1、 哮喘的发病机制、哮喘的发病机制、联合治疗与管理联合治疗与管理徐锋徐锋沧州市人民医院呼吸科沧州市人民医院呼吸科哮喘的定义哮喘的定义n一种呼吸道的慢性炎症疾病n许多细胞和细胞组分参与n慢性类症导致气道高反应性和反复发作的喘鸣、胸闷、咳嗽和气短n广泛的、不同程度的、通常可逆的气流受限IgE ICAM-1/3IL-1CD4antigen presentationIL-12CD8GM-CSFC-kitIL-6Th-2Th-1Th-0B细胞树突状细胞肥大细胞嗜酸性细胞神经细胞神经激肽肌成纤维细胞嗜碱性细胞嗜中性细胞内皮细胞成纤维细胞平滑肌细胞巨噬细胞上皮细胞 ICS+LABA介质释放调节单核细胞许多的细
2、胞及组分在哮喘疾病中起作用许多的细胞及组分在哮喘疾病中起作用淋巴细胞是主要的调控细胞嗜酸粒细胞是主要的效应细胞Th1/Th2细胞因子失衡哮喘发病机制炎 症危险因素(哮喘的发生)气道高反应性危险因素(哮喘的发作)症状气道阻塞宿主因素使个体易于或免于发生哮喘的因素环境因素使易感的个体发生哮喘，或诱发症状，或使症状加重/持续导致哮喘发作的因素导致哮喘发作的因素n变应原n空气污染物n呼吸道感染n运动和通气过度n气候改变n二氧化硫n食物添加剂、药物导致哮喘发生的危险因素导致哮喘发生的危险因素宿主因素 遗传易感性 特应性 气道高反应性 性别 种族/裔属环境因素 室内变应原 室外变应原 职业致敏物 吸烟 空
3、气污染 呼吸系感染 寄生虫感染 社会经济因素 家庭结构 食物和药物 肥胖咳嗽喘息呼吸困难 尤其：活动后吸入冷空气后夜间感冒后突然发作性胸闷呼吸时产生 哮鸣音 尤其：间歇性或多变 用力后出现夜间发作?提示哮喘的核心症状提示哮喘的核心症状哮喘的诊断哮喘的诊断n病史、症状特点n体格检查n肺功能测量n测量变态反应状态以确定危险因素哮喘的诊断哮喘的诊断1、反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2、发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3、上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。4、除外其他疾病所引起的喘息、气
4、急、胸闷和咳嗽。哮喘的诊断哮喘的诊断5、临床表现不典型者（如无明显喘息或体征），应至少具备以下1项试验阳性：（1）支气管激发试验或运动激发试验阳性；（2）支气管舒张试验阳性FEV1增加12%，且FEV1增加绝对值200ml；（3）呼气流量峰值（PEF）日内（或2周）变异率20%。符合14条或4、5条者，可以诊断为哮喘。气道炎症（黏液分泌 水肿 血浆渗出）哮喘的发病金字塔哮喘的发病金字塔哮喘病理生理学哮喘病理生理学 支气管高反应性 平滑肌增生/体积增大 炎症介质释放增多 炎症细胞数增加 黏膜水肿 支气管高反应 气道分泌物增加 上皮损伤 细胞增生（平滑肌细胞、黏液腺）基质蛋白沉积增加 基膜增厚 血
5、管新生平滑肌平滑肌功能障碍功能障碍气道气道炎症炎症气道重塑气道重塑哮喘病理生理学哮喘病理生理学Johnson.Curr Allergy Clin Immunol 2002气道炎症气道炎症平滑肌平滑肌功能障碍功能障碍气道气道重塑重塑沙美特罗LABA氟替卡松ICS支气管狭窄气道高反应性增生炎症介质释放炎症细胞浸润/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚上皮细胞黏膜下层平滑肌气道腔气道炎症：分布广泛易变，经常是可逆的气流受限！炎症组织胺类胰蛋白酶白三烯急性重塑细胞因子(IL-4,IL-5)慢性抗原肥大细胞在哮喘发病中的作用肥大细胞在哮喘发病中的作用颗粒蛋白过氧化物白三烯细胞因子金属蛋白酶慢性重塑嗜
6、酸粒细胞在哮喘发病中的作用嗜酸粒细胞在哮喘发病中的作用上皮循环基质嗜酸粒细胞在哮喘发病中的作用嗜酸粒细胞在哮喘发病中的作用TH1IL-3 GM-CSFIL-2IFN-IL-10TH2IL-3 GM-CSFIL-4IL-5IL-13速发相变态反应迟发相变态反应IL-4/IL-13IFN-/IL-10淋巴细胞在哮喘发病中的作用淋巴细胞在哮喘发病中的作用炎症气道重塑气道重塑呼气容积吸气气流呼气容积吸气气流其他因素上皮损伤炎症细胞浸润血管扩张黏液腺肥大水肿黏液基膜增厚NAEP,Expert Panel Report.Guidelines for the Diagnosis and Management
7、 of Asthma.August 1991.气道平滑肌 哮喘时的气道形态学改变哮喘时的气道形态学改变管腔上皮上皮下胶原沉积Holloway et al.Asthma and Rhinitis.1995.轻度哮喘时的上皮下胶原沉积平滑肌Holloway et al.Asthma and Rhinitis.1995.管腔上皮下胶原平滑肌哮喘时的平滑肌肥大哮喘时的平滑肌肥大Gizycki et al.Am J Respir Cell Mol Biol.1997;16:664-673.成肌纤维细胞上皮受损P Jeffery,in:Asthma,Academic Press 1998基底膜增厚平滑肌增
8、生哮喘的气道重塑哮喘的气道重塑：不完全可逆的改变Chetta et al.Chest.1997;111:852-857.严重、中度、轻度哮喘病人和健康者上皮下层的个体和平均厚度302520151050严重(n=6)中度(n=14)轻度(n=14)健康者(n=8)p0.01p0.003#p1000ugBDP或等效)吸入长效2受体激动剂中度持续吸入糖皮质激素(200-1000ugBDP或等效)吸入长效2受体激动剂轻度持续吸入糖皮质激素(=500ugBDP或等效)间歇不必2008中国的哮喘治疗指南（成人）中国的哮喘治疗指南（成人）当哮喘控制并维持至少3个月后,可考虑降级治疗。适合我国国情的治疗方案适
9、合我国国情的治疗方案,认为对贫认为对贫困地区或低收入哮喘患者困地区或低收入哮喘患者,视其病情视其病情程度不同程度不同,长期控制药物可考虑使用长期控制药物可考虑使用小剂量小剂量ICS、口服缓释茶碱、口服缓、口服缓释茶碱、口服缓释茶碱联合释茶碱联合ICS或口服小剂量糖皮质或口服小剂量糖皮质激素。激素。严重程度日控制药物其他选择（按花费排序）阶段1：间歇发作无无阶段2：轻度持续吸入性糖皮质类固醇控释茶碱，或色酮，或白三烯调节药阶段3：中度持续吸入性糖皮质类固醇吸入性糖皮质类固醇+控释茶碱，或吸入性糖皮质类固醇+长效吸入性2激动剂，或吸入性糖皮质类固醇+白三烯调节药阶段4：重度持续吸入性糖皮质类固醇，
10、需要时加下列一种或数种药物-控释茶碱-长效吸入性2激动剂-白三烯调节药 吸入性糖皮质类固醇激素如丙酸氟替卡松推荐的哮喘治疗药物：儿童(5岁以下)解救药：快速作用2-激动剂吸入PRN，每日不超过34次，得到控制，并至少维持3个月后，应逐步减量。吸入糖皮质激素与长效吸入糖皮质激素与长效2 2受体受体激动剂联合治疗哮喘的基本原理激动剂联合治疗哮喘的基本原理糖皮质激素受体的活化糖皮质激素受体的活化PiPiGRESSFTFFSSSMAPKinase激素受体激素受体(无活性无活性)激素受体激素受体(预激活预激活)激素受体激素受体(活化活化)FJohnson,1999氟替卡松与沙美特罗的协同作用氟替卡松与沙
11、美特罗的协同作用氟替卡松与沙美特罗的协同作用氟替卡松与沙美特罗的协同作用氟替卡松与沙美特罗的协同作用氟替卡松与沙美特罗的协同作用氟替卡松与沙美特罗的协同作用氟替卡松与沙美特罗的协同作用氟替卡松与沙美特罗的协同作用氟替卡松与沙美特罗的协同作用氟替卡松与沙美特罗的协同作用氟替卡松与沙美特罗的协同作用丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松沙美特罗沙美特罗无活性激素受体无活性激素受体预激活预激活 2受体蛋白合成受体蛋白合成抗炎作用抗炎作用无活性激素受体无活性激素受体与转录因子作用与转录因子作用活性活性氟替卡松与沙美特罗的协同作用氟替卡松与沙美特罗的协同作用吸入糖皮质激素与长效吸入糖皮质激素与长效2 2受体受体激动剂
12、联合治疗哮喘的基本原理激动剂联合治疗哮喘的基本原理wGINA指南推荐LABA联合ICS用于常规剂量ICS未能良好控制的中、重度持续性哮喘w哮喘两大病因是气道炎症和平滑肌功能障碍w长效2受体激动剂和吸入糖皮质激素在哮喘治疗过程中具有协同互补作用47吸入糖皮质激素联合长效2受体激动剂协同作用哮喘两大病因n炎症细胞的浸润/活化n粘膜水肿n细胞的增殖n上皮损伤n基底膜增厚n支气管狭窄n气道高反应性n增生n炎症介质释放症状/哮喘恶化ICS氟替卡松LABA沙美特罗Bousquet.AJRCCM 2000气道炎症平滑肌功能障碍哮喘治疗药物细胞水平的作用哮喘治疗药物细胞水平的作用抗原 病毒?Adenosine
13、 运动 雾肥大细胞支气管痉挛血浆渗出感觉神经激活长效2受体激动剂病毒?气道高反应性巨噬细胞嗜酸性细胞T-lymphocyte吸入激素Barnes Nice 2001吸入糖皮质激素与长效2受体激动剂联合治疗哮喘的基本原理wGINA指南推荐LABA联合ICS用于常规剂量ICS未能良好控制的中、重度持续性哮喘w哮喘两大病因是气道炎症和平滑肌功能障碍w长效2受体激动剂和吸入糖皮质激素在哮喘治疗过程中具有协同互补作用2-受体 激素对2-受体的作用？激素受体激素抗炎作用 2-激动剂对激素受体的作用？2-受体激动剂支气管扩张作用Barnes Nice 2001丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松沙美特罗沙美特罗无活性激
14、素受体无活性激素受体预激活预激活 2受体蛋白合成受体蛋白合成抗炎作用抗炎作用无活性激素受体无活性激素受体与转录因子作用与转录因子作用活性活性吸入糖皮质激素：增加人体肺部 2受体的转录，增加2受体蛋白的合成，减少和降低2 受体的脱敏和耐受。长效2受体激动剂如沙美特罗已被证实：可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。Johnson.Curr Allergy Clin Immunol 2002协同互补机制 吸入糖皮质激素对2受体的作用Baraniuk et al 199700.100.200.300.40基线必可酮（倍氯米松）100g 治疗
15、 3天 2-受体密度*p0.04*糖皮质激素增加呼吸道黏膜上的2受体数量之前*p 0.0050Rahman et al,AJRCCM,1998之后之前之后132受体密度(pmol.g-1 tissue,PET)12111098无吸入糖皮质激素有吸入糖皮质激素沙丁胺醇 1600 g/天 x 2 周糖皮质激素可以减弱2受体的下调现象泼尼松 50mg0.3对照组基线0.10.2*Tan et al 1997 2-受体密度*p 0.050.40沙丁胺醇1600g/d for 2 周糖皮质激素可以减弱2受体的下调现象 0 30 60 分钟GlaxoSmithKline.Data on file糖皮质激素
16、受体被染红糖皮质受体向细胞核内的移位长效2受体激动剂促进糖皮质受体的核移位对照组沙美特罗氟替卡松沙美特罗+氟替卡松细胞质细胞核Rudiger et al,2000长效2受体激动剂增加糖皮质受体的核移位单用氟替卡松沙美特罗+氟替卡松Rudiger et al,2000沙美特罗替卡松-增加体内糖皮质受体核移位(体内试验，轻度哮喘患者)010203040506070基线FP 100 gFP 500 g SALM 50 gSeretide 50/100 gGR translocation(%)Induced sputum at 60 min post dose GR:糖皮质激素受体 FP:丙酸氟替卡松
17、 SALM:沙美特罗 Seretide:舒利迭Usmani et al.Am J Respir Crit Care Med 2002氟替卡松氟替卡松沙美特罗t=60 minsAdcock,2001长效2受体激动剂促进上皮细胞内糖皮质激素核移位控制水平沙美特罗(10nM)丙酸氟替卡松(0.1nM)丙酸氟替卡松沙美特罗数量075100125150Rudiger et al,2001LABA增加气道平滑肌细胞核内糖皮质激素受体密度011012013014001234%控制丙酸氟替卡松沙美特罗丙酸氟替卡松沙美特罗时间(小时)100Rudiger et al,2001LABA增加气道平滑肌细胞核内糖皮质
18、激素受体密度丙酸氟替卡松(500 g)沙美特罗(50 g)沙美特罗(50 g)/丙酸氟替卡松(500 g)01.53.06.024hours00.71.53.001.53.06.024hoursGRGRGRhoursRudiger et al,2000沙美特罗：诱导糖皮质激素受体预活化（体内试验）对照沙美特罗SER 211SER 226SER 141Rudiger et al,2001长效2受体激动剂诱导糖皮质激素受体磷酸化Johnson.Curr Allergy Clin Immunol 2002协同互补机制：2受体激动剂对GR的作用w在静息状态下，绝大多数无活性的糖皮质激素受体存在于细胞液
19、中w长效2受体激动剂通过依赖MAPK磷酸化机制使糖皮质激素受体预激活w长效2受体激动剂增加糖皮质激素受体核位w长效2受体激动剂延长糖皮质激素受体核内停留时间Johnson.Curr Allergy Clin Immunol 2002协同互补机制：协同互补机制：吸入糖皮质激素吸入糖皮质激素对对2 2受体受体的作用的作用w吸入糖皮质激素进入细胞后在细胞液中结合没有活性的糖皮质激素受体w活化的糖皮质激素受体复合物移位(translocation)进入细胞核，通过与DNA的作用或与细胞内的转录因子的交互作用产生抗炎作用，同时也诱导2受体的转录，对抗炎症诱导的2受体水平下调和解偶联等所致敏感性降低联合使
20、用长效2受体激动剂与吸入糖皮质激素的临床作用总结w不论哮喘严重程度如何，联合使用比增加吸入糖皮质 激素剂量更好，体现在以下几个方面：v症状控制更理想v肺功能改善更显著v急救药物使用更少v急性加重频率更低w只需要更少的吸入糖皮质激素就能达到相同的控制水平一次吸入一次吸入 分二次吸入分二次吸入 两种药物分别用两个吸入器吸入两种药物分别用两个吸入器吸入：药物沉积在不同部位药物沉积在不同部位舒利迭一次吸入舒利迭一次吸入氟替卡松与沙美特罗预先结合经一个吸入器吸入：氟替卡松与沙美特罗预先结合经一个吸入器吸入：同时同时均匀的沉积在气道均匀的沉积在气道准纳器中预先结合的准纳器中预先结合的氟替卡松与沙美特罗氟替
21、卡松与沙美特罗颗粒颗粒氟替卡松氟替卡松和和沙美特罗沙美特罗Pyke et al.Eur Respir J 2001总总 结结w哮喘是一种需长期治疗的疾病，治疗的最终目的是达到完全控哮喘是一种需长期治疗的疾病，治疗的最终目的是达到完全控制制w联合治疗是联合治疗是GINAGINA及我国方案对中、重度哮喘推荐的治疗方法，及我国方案对中、重度哮喘推荐的治疗方法，以以IGC+LABAIGC+LABA疗效最好，安全性高，是目前治疗的热点疗效最好，安全性高，是目前治疗的热点w哮喘管理哮喘管理w尽管哮喘尚不能根治，但通过有效的哮喘管理，通常可以实现哮喘控尽管哮喘尚不能根治，但通过有效的哮喘管理，通常可以实现哮喘控制。成功的哮喘管理目标是：（制。成功的哮喘管理目标是：（1）达到并维持症状的控制；（）达到并维持症状的控制；（2）维）维持正常活动，包括运动能力；（持正常活动，包括运动能力；（3）维持肺功能水平尽量接近正常；）维持肺功能水平尽量接近正常；（4）预防哮喘急性加重；（）预防哮喘急性加重；（5）避免因哮喘药物治疗导致的不良反应；）避免因哮喘药物治疗导致的不良反应；（6）预防哮喘导致的死亡。）预防哮喘导致的死亡。w建立医患之间的合作关系是实现有效的哮喘管理的首要措施。建立医患之间的合作关系是实现有效的哮喘管理的首要措施。谢谢 谢谢
