1、 全球关注的耐药菌株全球关注的耐药菌株 MRS株株 GISA株株 PRSP株株 VRE株株 ESBLs株株 持续高产染色体持续高产染色体AmpC酶的菌株酶的菌株 多重耐药的绿脓杆菌多重耐药的绿脓杆菌 多重耐药的鲍曼不动杆菌多重耐药的鲍曼不动杆菌 多重耐药的嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的嗜麦芽窄食单胞菌 1970196020001990金黄色葡萄球菌：获得性耐金黄色葡萄球菌：获得性耐药株的新挑战药株的新挑战 39thICAAC199919961980青霉素耐药的金黄色葡萄球菌青霉素耐药的金黄色葡萄球菌194419611975？古典的MRSA多重耐药MRSAVRSAVISA葡萄球菌耐葡萄球菌耐B-内酰
2、胺机制内酰胺机制 MRS 产青霉素酶 靶位改变(PBP2a)外源mecA基因编码新的PBP2a，与所有内酰胺类亲和力PBP点突变用脉冲电泳证实ICU有MRSA的爆发流行病人MRSA日期来源病房PFGE 图形16997 96/08/31痰ICUK126944 96/09/06痰ICUK127413 96/09/26痰呼吸科K137208 96/09/16痰痰ICUK137703 96/10/04痰痰CCUK147399 96/09/23痰ICUK15B240796/09/30血血ICUK157640 96/09/30痰痰ICUK1用脉冲电泳证实ICU有MRSA的爆发流行(续)病人 MRSA日期
3、来源 病房PFGE 图形 67705 96/10/06痰.ICUK1 77791 96/10/08痰.ICUK1 87833 96/10/11痰.ICUK1Doctor1 96/11/1 鼻前庭ICUK1Doctor2 96/11/1 鼻前庭ICUK1葡萄球菌感染的治疗葡萄球菌感染的治疗苯唑西林敏感(MSS)：B-内酰胺酶()首选：青霉素类利福平或庆大霉素 替换：万古霉素或去甲万古霉素 氟喹诺酮 克林霉素葡萄球菌感染的治疗葡萄球菌感染的治疗苯唑西林敏感(MSS)：B-内酰胺酶(+)首选：耐青霉素酶的青霉素类利福平或 庆大霉素 替换：1代头孢菌素 加酶抑制剂复合药 万古霉素或去甲万古霉素 亚胺培
4、南 氟喹诺酮(可使耐药株增多)克林霉素苯唑西林耐药株(MRS):首选：万古霉素或替考拉丁利福平或庆 大霉素替换:磺胺甲恶唑-甲氧苄啶 氟喹诺酮(可使耐药株增多)咪诺环素 奎奴普丁达福普丁，利奈唑烷 1950s-1970s1960s-1980sPCNRStaphylococciMRSA 现在 未来MRSAVRSA？GISA VRE PRSP39th ICAAC 1999:阳性球菌对抗生素耐药的发展史阳性球菌对抗生素耐药的发展史肠球菌菌血症肠球菌菌血症 肾移植后4个月，发烧，入院。全身支持疗法，抗病毒治疗，并用 泰能甲硝唑 等，略有好转。10天后又发烧，同时痰分泌物培养为-溶血链球菌，改用舒普深，
5、无明显好转。血培养2次报“-溶血链球菌”，改用哌拉西林/他唑巴坦氨曲南甲硝唑。而后渐发展为MOF，疑“-溶血链球菌”为肠球菌，建议万古霉素+两性霉素B舒普深。当夜死亡。报告：多重耐药的肠球菌，但对万古霉素敏感。粪肠球菌和屎肠球菌耐药率的不同粪肠球菌和屎肠球菌耐药率的不同020406080100青霉素氨苄西林优立新哌拉西林泰能环丙沙星万古霉素粪肠球菌屎肠球菌%肠球菌对糖肽类耐药机制肠球菌对糖肽类耐药机制 特点万古 替考拉宁 转移 菌 VanA耐耐 粪，屎 VanB耐敏 粪，屎 VanC低耐 低耐 黄,鸡,坚 VanD中耐 中耐？屎1980197519951990肠球菌：获得性耐药株的新肠球菌：获
6、得性耐药株的新挑战挑战 39th ICAAC 199919861985链霉素高耐株链霉素高耐株1970197919831989庆大霉素高耐株产B内酰胺酶VRE青霉素高耐197019601991所有抗生素耐药革兰氏阴性菌1535株对12种抗生素的敏感性 NPRS 1998年 Etest 法方法 IMP CAZ CFP CTX CRO FRX CFS PTZ TIM GEN AMK CIP 抗生素对革兰阴性杆菌的作用机制抗生素对革兰阴性杆菌的作用机制PBPPBPOmpFOmpFOmpCOmpC CephalosporinsCephalosporins slower diffusion due to
7、slower diffusion due tobulk and ionic chargesbulk and ionic charges ImipenemImipenem Rapid diffusion due to small sizeRapid diffusion due to small sizeandand zwitterionic zwitterionic +/-charge)+/-charge)PBP3PBP3PBP2PBP2PBP1aPBP1aPBP1bPBP1bB-内酰胺酶内酰胺酶CBD/RR什麽是ESBL？ESBL 是是“Extended Spectrum Beta-Lacta
8、mases”的缩写的缩写革兰阴性需氧菌产生的多为质粒介导 灭活青霉素类，头孢菌素类,单环 B-内酰胺类一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶 ESBLs已有近百种0 05 51010151520202525606065657070757580808585909095959999TEM(56)TEM(56)SHV(23)SHV(23)OXA(8)OXA(8)CTX-M(12)CTX-M(12)例数TetracyclineGentamicin&TobramycinCeftazidimePenicillinsQuinolonesP
9、lasmid ConfigurationsAmikacinCeftriaxoneTrimeth/sulfaPlasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-lactamaseE.coli&Klebsiella spp.KlebsiellaPlasmidtransferE.Coli orKlebsiella院内易感产院内易感产ESBL 菌株的菌株的危险因素危险因素*长期住院长期住院*ICU*在养老院或慢性病护理院在养老院或慢性病护理院*侵入性操作侵入性操作*使用广谱抗生素尤其是三代头孢使用广谱抗生素尤其是三代头孢*长期或预防性使用抗生素历史长期或预防性使用抗生素历史
10、*中性粒细胞减少症患者中性粒细胞减少症患者肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌ESBLs的发生率的发生率国家国家德国德国 9荷兰荷兰16意大利意大利 17比利时比利时31葡萄牙葡萄牙49土耳其土耳其59中国中国20 Yuan C,Livermore,JAC 1996,38:409 0 05 51010151520202525303035354040ICU儿科血液肾内RCU感染呼吸消化产二门诊外三神外免疫18外二产一内分1516外一CCU急诊17心内 184株ESBL阳性的肺炎克雷伯菌和大肠杆菌 在 26个病区的分布株数病区I ESBL阳性率%1999年 2000年 ICU儿科 其他 ICU 儿科 其他 肺
11、炎克雷 55(11/20)71(10/14)21(22/104)36(4/11)78(7/8)27(20/73)大肠杆菌 32(6/19)39(5/13)26(53/207)64(14/22)50(1/2)29(39/133)8种抗生素对种抗生素对ESBL+/-肺炎克雷伯菌和大肠杆菌的活性肺炎克雷伯菌和大肠杆菌的活性0102030405060708090100CSFFOXIMPAMKCIPCAZCROCTXESBL+(112)ESBL-(270)02040608010093年94年95年96年97年98年99年美国美国协和医院协和医院大肠杆菌对环丙沙星 耐药R%020406080100阿莫/C
12、la唑林呋肟曲松匹肟庆大环丙耐药环丙耐药(n=205)环丙敏感环丙敏感(n=141)大肠杆菌的交叉耐药(1999年协和医院数据)R(%)大肠杆菌对环丙的耐药机制(协和医院99年30个高耐株)消毒剂抗生素有机溶剂敏感株耐药株主动外排(AcrA的高表达)第一次在亚洲 临床株中证实孔蛋白F抗生素抗生素吸收 DNA解旋酶A拓扑异构酶IV阻断DNA复制AcrAB/TolC系统DNA解旋酶A拓扑异构酶IVDNA复制正常突变 Hui Wang,Minjun Chen,and Stuart B.Levy.AAC,2000接合子的接合子的MIC值和等电点的结果值和等电点的结果(1).结合子 他啶 噻肟 等电点p
13、I值 棒酸抑制CK64648.8+CK72645.4、7.6、8.8+CK81168.8+CK101327.6、8.8+CK122647.8、8.8+CK152327.6、8.8+CK160.5167.6、8.8+CK181647.8、8.8+CK212645.4、7.6、8.8+CK23 2 64 5.4、7.6、8.8 +CTX-M系列的发现史命名 发现年 发现地 发现菌 等电点CTXM11990德国大肠杆菌8.9MEN11992意大利产酸杆菌8.9CTXM21992阿根庭鼠伤寒沙门菌7.9TOHO11995日本大肠杆菌7.8CTXM31998波兰弗劳地枸橼酸菌8.4CTXM41998俄罗
14、斯鼠伤寒沙门菌8.4CTXM51998拉特维亚鼠伤寒沙门菌8.8CTXM61998希腊鼠伤寒沙门菌8.4CTXM71998希腊鼠伤寒沙门菌8.4TOHO21998 布鲁赛尔阴沟肠杆菌7.6CTXM82000日本大肠杆菌7.7CTXM92000西班牙大肠杆菌8.0CTXM?2000 北京协和 肺炎克雷伯菌 8.8CTXM2 2000 广州人民 肺炎克雷伯菌?1924713950439101121159110221310204060801009596979899年头孢噻肟头孢噻肟(kg)头孢曲松头孢曲松(kg)头孢他啶头孢他啶(kg)头孢他啶,头孢噻肟和头孢曲松的近年用量图感谢协和医院药剂科提供资
15、料kg 北京北京30家医院购买家医院购买头孢他啶头孢他啶和和头孢噻肟头孢噻肟量量(kg)5家教学医院内大肠杆菌和肺克的耐药率家教学医院内大肠杆菌和肺克的耐药率(%)kg1041041101101761763913917967962472470 01001002002003003004004005005006006007007008008001 15 55 53 37 78 811111313141421210 05 5101015152020252594(179)94(179)95(338)95(338)96(315)96(315)97(442)97(442)98(531)98(531)头孢他
16、啶头孢他啶头孢噻肟头孢噻肟年(株数)耐药%病例I*c632018，男,早产儿,99.1.12出生，化脓性脑炎*外院阿莫西林+棒酸治疗5d,头孢曲松10d未愈*2月4日转入我院儿科*头孢曲松经验治疗3d，*后连续3次脑脊液细菌培养为:肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 药敏试验结果 双纸片协同法：超广谱B-内酰胺酶(ESBLs)+哌拉西林耐药 头孢哌酮+舒巴坦 敏感 头孢唑林 耐药泰能 敏感 头孢呋辛 耐药庆大霉素 敏感 头孢噻肟 耐药环丙沙星 敏感 头孢曲松 耐药SXT 敏感 头孢他啶 中介(耐药)头孢吡肟 敏感(耐药)氨曲南 耐药病例I 根据药敏结果,停头孢曲松，改用：头孢哌酮/舒巴坦 7d 亚胺培南
17、+庆大霉素 1d 好转 家属放弃治疗 死亡病例I9999年儿科病房年儿科病房1010例例 ESBLESBL阳性阳性的的肺炎克雷伯菌爆发流行肺炎克雷伯菌爆发流行 例数 月 原发病 器械标本 经验用药 天数 目标用药 天数 结局 1 2化脑 气插 CSF曲松13d 舒普深7d,亚胺庆大1d 弃死2 3肺炎 气插 气管 噻肟8d 亚胺5d 死3 3SLE 无 尿呋辛6d,噻肟20d亚胺4d好转4 4 败血症 无 血噻肟4d亚胺8d,丁卡6d,美唑1d 治愈5 4脐炎 无 脐分呋辛4d亚胺7d,美唑8d治愈6 4中耳炎 无 耳分噻肟5d,克肟2d 亚胺5d,奈替+哌啦14d治愈7 5肺炎 气插气插青霉
18、素+哌拉6d 美唑+丁卡8d治愈8 6败血症 无 血曲松1d,青霉+哌拉2d 亚胺5d,美唑+丁卡10d治愈9 8 肺炎 气插 痰庆大6d亚胺4d治愈10 9 上呼感 无 痰克罗8d,阿莫4d庆大+呋辛7d治愈产产ESBL菌株的菌株的治疗原则治疗原则 含酶抑制剂的抗生素复合制剂含酶抑制剂的抗生素复合制剂 但对高产酶株、同时具有但对高产酶株、同时具有AmpC酶菌株，疗效不好酶菌株，疗效不好 头霉素类（头孢西丁、头孢美唑）头霉素类（头孢西丁、头孢美唑）根据药敏结果选用喹诺酮类根据药敏结果选用喹诺酮类(环丙沙星环丙沙星)氨基糖甙类氨基糖甙类(阿米卡星）阿米卡星）严重感染，首选碳青霉烯类严重感染，首选
19、碳青霉烯类(亚胺培南亚胺培南,美罗培南美罗培南)避免使用青霉素类避免使用青霉素类,头孢菌素和单环内酰胺类头孢菌素和单环内酰胺类*可水解头孢吡肟的的ESBL:ESBL:OXA-11,OXA-17,SHV-3,SHV-4,CTX-M,PER-1等 治疗原则治疗原则 经验治疗选用的抗生素应尽量覆盖可能的病原体；经验治疗选用的抗生素应尽量覆盖可能的病原体；细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和改用窄谱抗细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和改用窄谱抗生素提供参考依据生素提供参考依据.限制三代头孢菌素的使用量，严格洗手隔离制度是限制三代头孢菌素的使用量，严格洗手隔离制度是 控制控制ESBL株爆发流行的重要措
20、施。株爆发流行的重要措施。SMA 心内膜炎心内膜炎1例例 病例病例：58岁，女女，经二尖瓣球囊扩张术后经二尖瓣球囊扩张术后，体温体温40，服用地塞米松，服用地塞米松、头孢氨苄后头孢氨苄后，体温正常出体温正常出院院,间断发热间断发热3月余月余转入转入PUMCH，39.5，二尖瓣多个赘生物，二尖瓣多个赘生物 9次次13瓶血培养，瓶血培养，4次次FAN瓶瓶()经验治疗用经验治疗用IMPSMA 心内膜炎心内膜炎1例例体外敏感试验：体外敏感试验：18种抗生素种抗生素AMP,PIP,TIM,AMC,AMS,CZL,CMZ,FRX,CAZ,CFP,CTX,CRO,ATM,IMP,GEN,AMK,CIP均高耐
21、药；均高耐药；而而SXT（16mm)敏感敏感 VITEK鉴定：鉴定：SMA 换换SXT,口服口服(4片片/日日)3天后体温正常，持续用天后体温正常，持续用SXT1个月，换瓣个月，换瓣术后，继续用术后，继续用SXT 2周，出院周，出院 9种抗生素对种抗生素对396例例嗜麦芽窄食单胞菌的活性嗜麦芽窄食单胞菌的活性0102030405060708090100AMPPIPTIMAMSAMCCZLCFCCMZFRXIS%11种抗生素对种抗生素对396例例嗜麦芽窄食单胞菌的活性嗜麦芽窄食单胞菌的活性0102030405060708090100CAZCFPCTXCROATMIMPGENAMKCIPDOXSX
22、TIS%嗜麦芽窄食单胞菌对对B-内酰胺耐药机制内酰胺耐药机制对对-内酰胺类耐药机制内酰胺类耐药机制1外膜低通透性外膜低通透性2.青霉素酶青霉素酶头孢菌素酶头孢菌素酶3.金属酶金属酶(L1):碳青霉烯类碳青霉烯类R 加酶抑制剂类加酶抑制剂类R (水解哌拉西林，三唑巴坦水解哌拉西林，三唑巴坦替卡西林替卡西林)氨曲南氨曲南S4.L2酶：有头孢菌素酶活性酶：有头孢菌素酶活性 氨曲南氨曲南R，加酶抑制剂类加酶抑制剂类S(棒酸棒酸舒巴坦舒巴坦)结论结论1.SMA是超广谱抗生素大量使用后新出现的致病是超广谱抗生素大量使用后新出现的致病菌菌2.它以天然的外膜通透性差而广泛耐药它以天然的外膜通透性差而广泛耐药3.最近出现了最近出现了ESBL酶酶(含锌离子含锌离子)扩大了耐药谱扩大了耐药谱4.防治：防治：SMA有自己的治疗药物，如有自己的治疗药物，如SXT，替卡替卡 西林西林/克拉维酸，环丙沙星等克拉维酸，环丙沙星等；最主要的是防；最主要的是防，加强卫生管理，提高无菌操作质量，如呼吸机加强卫生管理，提高无菌操作质量，如呼吸机 管管理等理等
