoglycosidesMacrolidesClindamycinChloramphenicolInhibitors of protein synyhesisB-LactamsVancomycinInhibitors of cell wall synthesis化学治疗药物1磺胺类磺胺类 Sulphonamides甲氧苄啶类甲氧苄啶类 Trimethprim化学治疗药物119321932年德国年德国Doma
4、gkDomagk发现带有磺酰胺基团发现带有磺酰胺基团的一种染料白浪多息可有效地治疗受细的一种染料白浪多息可有效地治疗受细菌致命感染的实验动物。之后他用此药菌致命感染的实验动物。之后他用此药治好了自己小女儿的链球菌感染的细菌治好了自己小女儿的链球菌感染的细菌性血液中毒性血液中毒磺胺新药诞生了。磺胺新药诞生了。19391939年他获得了诺贝尔生理及医药奖。年他获得了诺贝尔生理及医药奖。化学治疗药物1洁尔灭洁尔灭Zephirol 白浪多息白浪多息Prontosil Streptozon氨苯磺胺氨苯磺胺 异烟肼Neoteben 化学治疗药物1SupercoiledDNADNA GyrasePterid
5、ine+PABA二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶二氢蝶酸二氢蝶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸RelaxedDNA甲氧苄啶甲氧苄啶-复方新诺明复方新诺明-磺胺类磺胺类Woods Fildes 学说学说化学治疗药物1化学治疗药物1v磺胺药磺胺药+TMP+TMP：双重阻断细菌的叶酸代谢：双重阻断细菌的叶酸代谢【作用机制】【作用机制】抗叶酸药：抗叶酸药：干扰细菌叶酸的合成干扰细菌叶酸的合成vTMPTMP对细菌二氢叶酸还原酶的敏感性对细菌二氢叶酸还原酶的敏感性 哺哺乳类二氢叶酸还原酶乳类二氢叶酸还原酶5000050000倍倍vTrimethoprim:dihy
6、drofolate reductasevSulphonamides:dihydropteroate synthetase化学治疗药物1 Synergism between trimethoprim and sulfamethoxazole on the inhibition of growth of Escherichia coli.Number of bacteria(Arbitrary units)Hours1005005100TrimethoprimSulfamethoxazoleCo-trimoxazole化学治疗药物1v二氢喋酸合成酶二氢喋酸合成酶敏感性敏感性v大量产生大量产生PAB
7、APABAv细胞膜对细胞膜对磺胺药的通透性下降磺胺药的通透性下降【耐药机制】【耐药机制】【抗菌谱】【抗菌谱】v革兰氏阳性菌、阴性菌、诺卡氏菌、革兰氏阳性菌、阴性菌、诺卡氏菌、衣原体、弓形体、疟原虫、放线菌衣原体、弓形体、疟原虫、放线菌和卡氏肺囊虫有抑制作用和卡氏肺囊虫有抑制作用v对支原体、螺旋体无效对支原体、螺旋体无效v可以刺激立克次体生长可以刺激立克次体生长化学治疗药物1【临床应用】【临床应用】主要用于敏感菌引起尿路感染主要用于敏感菌引起尿路感染多采用复方制剂多采用复方制剂co-trimethoprim-sulphamethoxazoleco-trimoxazole卡氏肺囊虫性肺炎卡氏肺囊虫
8、性肺炎诺卡氏菌感染诺卡氏菌感染弓形体病弓形体病氯喹耐药的恶性疟疾氯喹耐药的恶性疟疾 化学治疗药物1过敏反应，药物毒性过敏反应，药物毒性 v5%5%患者出现明显不适患者出现明显不适v过敏反应：磺胺类产生交叉过敏过敏反应：磺胺类产生交叉过敏v泌尿系统损害：结晶尿泌尿系统损害：结晶尿v造血系统反应：血小板机能不全、溶血性或再造血系统反应：血小板机能不全、溶血性或再生障碍性贫血、粒细胞减少、白血病样反应生障碍性贫血、粒细胞减少、白血病样反应v妊娠后期服用：新生儿出现核黄疸妊娠后期服用：新生儿出现核黄疸 艾滋病患者：艾滋病患者：5050以上产生不良反应以上产生不良反应【不良反应】【不良反应】化学治疗药物
9、1化学治疗药物1负超螺旋负超螺旋DNADNA 回旋酶回旋酶嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶子代子代DNADNA双链双链喹诺酮喹诺酮-拓扑异构酶拓扑异构酶IV细胞分化细胞分化-化学治疗药物1正超螺旋正超螺旋DNA后链切口后链切口后链前后链前移封口移封口q Action of type II DNA topoisomerase化学治疗药物1化学治疗药物1化学治疗药物1【药理作用】【药理作用】【耐药机制】【耐药机制】v细菌细菌DNADNA螺旋酶基因的单核苷酸改变螺旋酶基因的单核苷酸改变v螺旋酶突变螺旋酶突变v外膜通透性的改变外膜通透性的改变v主动将药物泵出体外主动将药物泵出体外第一代：萘啶酸第一代：萘啶酸 部分部分
10、G-菌有效，抗菌谱窄。菌有效，抗菌谱窄。第二代：吡哌酸第二代：吡哌酸尿路和肠道感染。尿路和肠道感染。第三代：氟喹诺酮类第三代：氟喹诺酮类抗菌谱广抗菌谱广化学治疗药物1敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤软敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、肠道、细菌性前列腺炎等感染组织、肠道、细菌性前列腺炎等感染【临床应用】【临床应用】氧氟沙星氧氟沙星&环丙沙星环丙沙星:偶尔用于结核病偶尔用于结核病化学治疗药物1诺氟沙星诺氟沙星norfloxacin依诺沙星依诺沙星enoxacinvGram-阴性和阳性阴性和阳性菌引起的尿路感染菌引起的尿路感染和前列腺炎有效和前列腺炎有效v对全身感染无效对全身感染无效v抗菌谱
11、与诺氟沙星相似抗菌谱与诺氟沙星相似v口服吸收好、血药浓度和组口服吸收好、血药浓度和组织浓度高于诺氟沙星织浓度高于诺氟沙星v体内抗菌作用强于诺氟沙星体内抗菌作用强于诺氟沙星v对对MRSA不敏感不敏感III化学治疗药物1氧氟沙星氧氟沙星ofloxacinv对肠杆菌科细菌和革兰对肠杆菌科细菌和革兰氏阴性菌感染尤其效佳氏阴性菌感染尤其效佳v可用于伴随囊肿性纤维可用于伴随囊肿性纤维化的假单胞菌属细菌感化的假单胞菌属细菌感染染v与与b b-内酰胺类合用，具内酰胺类合用，具有增效作用有增效作用v 最初用于前列腺最初用于前列腺炎和性传播感染炎和性传播感染v 对皮肤感染有益对皮肤感染有益v 上呼吸道感染上呼吸道
12、感染化学治疗药物1氟罗沙星氟罗沙星fleroxacin斯帕沙星斯帕沙星Sparfloxacin特点：特点：抗革兰氏阳性菌的作用增强抗革兰氏阳性菌的作用增强抗阴性菌作用抗阴性菌作用 环丙沙星环丙沙星抗菌活性强于诺氟沙星、抗菌活性强于诺氟沙星、氧氟沙星及环丙沙星氧氟沙星及环丙沙星III化学治疗药物1抗菌活性抗菌活性:环丙沙星和司帕沙星的环丙沙星和司帕沙星的4-8倍倍对多药耐药菌也有极好活性对多药耐药菌也有极好活性本品对厌氧菌活性高，是司帕沙星和环丙本品对厌氧菌活性高，是司帕沙星和环丙沙星的沙星的8和和16倍倍Warner-Lambert公司公司化学治疗药物1IV曲伐沙星曲伐沙星 trovaflox
13、acin莫西沙星莫西沙星 moxifloxacinu 抗抗G+菌：强；抗厌氧菌菌：强；抗厌氧菌u 非典型性肺炎（非典型性肺炎（Atypical pneumonia agents）；）；u 衣原体（衣原体（chlamydia）;u 支原支原(质质)体（体（mycoplasma）；）；u 军团杆菌属（军团杆菌属（legionela）化学治疗药物1Respiratory fluoroquinolonesLevofloxacin 左氧氟沙星左氧氟沙星Gatifloxacin 加替沙星加替沙星Gemifloxacin 吉米沙星吉米沙星Moxifloxacin 莫西沙星莫西沙星化学治疗药物1v口服吸收好，
14、生物利用度在口服吸收好，生物利用度在70709595【体内过程】【体内过程】v药物的组织穿透性好，分布广泛药物的组织穿透性好，分布广泛v培氟沙星培氟沙星&氧氟沙星进入脑脊液氧氟沙星进入脑脊液v胃肠道发生螯合胃肠道发生螯合:铝、镁等抗酸药铝、镁等抗酸药难溶性物质难溶性物质影响吸收影响吸收v多数经肾脏排出多数经肾脏排出特点特点:v部分经肝部分经肝P450P450酶代谢酶代谢v抑制肝抑制肝P450P450酶对其他药物的代谢酶对其他药物的代谢v如如theophyllinetheophylline的血浓度增加产生惊厥的血浓度增加产生惊厥 【药物相互作用】【药物相互作用】化学治疗药物1v消化道症状：恶心、
15、食欲不振、腹泻等消化道症状：恶心、食欲不振、腹泻等v中枢神经系统：焦虑、烦躁、失眠、头中枢神经系统：焦虑、烦躁、失眠、头晕、癫痫晕、癫痫v软骨发育软骨发育v从乳汁分泌从乳汁分泌v光敏反应光敏反应v抗菌后效应抗菌后效应 Postantibiotic Effects(PAE)PAE=T-CvPAE in vivo PAE in vitro 【注意事项】【注意事项】化学治疗药物1Approved and Investigational Fluoroquinolones in the United StatesFluoroquinolone(brand name)ManufacturerFormula
16、tions CommentsFDA-approved Norfloxacin(Noroxin)Merck&Co,Inc400-mg tabletsEssentially limited to urinary tract infections Ciprofloxacin(Cipro)Bayer Corporation100-,250-,500-,and 750-mg tablets;solution for IV infusion(200 mg/20 mL in vials and flexible containers)Improved antibacterial activity;broad
17、 indications for systemic use Ofloxacin(Floxin)Ortho-McNeil Pharmaceuticals200-,300-,and 400-mg tablets;solution of IV infusion(4 mg/mL,50 mL)Improved antibacterial activity;broad indications for systemic use Enoxacin(Penetrex)Rhne-Poulenc Rorer200-and 400-mg tabletsImproved antibacterial activity;b
18、road indications for systemic use Lomefloxacin*(Maxaquin)Unimed400-mg tabletsImproved antibacterial activity;broad indications for systemic use Levofloxacin(Levaquin)Ortho-McNeil Pharmaceuticals250-and 500-mg tablets;solution for IV infusion(500 mg/20 mL)Improved activity against gram-positive and a
19、typical pathogens Sparfloxacin*(Zagam)Rhne-Poulenc Rorer200-mg tabletsImproved activity against gram-positive and atypical pathogens Trovafloxacin (Trovan)Pfizer Inc100-and 200-mg tablets;solution for IV infusion in single-use vialsImproved activity against gram-positive and atypical pathogensInvestigational fluoroquinolones Moxifloxacin Improved activity against gram-positive bacteria,atypical pathogens,and anaerobes Gatifloxacin Clinafloxacin Gemifloxacin Sitafloxacin化学治疗药物12023-1-13化学治疗药物1
