1、双膦酸盐治疗儿童成骨不全11960年代，Herbert Fleisch等研究双膦酸盐的生物学效应2u Francis MD,Russell RG,Fleisch H.Diphosphonates inhibit formation of calcium phosphate crystals in vitro and pathological calcification in vivo.Science.1969 Sep 19;165(3899):1264-6.uFleisch H,Russell RG,Francis MD.Diphosphonates inhibit hydroxyapatit
2、e dissolution in vitro and bone resorption in tissue culture and in vivo.Science.1969 Sep 19;165(3899):1262-4.3456789第一代双膦酸盐类药物：依替膦酸钠（70年代开发，1987年美国上市）第二代双膦酸盐类药物：氯膦酸钠、帕米膦酸钠（80年代）和替鲁膦酸钠最新一代双膦酸盐类药物：阿仑膦酸钠（福善美，90年代）、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠以及伊班膦酸钠、唑来膦酸。双膦酸盐上市历史双膦酸盐上市历史1011双膦酸盐的应用u最早用于Paget病（70年代）u骨质疏松u骨肿瘤u恶性肿瘤
3、骨转移u成骨不全12最早有关帕米膦酸盐治疗成骨不最早有关帕米膦酸盐治疗成骨不全的报道全的报道1314基本资料15帕米膦酸盐增加骨密度、减少骨折的发生帕米膦酸盐增加骨密度、减少骨折的发生16171819增加腰椎骨密度20骨组织计量学检测无差异2122232425时时间间作者作者年龄年龄研究类研究类型型持续时持续时间间药物药物剂量剂量BMD增加增加骨折骨折减少减少1998 Glorieux FH4-15岁 非对照观察研究5年Iv 帕米膦酸6.8mg/kg/yP0.001P0.0012000 Plotkin H 3岁对照研究1年Iv 帕米膦酸12.5mg/kg/yP0.001P0.012005 Wa
4、rd LM 4-13岁 随机对照1年Iv 帕米膦酸1 mg/kg/d 3d/3 Mp=0.054p=0.042008 Lin HY 台湾2.9-39.2岁非对照观察研究1.0-7.3年Iv 帕米膦酸30 mg/m2/次，1月1次p 0.005p 0.0012010 Vuorimies I1.516.8岁非对照观察研究1-3.2年Iv 唑来膦酸0.05mg.kgP0.001无对照2009 Brown JJ-非对照观察研究3.4年Iv 唑来膦酸（之前已有3.75年帕米膦酸治疗）-显著增加腰椎BMD显著减少2012 Barros ER-随机对照1年Iv 帕米膦酸；Iv 唑来膦酸1 mg/kg/day
5、0.025-0.05 mg/kg/day，3-4M/次51.8%vs 67.6%-26时间时间作者作者年龄年龄研究类型研究类型持续时持续时间间药物药物剂量剂量BMD增加增加骨折减骨折减少少2010 Panigrahi I3.5岁非对照观察研究20.4月Iv 唑来膦酸6月：4mg3-4月/次P=0.01P=0.0022009Rauch F6.1-17.7岁随机双盲对照2年O.R 利塞膦酸盐15mg/W腰椎P=0.002其它部位：P0.05-2013Bishop N4-15岁多中心，随机双盲对照1年O.R 利塞膦酸盐2.5 mg/d or 5 mg/dP35kg:10mg/d20-35kg:10m
6、g/2天20kg:10mg/3dP=0.0002p=0.0252011Ward LM4-19岁随机双盲对照2年O.R 阿仑膦酸钠40 kg 10 mg/dayP3岁随机对照2年O.R 阿仑膦酸钠Iv 帕米膦酸钠1mg/kg/d3mg/kg/4monthp0.05P0.052007Shah-非对照观察研究1月-2年O.R 阿仑膦酸钠0.5mg/kg/dP=0.02P=0.00127Bisphosphonates for the Prevention of Fractures in Osteogenesis Imperfecta:Meta-Analysis of Placebo-Controlle
7、d Trials.Hald JD,Evangelou E,Langdahl BL,Ralston SH.J Bone Miner Res.2014 Nov 18.doi:10.1002/jbmr.2410.Epub ahead of printDepartment of Endocrinology and Internal Medicine THG,Aarhus University Hospital,DK-8000,Aarhus C,Denmark.u6个对照研究符合纳入标准u包含424个患者，751患者*年的随访u患者骨折的发生没有显著减少，odds ratio=0.83 0.69-1.0
8、1,p=0.06u如果把所有研究均纳入（研究间存在显著异质性）：则骨折发生显著减少，odds ratio 0.71 0.52-0.96 p=0.02；但是排除其中的一个小样本的研究后，骨折发生率仍无显著减少，odds ratio 0.79(0.61-1.02),p=0.07。u结论：双膦酸盐是否减少骨折的发生还不确定结论：双膦酸盐是否减少骨折的发生还不确定28Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfectau14个对照研究（819例）符合纳入标准u口服双膦酸盐（5个）：2个提示可以减少骨折，3个提示无明显差异；5个研究均提示可以显著提高骨密度
9、u静脉用药：2个对照研究数据整合：骨折发生与对照组无统计学差异；腰椎骨密度无差异；其余的研究：骨折发生与对照组无统计学差异；腰椎骨密度显著增加（6、12月）u结论：结论：1、静脉和口服双膦酸盐能够显著增加骨密度，两者无差别；、静脉和口服双膦酸盐能够显著增加骨密度，两者无差别；2、静脉和口服双膦酸盐减少骨折的发生不确定、静脉和口服双膦酸盐减少骨折的发生不确定 3、双膦酸盐减少疼痛、改善生长和功能状态也不确定、双膦酸盐减少疼痛、改善生长和功能状态也不确定Dwan K,Phillipi CA,Steiner RD,Basel D.Department of Biostatistics,University of Liverpool,Alder Hey Childrens NHS Foundation Trust,Eaton Road,Liverpool,England,UK29双膦酸盐治疗成骨不全存在的问题双膦酸盐治疗成骨不全存在的问题u双膦酸盐能够显著提高患者的骨密度u双膦酸盐不能完全消除骨折风险，是否能够减少骨折的发生还有争议u大多数研究的样本量偏小，多中心的随机、双盲、安慰剂的前瞻性对照研究不多u药物的选择、最佳剂量、治疗持续时间、长期副作用等还不清楚u研究中患者之间的同质性不够（患者的年龄、疾病严重程度）u多数研究的样本量少，统计功效低，不足以得出结论30
