1、卵巢癌基础知识及靶向治疗进展解读2023-1-13目 录01流行病学02分型及临床分期03筛查及诊断04卵巢癌的治疗05卵巢癌靶向研究进展解读中国卵巢癌的流行病学数据 2015年，中国的卵巢癌新发病例为5.21万人，死亡病例高达2.25万人。美国卵巢癌流行病学数据National Cancer Institute:SEER stat fact sheets:Ovarian cancer.https:/seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html*Surveillance,Epidemiology,and End Results program of the
2、 National Cancer Institute女性一生罹患卵巢癌的危险是1.5%79%初诊为晚期（III-IV期）目前治疗 90%复发中位生存期 4-5 年晚期患者 5年生存率 30%首次妊娠与生育的年龄：晚婚晚育(35岁)、不育患卵巢癌危险相对较高；早孕早育(25岁)，可减少其发生；内分泌因素：妊娠期不排卵及长期服用避孕药、多产、母乳喂养可降低发病率-促性腺激素，雌激素；微生物感染：盆腔炎性疾病和子宫内膜炎可增加卵巢癌风险；遗传学改变：有家族病史、乳腺癌个人史或 BRCA 基因改变，都可增加上皮性卵巢癌发生风险，且绝大部分遗传性卵巢癌存在BRCA12 突变；其他危险因素：环境、饮食、服
3、用外源性非避孕性雌激素等。高危因素：子宫内膜癌史、乳腺癌史、不育、绝经后目 录01流行病学02分型及临床分期03筛查及诊断04卵巢癌的治疗05卵巢癌靶向研究进展解读卵巢近观结构1973年WHO统一分类，SCULLY1992年补充分类类型繁多，最常见三种病理类型卵巢上皮癌 65%（国内），80%-90%（国外）多发绝经期和绝经后期浆液性：良性、交界性、恶性。黏液性：良性、交界性、恶性。子宫内膜样：良性、交界性、恶性。透明细胞肿瘤：良性、交界性、恶性。移行细胞肿瘤：Brenner瘤、交界性、恶性及移行细胞癌；混合性：良性、交界性、恶性。未分化癌未分类上皮肿瘤鳞状细胞癌卵巢生殖细胞肿瘤 20%（国内
4、）多发青少年 无性细胞瘤 内胚窦瘤 胚胎癌 绒毛膜上皮癌 畸胎瘤（良性、未成熟畸胎瘤）多胚瘤 混合性生殖细胞肿瘤卵巢性索间质肿瘤 10%任何年龄 颗粒细胞-间质细胞瘤 支持细胞-间质细胞瘤 两性母细胞瘤 环管状性索瘤 脂质细胞瘤 未分类肿瘤其他 5%卵巢上皮癌 40-60岁好发，浆液性囊腺癌占卵巢恶性肿瘤的40%，1/2-1/3为双侧，囊内多见乳头，易腹腔种植，预后差。黏液性囊腺癌占卵巢恶性肿瘤的3-10%，肿瘤常较大，破裂后在腹腔形成假黏液瘤，预后较好。内膜样癌占卵巢恶性肿瘤的20%，半数为双侧，20%伴子宫内膜癌，预后较好。透明细胞癌好发于40-70岁，约25-50%合并子宫内膜异位症。卵
5、巢生殖细胞瘤多发生于青少年，常为单侧，实性，占卵巢恶性肿瘤的3-5%。无性细胞瘤可合并两性畸形及染色体异常，第二性征发育差，有时血清LDH、HCG升高，对放化疗敏感，预后好，五年生存率可达90%。内胚窦瘤恶性程度极高，生长迅速，AFP升高，对化疗敏感。未成熟畸胎瘤呈囊实性，可向良性逆转，预后与病理分级有关，对化疗敏感。FIGO（国际妇产科联盟，1987,分期)分期 描述 发生率 存活率I局限于卵巢 20%73%II 局限于盆腔 5%45%III 累及腹腔或淋巴结 58%21%IV 远处转移 17%2cm，或伴有腹膜后或腹股沟淋巴结转移期：远处转移，胸水存在时需找到恶性细胞；肝转移需累及肝实质
6、注意：Ic及c，如细胞学阳性，应注明是腹水还是腹腔冲洗液；如包膜破裂，应注明是自然破裂或手术操作时破裂目 录01流行病学02病理分型及临床分期03筛查及诊断04卵巢癌的治疗05卵巢癌靶向研究进展解读肿瘤标志物和超声价值尚未阐明CA125能检测50%I期、60%II期上皮癌患者，合并阴道超声或进行CA125随访，可提高CA125特异性，均有假阳性卵巢癌早期症状不明显，有赖于定期普查。1病史早期可月经失调及轻度胃肠症状。随肿瘤增大和转移，可扪及肿块，出现腹胀、腹水、盆腔压迫症状或不同程度的肠梗阻等。卵巢恶性生殖细胞瘤因生长迅速，常伴坏死，多有腹痛、发热，或因肿瘤扭转出现急腹症。2全身检查 可发现腹
7、部肿块，腹水征阳性。3妇科检查 40岁以上妇女有消化道症状而原因不明者，应行妇科检查。最重要体征盆腔有实性或囊实性肿块4辅助检查影像学检查 B超、盆腹腔CT、MRI等，了解盆腔包块的大小、部位、性质（囊实性、良恶性）、累及范围及有无腹水。细胞学检查通过腹腔穿刺取腹水查癌细胞。70%80%的上皮癌腹水中可发现腺癌或恶性肿瘤细胞，应和胃肠道原发肿瘤鉴别。5、细针穿刺活检若腹水少或不明显，从阴道后穹隆或B超引导下从腹部进行肿瘤细针穿刺活检，可获初步组织学资料6、腹腔镜或剖腹探查能在直视下观察盆腔的病变性质、范围，并作活检，是最后诊断和分期依据。7、肿瘤转移种植性转移：肿瘤穿透包膜，广泛种植于盆腹腔表
8、面，是其主要途径直接浸润：侵犯邻近组织或器官淋巴道转移：亦是主要途径，包括盆腹腔和体表淋巴结。早期转移率10%20%，晚期40%60%血行播散：可转移至肝、肺、骨等癌胚抗原（CEA）在卵巢上皮性癌尤其是粘液腺癌中可升高甲胎蛋白（AFP）是否升高取决于是否有内胚窦瘤成分，对内胚窦瘤有特异性价值，敏感性几乎100%。但应排除肝癌、肝炎、妊娠等。CA125 卵巢上皮性癌的标志物，80%以上的上皮癌升高（35u/ml），敏感性及特异性分别为89.1%及94.4%监测预后比诊断价值更大正常半衰期4.8d，半衰期越长，恶化或进展机会越大开始治疗后3月内CA125不降至正常，或下降80%，预后差。术后或化疗
9、后弱（+）持续或出现，常提示微小病灶存在或复发监测CA125时，注意1、腹部手术对腹膜刺激，可能使CA125短暂升高，持续2周2、腹腔32P治疗，可升高持续4月以上，12月内恢复3、多次肿瘤放射免疫显像，假阳性4、大量放腹水CA125不是卵巢癌特异性标志1、其他恶性肿瘤也可升高2、月经期、早期妊娠、宫内膜异位症、结核也可升高，卵巢良性囊肿2030%阳性，65u/ml少B-HCG 绒癌和伴绒癌成分的生殖细胞肿瘤升高。LDH 生殖细胞肿瘤，尤其对无性细胞瘤的升高。重要预后因素：组织学类型和分期 其他预后因子：初次手术后残存肿瘤范围、腹水量、患者年龄、一般状态 透明细胞癌预后较差目 录01流行病学0
10、2病理分型及临床分期03筛查及诊断04卵巢癌的治疗05卵巢癌靶向研究进展解读一、卵巢上皮癌的治疗原则I期 以外科手术切除为主，盆腹腔探查分期，切除全子宫、双附件、大网膜、阑尾，并行腹膜后淋巴结清扫。年轻患者要求保留生育功能，仅行单侧附件切除者应具备下列条件：1、肿瘤限于I期，和周围组织无粘连2、对侧卵巢正常3、肿瘤分化好4、肿瘤类型属非透明细胞癌早期低危患者：术后不推荐辅化IA、IB且肿瘤分化好（grade 1级）、非透明细胞癌术后不治疗，IA、IB grade 2级可随访或泰素/卡铂36周期。早期高危患者：高危I期（Ic期（grade 1 3级）、肿瘤分化差、透明细胞癌或术前有囊肿破裂者等）
11、，术后应辅助化疗，一般36个周期的卡铂和泰素化疗，虚弱患者可卡铂或泰素单药、短期化疗低危因素 高危因素高分化 低分化非透明细胞 透明细胞完整包膜 包膜有肿块表面无赘生物 表面赘生物无腹水 有腹水腹膜细胞学阴性 腹水有恶性细胞无破裂或术中破裂 术前破裂无深度粘连 深度粘连双倍体肿瘤 非整倍体肿瘤 II、III期 行剖腹探查和最大限度的肿瘤减灭术，使单个肿瘤体积减小至2cm以下。在广泛性切除的基础上（包括全子宫、双附件、大网膜、阑尾、以及受累腹膜和受累脏器切除和腹膜后淋巴结清扫），残余的小型病变就有可能用化疗或放疗根除。III期疗效不满意，新辅助化疗增加手术完全切除率，有望提高远期生存率。肿瘤负荷
12、小的可IP，部分III期局限、较小病灶可全腹放疗IV期 以化疗为主，可辅以手术II IV期患者泰素/卡铂6周期共识铂类联合化疗优于非铂类联合化疗；顺铂和卡铂之间疗效无差别；铂类联合化疗优于单药铂类化疗；在紫杉醇应用于临床之前含蒽环类药物的CAP（环磷酰胺+阿霉素+顺铂）方案较CP（环磷酰胺+顺铂）方案的生存率要高出5左右，但阿霉素同时增加了毒副作用，临床仍多选择CP方案。紫杉醇应用后，紫杉醇和铂类联合化疗的疗效优于环磷酰胺+顺铂，改善了生存质量，中位生存期延长了12个月以上，推荐为一线化疗1、泰素 175 mg/m2 3小时静滴，卡铂 AUC 5-6，每3周重复,共68个周期2、不能耐受，可卡
13、铂 AUC 5-6单药化疗3、对泰素过敏，可用替代药物，健择、Topotecan、或脂质体阿霉素等4、不能耐受静脉化疗者，可口服化疗药，如VP-16美国西南肿瘤组织（SWOG）222例紫杉醇和铂类化疗后达CR，随机分两组：3月单药紫杉醇和12月单药紫杉醇化疗，中位无进展生存期分别为21个月、28个月，P=0.035，总生存期无差别有试验证明，高剂量紫杉醇（250mg/m2）与标准剂量紫杉醇（175mg/m2），每3周重复，高剂量疗效并不优于标准剂量，而毒性增大Ozols报道，792例III期卵巢癌减瘤术后化疗，一组卡铂联合紫杉醇，一组顺铂联合紫杉醇，疗效相当，前者毒性较低SCOTROC研究:结
14、 论*IC-IV期,n=1077*分别联合卡铂，每3周一个周期，共6个周期，随诊23个月就疗效而言，两试验方案没有明显差异总毒性反应，泰素方案显然优于多西紫杉醇方案泰素神经系统毒性反应尚需要进一步证实泰素伯尔定方案仍是治疗的金标准IP 化疗:建议现有证据表明IP化疗可以提高DFS和OSIP化疗毒性反应增多决定采用IP化疗应考虑:注意患者的选择权衡受益和IP化疗毒性反应腹腔化疗较静脉化疗有下列优势：、局部药物浓度高、药物在腹腔内代谢缓慢、全身毒副作用小1、用于腹腔小的残存肿瘤（小于2cm）2、癌性腹水或腹腔冲洗液病检阳性3、IV期姑息性切除术后4、没有或只有非常有限的腹膜粘连DDP 100mg或
15、100mg/m2加NS2000ml,IP,水化利尿、止吐，23周一次CBP 400600mg+5%GS2000ml,IP,3周一次约10%的早期卵巢癌和大多数晚期癌，治疗后未控或复发一线化疗：初次手术后的化疗二线化疗：一线化疗中肿瘤未控或复发的二次化疗 卵巢癌的复发分为 4种情况1、复发卵巢癌（对铂类药物敏感者），初期以铂类药物的化疗有明确反应，停用化疗 6 个月病灶复发。2、耐药卵巢癌（对铂类药物耐药者），初期治疗有反应，完成初期化疗后 6个月内复发者为对铂类耐药。3、顽固性卵巢癌，初期化疗时肿瘤有完全或明显的反应，但仍有残存病灶，包括二探术中发现显微镜下的阳性病灶。这类患者通常是经过第一次
16、肿瘤细胞减灭术后，带着残余病灶化疗，残余病灶对化疗对抗，归于遗传。4、难治性卵巢癌，约20%，效果最差无治疗间歇期（TFI）在624月时第二次顺铂反应率30%，24月，第二次顺铂反应率60%非铂类有效化疗药：托扑替康、脂质体阿霉素、紫杉烷类和吉西他滨。TFI 6月，上述药有效率6.5%20%，6月，有效率20%40%选择与顺铂无交叉耐药的紫杉醇、托扑替康、异环磷酰胺、六甲嘧胺等。治疗时机 多数同意，当临床或影像学发现肿瘤或患者有肿瘤复发的症状时应诊断为复发。此时给予挽救治疗是合理的。从CA125开始上升到临床或影像证实肿瘤复发中位时间26个月，少数人可达12年。CA125开始上升无症状，从未化
17、疗患者可检查，外科探查或化疗。曾化疗过，有争议。1、口服三苯氧胺 2、随访至症状出现 3、化疗 4、临床试验紫杉醇（Paclitaxel）为卵巢癌化疗的一线药物，复发癌的治疗中也可选用。如果改变给药的方案可能增加复发癌患者的有效反应。卵巢癌对紫杉醇与铂类药物获得耐药的机理不同，对铂类耐药的患者对紫杉醇不一定耐药。常用剂量每3周一次的175mg/m2输3h泰素联合铂类化疗治疗复发性卵巢癌在总生存率和无病生存率方面显著优于铂类方案泰素联合方案在化疗疗效上也优于铂类方案(66%vs54%)，尽管尚未达到统计学差异奥沙利铂（Oxaliplatin）与顺铂和卡铂的抗肿瘤机理不同，在单药或联合应用于卵巢癌
18、的化疗时与顺铂和卡铂无交叉耐药。在不同的化疗方案中，其推荐剂量为85135mg/m2，2小时静脉滴注，每 3 周重复给药，客观有效率为 15%30%。无明显的听力、肾脏和血液学毒性，主要副作用为累积神经毒性，停药数月后可恢复。多西紫杉醇(Docetaxel)多西紫杉醇应用对铂类耐药的卵巢癌患者有效，客观有效率为 20%35%常用剂量为100mg/m2，每 3周 一次。主要毒性反应为粒细胞减少和液体聚集性毛细血管渗漏综合征，与累积剂量和疗程有关。多西紫杉醇的优势可每 3周或每 4周中于 1小时内输入，更方便；初步资料显示，一些对紫杉醇耐药患者可对随后的多西紫杉醇治疗有反应。拓扑替康（Topote
19、can）FDA批准为卵巢癌二线治疗药物，作用原理为抑制 DNA 的修复。据报道拓扑替康与紫杉醇有大致相同的临床有效反应率、无疾病进展期和总体生存率。在既往紫杉醇和铂类药物治疗失败的病例中，观察到的客观反应率为 13.7%；而在对铂类敏感的复发癌中为19%标准的拓扑替康方案为 1.5mg/m2/天，连续 5天。这常产生严重的骨髓抑制，其他反应较轻。血液毒性通常在第一个疗程最严重，需粒细胞刺激因子来处理，但未见有累积毒性。阿霉素脂质体(Doxorubicin)该药是一种阿霉素包裹于聚乙二醇脂质体中的制剂，包裹后其药代动力发生了改变，循环时间延长，且分布容积缩小。脂质体最终可通过有异常渗透能力的血管
20、到血管外，而此种血管与肿瘤有关。从理论上讲，阿霉素脂质体可以输送高浓度的阿霉素至肿瘤组织。阿霉素脂质体的剂量限制性毒性为手足综合征，包括痛性红癍，脱皮及偶发水泡。可延长治疗期间至 4 周和（或）减少使用剂量来处理。阿霉素脂质体较自由阿霉素引起的心肌损害明显减少。在卵巢癌的二线治疗中，每 3 周为一疗程的最大耐受剂量为 50mg/m2。其单药的有效率为 25.7%，无疾病进展的中位间歇期为 5.7个月。吉西他滨（Gencitabine）在卵巢癌的二线化疗中，其有效率为15%20%，一般常用周疗方案，剂量为8001100 mg/m2 30分钟内输入，连续3 周，停用 1周后重复。吉西他滨的临床耐受
21、性好，主要副作用有粒细胞和血小板减少、疲劳、肌痛、皮疹和发热。异环磷酰胺（Ifosfamide）常用剂量为 1.52g/m2，1小时静脉滴注，连用 35天 二线化疗的客观反应率为 10%20%。有人提出因在卵巢癌的一线治疗中，已较少应用环磷酰胺，这可能使异环磷酰胺在二线应用中疗效愈佳，但临床尚未证实。在卵巢癌二线化疗中，应慎重考虑异环磷酰胺的严重毒性作用，包括粒细胞减少，肾功能不全，出血性膀胱炎及可逆性的中枢神经系统功能不全等。在肾功能不全和低血浆蛋白的老年患者中（复发卵巢癌患者中常见），这些毒性作用的危险性将大大增加。口服足叶乙甙（Oral etoposide）口服足叶乙甙的治疗方案最初是由
22、治疗肺癌发展而来，方案为剂量 50mg/m2连续 3 天静脉输入，其对卵巢癌的效果有限。如果采用 21 天低剂量口服足叶乙甙方案50mg/m2/天，在卵巢癌二线治疗中应用的客观反应率为 25%。主要的毒性作用为骨髓抑制，胃肠道反应包括恶心和呕吐，还有引起骨髓发育不良和白血病的危险，这与累积剂量和治疗时间有关。六甲密胺（Altretamine）该药已在卵巢癌的一线和二线治疗中使用多年。此药在明确定为对铂类难治或耐药的患者中，其有效率大致在 10%左右，但在联合化疗方案中有效率可高达 50%。六甲密胺是方便的口服制剂，但恶心呕吐的发 生率很高，且每月需服 14 天，这常是患者不能坚持治疗的原因。异
23、长春花硷（Vinorelbine）此药应用于卵巢癌的治疗已多年，常用方案为20mg/m2/天，连续3 天，每 3 周重复。在二线治疗观察到的有效率为 15%30%。主要毒性为粒细胞减少和贫血，此药可加重因使用铂类药物或紫杉醇治疗而引起的周围神经毒性。三苯氧胺（Tamoxifen）为最常用的非甾体抗雌激素类药物，临床上主要用于绝经后乳腺癌患者的辅助治疗，在雌激素受体阳性的患者中可提高治愈率约 15%。但在卵巢癌化疗中，其确切疗效尚未能确定。一般认为当与铂类或紫杉醇类药物合用时可增强疗效、减轻毒性。常用剂量为 80mg/天，口服 30 天后改用 40 mg/天至疗程结束。早期研究显示：贝伐单抗显示
24、本身具有疗效；但胃肠道穿孔发生率高(4-11.3%);期望与化疗在一线联合有更好疗效。二、卵巢恶性生殖细胞瘤的治疗原则疗效明显改善，成为继绒癌之后第二种可用化疗根治的妇科恶性肿瘤I、II期 手术明确诊断及分期，切除原发及转移灶。因多发于青少年，保留生育功能受关注。对侧卵巢及子宫未受侵可单侧附件切除，保留生育功能。术后除IA期分化I级的未成熟畸胎瘤外，均需术后化疗，随访III、IV期 肿瘤减灭术，术后化疗6疗程1、BEP方案为标准一线方案：DDP 20mg/m2静注，第15天VP-16 70mg/m2静滴，第15天BLM 15mg/m2静滴，第13天34周一疗程，I期术后34疗程，II期以上46
25、个以上疗程，或肿标转阴后，再用23疗程2、IEP方案或TIP（泰素/异环磷酰胺/顺铂）二线IFO 1.2g/m2/d静滴13或5天VP-16 75mg/m2/d静滴15天 DDP 20mg/m2/d静滴15天，4周为1疗程主要用于对铂类敏感的生殖细胞瘤（一线化疗达CR，以后复发者），约50%达无瘤状态3、耐药难治性恶性生殖细胞瘤Toxal、Gencitabine 有效率约20%。有采用Toxal+IFO或 Toxal+VP-16或Toxal+IFO+VP-16均有效的报道DDP/VP-16 TIP VIP VeIP VAC最常见恶性生殖细胞瘤，手术（可保留生育功能），放化疗敏感（因影响生育，放
26、疗不作为一线）BEP、VBP（长春碱、博来霉素和顺铂）VAC（长春新碱、放线菌素和环磷酰胺）复发：若BEP已用，POMB-ACE 可用预后：IA期5年生存率大于95%，晚期大于90%手术，术后尽快化疗化疗：IA期1级预后好，不需要辅助治疗，有腹水均应化疗。BEP、VAC最常用放疗：用于化疗后局部病灶持续存在预后：所有期别单纯未成熟畸胎瘤5年生存率7080%，I期9095%手术：探查，单纯附件切除和冰冻切片，额外子宫、对侧附件切除不能改善预后化疗：所有患者，BEP和POMB-ACE首选，I期和切除完全者3周期，化疗前肉眼转移者肿标转阴后再做2周期监测：AFP适应症1、放疗敏感肿瘤，如无性细胞瘤、
27、颗粒细胞瘤等术后治疗2、局部肿瘤，或复发转移的姑息治疗，如盆腔、锁骨上和腹股沟肿瘤的局部放疗24月一次持续2年，每6月一次持续3年，然后每年一次病史、查体，包括盆腔检查相关肿标（CA125、AFP、B-HCG、LDH），腹B超，胸片，必要时胸/腹/盆腔 CT或PET目 录01流行病学02病理分型及临床分期03筛查及诊断04卵巢癌的治疗05卵巢癌靶向研究进展解读药物名称原研公司最高开发状态适应症OlaparibAZ上市（FDA，2014）BRCA 突变卵巢癌患者RucaparibCLVS上市（FDA,2016）BRCA 突变卵巢癌患者Bevacizumab罗氏上市（FDA，2014）二线联合化疗
28、治疗复发性卵巢癌CediranibAZ上市（EMA，2014）二线联合化疗复发性卵巢癌PazopanibGSKEMA上市申请，撤回一线单药维持治疗卵巢癌NintedanibBIIII期完成复发性卵巢癌Trebananib安进III期完成复发性卵巢癌Sorafenib拜耳II期完成，未开展III期复发性卵巢癌Sunitinib辉瑞II期完成，未开展III期复发性卵巢癌Trastuzumab罗氏II期完成，未开展III期复发性卵巢癌LapatinibGSKII期完成，未开展III期复发性卵巢癌Olaparib 为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1，PARP2，PARP3等）抑制剂，PARP酶
29、与肿瘤细胞的自动调节有关，如DNA 转运、细胞周期调控及DNA 修复，DNA复制。2014年底FDA批准上市，用于治疗经3种及以上化疗失败的乳腺癌，及BRCA突变的晚期卵巢癌患者。Lancet Oncology 2015,16:87-97.一项随机对照、开放、多中心的2期临床研究总入组人数：162主要终点：PFS奥拉帕尼+紫杉醇+卡铂(81人)(200 mg bid）紫杉醇+卡铂（81人）R奥拉帕尼维持（400mg Bid）次要研究终点：OS、ORR、CA-125Lancet Oncology 2015,16:87-97.全部患者的PFS结果试验组别PFSP值奥拉帕尼联合化疗组（n=81）12
30、.2（95%CI 9.7-15.0）P=0.0012化疗组（n=81）9.6（95%CI 9.1-9.7）试验组别PFSP值奥拉帕尼联合化疗组（n=20）NR（95%CI 9.6-NR）P=0.0015化疗组（n=21）9.7（95%CI 7.3-10.0）BRCA突变患者的PFS结果 与单纯紫杉醇+卡铂联合化疗相比，Olaparib联合紫杉醇+卡铂化疗后以Olaparib维持治疗显著延长晚期卵巢癌患者PFS 这种优势在存在BRCA突变的卵巢癌患者更加明显。Lancet Oncology 2016一项随机对照、双盲、多中心的2期临床研究总入组人数：265主要终点：PFS奥拉帕尼400mg bi
31、d维持治疗(n=136）安慰剂维持治疗（n=129）R本篇文章报告的主要结果为OSLancet Oncology 2016试验组别OSP值奥拉帕尼组（n=136）29.8（95%CI 26.9-35.7）P=0.025安慰剂组（n=129）27.8（95%CI 24.9-33.7）Lancet Oncology 2016Lancet Oncology 2016Lancet Oncol.2017 Jan;18(1):75-87Lancet Oncol.2017 Jan;18(1):75-87一项国际多中心、开放、二阶段的期临床研究LOH(loss of heterozygosity)Lancet
32、 Oncol.2017 Jan;18(1):75-87试验组别PFSP值BRCA突变组（n=40）12.8BRCA野生型，LOH高组（n=82）5.7BRCA野生型，LOH低组（n=70）5.2（95%CI 0.16-0.44）P0.0001与突变组相比侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变 抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制持续持续血管血管生成生成多中心、随机、开放标签、对照III期临床研究 组织学确诊的上皮卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者 完成4个周期及以上含铂化疗后6个月内出现进展 18岁以上，ECOG2 肝、肾、骨髓功能正常 N=361R单药化疗组
33、（n=182)1:1单药化疗+贝伐珠单抗（n=179)主要终点：PFS次要终点：ORR、OS、安全性、耐受性、生活质量随机分组前为每位患者选择了首选化疗方案，每周使用紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)或拓扑替康J Clin Oncol.2014 May 1;32(13):1302-8.含贝伐组的中位PFS较不含贝伐组可延长3.3个月（P0.001）J Clin Oncol.2014 May 1;32(13):1302-8.含贝伐组的中位OS较不含贝伐组可延长3.3个月（无统计学意义）J Clin Oncol.2014 May 1;32(13):1302-8.评价标准化疗组化疗+贝伐组P值
34、RECIST11.8%27.3%P=0.001GCIG CA-12511.6%31.8%P0.001J Clin Oncol.2014 May 1;32(13):1302-8.FDA据此研究批准贝伐珠单抗联合紫杉醇、PEG化多柔比星脂质体或拓扑替康用于治疗铂耐药的、复发性上皮性卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌研究结论：贝伐单抗联合化疗能显著提高卵巢癌的PFS及ORR，对OS无显著影响.2016年4月21日 Lancet 在线发表Lancet 2016,387:1066-74.共有来自63个中心的456例患者入组，所有患者都是化疗和手术后首次复发主要终点是无进展生存期次要终点包括总生存期、毒性反应和
35、生活质量。国际多中心、随机、双盲、三组对照Lancet 2016,387:1066-74.试验组别PFSP值对照组（n=118）8.7（95%CI 7.7-9.4）同步用药组（n=174）9.9（95%CI 9.4-10.5）维持用药组（n=164）11.0（95%CI 10.4-11.7）P0.0001与对照组相比Lancet 2016,387:1066-74.试验组别OSP值对照组（n=118）21.0（95%CI 17.7-27.6）维持用药组（n=164）26.3（95%CI 23.8-30.0）P=0.11Lancet 2016,387:1066-74.安全性：维持组中更为常见的副反
36、应为高血压、腹泻、甲状腺功能减退、嘶哑、出血、蛋白尿和疲劳。研究结论：西地尼布能显著提高卵巢癌二线治疗的PFS，对OS无显著影响.首个在卵巢癌中应用口服VEGF酪氨酸激酶抑制剂后明显提高无进展生存的临床试验。Lancet 2016,387:1066-74.主要终点：PFS次要终点：OS、安全性、生活质量治疗直至PD或不可耐受的毒性 组织学确诊为卵巢，输卵管或腹膜癌症 国际妇产科联合会（FIGO）II-IV期 首次接受外科手术和至少五个疗程的铂-紫杉醇化疗之后无进展 N=940R帕唑帕尼:800mg/dN=4721:1安慰剂N=468多中心、随机、开放标签、对照III期临床研究J Clin On
37、col.2014 Oct 20;32(30):3374-82主要终点：无进展生存期mPFS为5.6个月（17.9m vs 12.3m），显著提高次要终点：总生存期无显著差异 J Clin Oncol.2014 Oct 20;32(30):3374-821.http:/ 200mg bid,D2-21,q3w+紫杉醇175mg/m2,D1,q3w+卡铂AUC=5/6,D1,q3wx6 cycles (n=911)安慰剂+紫杉醇175mg/m2,D1,q3w+卡铂AUC=5/6,D1,q3wx6 cycles (n=455)治疗直至PD或毒性不可耐受女性年龄18岁上皮卵巢癌、输卵管或原发性 腹膜癌
38、FIGO stage IIB-IVECOG PS 0-2 （n=1366）R2:1尼达尼布 200mg bid(n=911)安慰剂(n=455)主要终点：PFS次要终点：OS、CA-125进展时间、生活质量Lancet Oncol 2015 Published Online November 15,2015研究结果：mPFS：17.2 vs 16.6 m（HR 0.84(95%CI 0.72,0.98;p=0.0239）Lancet Oncol 2015 Published Online November 15,2015卵巢癌治疗目前的热门研究靶点主要集中在血管内皮细胞的VEGFR、PDGFR、FGFR与肿瘤细胞的PI3K/AKT/mTOR通路、EGFR/HER2、Ras/Rat/MEK通路以及PARP抑制剂。目前已经获批的靶向药物主要为Olaparib、Bevacizumab、Cediranib，其中Bevacizumab与Cediranib都具有抗血管生成靶点。抗血管生成靶点是目前卵巢癌治疗的热门靶点谢谢！THANK YOU!
