1、2021/3/141糖尿病的定义 糖尿病（DM）是以血糖增高为主要表现的内分泌-代谢性疾病,主要由于胰岛素的绝对不足或相对不足及/或胰岛素的利用障碍所引起的葡萄糖、蛋白质、脂肪以及水电解质代谢障碍。临床主要有1型和2型糖尿病,其中90%为2型糖尿病。2021/3/142传遗背景传遗背景空空腹腹血血糖糖7575g g葡萄糖负荷后葡萄糖负荷后2 2h h血糖血糖7.86.17.011.1mmol/Lmmol/LNGTIFGIGTDM（静脉血浆）（静脉血浆）2021/3/143胰岛素分泌缺陷2型糖尿病胰岛素抵抗2型糖尿病发病的两大中心环节2021/3/144胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素胰岛素作用作用空
2、腹高血糖空腹高血糖 餐后高血糖餐后高血糖 胰岛素胰岛素抵抗抵抗NGT IGT 2TDMNGT IGT 2TDM2型糖尿病的演变过程大血管病变大血管病变微血管病变微血管病变遗传易感性遗传易感性+环境的诱导环境的诱导 2021/3/145Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.19882021/3/1462021/3/1472021/3/148由胰岛素抵抗经由胰岛素抵抗经IGT发展到发展到糖尿病的过程糖尿病的过程胰岛素抵抗胰岛素抵抗 糖代谢正常糖代谢正常 大血管病变大血管病变 高胰岛素血症高胰岛素血症 （细胞代偿）细胞代偿）糖耐量异常糖耐量异常 糖代谢失常糖代谢失常 大血管病
3、变大血管病变 高胰岛素血症高胰岛素血症 细胞轻度缺陷细胞轻度缺陷糖尿病早期糖尿病早期 糖代谢异常糖代谢异常 加微血管病变加微血管病变 细胞缺陷细胞缺陷 神经病变神经病变 糖尿病后期糖尿病后期 糖代谢异常加重糖代谢异常加重 微血管病变微血管病变 细胞重度衰竭细胞重度衰竭神经病变加重神经病变加重2021/3/149Insulin resistance with normal-cells:Climbing the curveNormal curveInsulin sensitivitySensitiveResistantInsulin secretion2021/3/1410Pathogenesis
4、 of type 2 diabetes:Falling off the curveNormal curveInsulin sensitivitySensitiveResistantInsulin secretionType 2diabetesBergman RN.Diabetes,1989;38:1512-1527.2021/3/1411Treatment of type 2 diabetes:Getting back on the curveNormal curveInsulin sensitivitySensitiveResistantInsulin secretionDiabetes20
5、21/3/1412Treatment of insulin resistance:Moving down the curveNormal curveInsulin sensitivitySensitiveResistantInsulin secretionType 2diabetesApproaches:6Diet6Exercise6Medications2021/3/1413 Mitrakou A,et al.N Engl J Med.1992:326:22-29Plasma insulin pmol/l2-hr plasma glucose(mmol/l)01202403606005713
6、4809Insulin response at 30min11IGT,obeseNormal,obeseIGT,non-obeseNormal,non-obes2-hr plasma glucose(mmol/l)020040060010005713800911r=-0.75p0.0001r=0.52p0.01Insulin response at 2-hr2021/3/14142021/3/1415N=254自正常人进展为自正常人进展为IGT051015202530AIR低低AIR高高4年年IGT累积发病率累积发病率010203040AIR低低AIR高高4年年dm累积发病率累积发病率N=14
7、5自自IGT进展为进展为2型糖尿病型糖尿病Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001AIR预示NGTIGTT2DM 风险2021/3/14162型糖尿病胰岛素1相分泌丧失胰岛素正常人IGT/糖尿病时间 Adapted from Grodsky GM.Diabetes 1989;38:6736782021/3/14171相分泌的生理意义 抑制肝葡萄糖产生 直接作用于肝脏,抑制肝糖输出 抑制脂肪分解,限制游离脂酸进入肝脏 抑制胰高糖素分泌 减轻餐后血糖上升 减轻后期的高胰岛素血症Weyer Diabetes Care.2001.24:89-94Metabolism,2000
8、.49(7):896-9052021/3/1418Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:13812型糖尿病型糖尿病正常人正常人fmol/l60060120180240 300糖摄入后时间糖摄入后时间(分钟）分钟）603045血浆胰高糖素血浆胰高糖素pmol/l012024036060060120180240300血浆胰岛素血浆胰岛素mmol/l60060120 180240300糖摄入后时间（分钟）糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖血浆血糖mol/kg/min600601201802403008内源性葡萄糖生成内源性葡萄糖生成4121相分泌抑制肝糖生成20
9、21/3/14190204060800306090120 150180 210Time(min)mU/liter血浆胰岛素血浆胰岛素01234560306090120150180210Time(min)mmol/liter1相分泌减轻后期的高胰岛素血症血糖变化血糖变化Bruce G et al.Diabetes 1988;37:7367442021/3/14202型糖尿病B细胞缺陷 胰岛素分泌缺陷 胰岛素脉冲式分泌的异常 高频脉冲幅度减低,规律性减退 次昼夜脉冲规律性减退 葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变 选择性丧失对葡萄糖的敏感性 病程早期以1相分泌缺失为特征 胰岛素原不能有效转换为胰岛素In
10、ternational Textbook of Diabetes MellitusJohn Wiley&Sons,Inc 2021/3/14212型糖尿病脉冲幅度降低正常人2型糖尿病2021/3/1422糖尿病患者高频脉冲紊乱Schmitz O,et al.Diabetes Metab.2002;28(6 Suppl.):4S14-4S20正常人规律的高频胰岛素脉冲糖尿病患者脉冲分泌紊乱2021/3/1423对葡萄糖刺激敏感性的选择性丧失Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.19882 2型糖尿病型糖尿病-健康对照健康对照IRIU/ml6040200-601005分钟分
11、钟精氨酸精氨酸 2.5 2.5g g葡萄糖葡萄糖 20 20g g-6010052021/3/1424胰岛素原增多 正常人分泌的胰岛素原占总胰岛素的比例 10 mmol/L2.HbA1c 9.5%应用指征应用指征2021/3/1469n 每每 年年 大大 约约 有有 10%10%的的 2 2 型型 糖糖 尿尿 病病 患患 者者 出出 现现 继继 发发 失失 效效n 糖糖 尿尿 病病 病病 程程 为为 5 5 年年 时时 ,50%2 50%2 型型 糖糖 尿尿 病病 需需 用用 胰胰 岛岛 素素n 糖糖 尿尿 病病 病病 程程 为为 15 15 年年 时时 ,70%2 70%2 型型 糖糖 尿尿
12、 病病 需需 用用 胰胰 岛岛 素素 n -细细 胞胞 功功 能能 衰衰 竭竭 后后 ，任任 何何 口口 服服 降降 糖糖 药药 物物 均均 无无 法法 维维 持持 血血 糖糖 控控 制制 2021/3/1470治疗展望GLP-1 促胰岛素释放,呈葡萄糖依赖性 促胰岛素生物合成,增加储备 增加胰岛细胞数量 抑制胰高糖素 抑制食欲 延缓胃内容物排空2021/3/1471GLP-1对胰岛素分泌的作用 刺激胰岛素分泌 增加胰岛素基础和脉冲分泌 不引起高频脉冲节律紊乱2021/3/1472GLP-1增加T2DM胰岛素分泌015 30 45 60 750100200300015 30 45 60 750
13、20406080100015 30 45 60 750100200300015 30 45 60 75020406080100Insulin(pM)ISR(pmol/min/L)Time(min)Time(min)BaselineGLP-1 stimulation.Juhl et al.Diabetologia 20002021/3/1473GLP-1在离体和动物实验中对B细胞胞数量的调节新生B细胞细胞死亡胰岛胰岛B细胞细胞复制NovoNordisk Lab2021/3/1474GLP-1 刺激胰腺导管细胞转化为新生B细胞NovoNordisk Lab2021/3/1475GLP-1 刺激B细胞增殖-GLP-1 +GLP-1GLP-1(ng/ml)0 1 3 10 30 100 300BrdU positive cells(%)NovoNordisk Lab
