1、多瑞吉治疗消化道肿瘤疼痛的优势第二军医大学长海医院肿瘤科王雅杰内 容消化道肿瘤疼痛的特点不同镇痛药物的特点多瑞吉治疗消化道癌痛的优势肿瘤部位 城市 农村 男性女性位次男性 女性位次胃 25.23 13.23 3 25.62 18.42 1肺 38.08 16.16 1 18.94 8.78 4肝 28.26 10.11 2 29.36 11.62 2鼻咽 2.61 1.20 8 2.27 1.07 8食管 13.11 5.89 4 25.35 14.67 3大肠 7.13 6.82 5 5.29 4.14 5白血病 4.03 3.26 6 3.93 3.33 6乳腺 5.31 7 2.92 9
2、子宫颈 3.27 9 4.09 7膀胱 2.16 0.86 10 1.12 0.42 1026省、自治区、直辖市的常见恶性肿瘤的死亡率和构成比（1990-1992)消化道肿瘤的发病率消化道肿瘤在我国仍然是发病率最高的一部分，胃癌、食道癌、肠癌、肝癌、胰腺癌等合计发病率占全部肿瘤的40%以上城市人口食道癌、胃癌的发病率逐渐下降结肠癌的发病率有明显上升总体治疗疗效无明显提高消化道肿瘤疼痛的特点癌痛的原因癌痛的性质癌痛的特点消化道肿瘤疼痛产生的病因1）肿瘤本身的发展产生压迫或转移所致2）抗癌治疗中所引起的疼痛：如手术并发症引起疼痛；放疗所致放射性肠炎；化疗所致药物性胃炎 5-HT3止吐药所致便秘 癌
3、痛的原因胰腺癌胰腺癌的发病率第10位，死亡率第五位。吸烟是重要的致病因素。由于胰腺部位深在，早期无特异症状，诊断时80都存在局部或远处转移。晚期病人常伴有疼痛。疼痛产生的病因：1）癌瘤本身引起的疼痛：肿瘤所致胰管和胆管阻塞，导致腹部胀满疼痛 肿瘤侵及腹腔神经丛时，导致上腹部疼痛及腰背痛，且疼痛 常较剧烈 肿瘤侵及内脏包膜或腹膜可引起脐周或全腹痛 肿瘤引起胰头水肿也可产生疼痛。癌痛的机理胰腺癌胰腺癌疼痛的机理：癌细胞浸润或侵犯血管、神经、其他内脏等，对其压迫或刺激，从而引起了疼痛。癌瘤本身破溃，引起周围组织的炎症或坏死，肿瘤细胞生长过程中产生的一些化学致痛物质等，均可引起疼痛。癌痛的性质 今年七
4、月，歌王帕瓦罗蒂因背部疼痛，确诊为胰腺癌，在纽约接受了手术治疗。胰腺癌疼痛的特点多数为内脏痛当肿瘤发生腹腔淋巴结转移、或盆腔转移侵犯骶部骨组织时伴发神经病理性疼痛因病人的一般状况及放化疗的敏感性等缘故，疼痛的对因治疗效果不佳，持续时间较长。胃癌癌痛的特点发病率有所下降，但近端胃癌的比例增加。上腹部痛是胃癌最常见的症状开始为间歇性的隐隐作痛，常常诊断为胃炎或溃疡病等，给予相应的治疗也可以部分缓解。晚期常伴有腹腔淋巴结转移，引起腹部胀痛和腰痛食道下段侵犯所致胸骨后疼痛肝癌疼痛的特点绝大多数中晚期肝癌患者以肝区疼痛为首发症状，发生率超过50。一般位于右肋部或剑突下，疼痛性质为间歇性或持续性隐痛。疼痛
5、可时轻时重或短期自行缓解。主要为钝痛或刺痛。疼痛产生的原因主要是肿瘤迅速增大，压迫肝包膜，产生牵拉痛，也可因肿瘤的坏死物刺激肝包膜所致。TACE所致胃粘膜损伤的痉挛性疼痛。大肠癌疼痛的特点持续下腹部不适，钝痛或腹胀经常因消化道梗阻、便秘等原因产生爆发痛并发腹腔转移、腹部神经丛转移时疼痛会持续存在并经常伴发爆发痛指肠癌的骶前侵犯会引起盆腔的持续性胀痛。消化系统肿瘤病人的特点消化道肿瘤患者术前受症状的影响、术后受器官切除所致的功能障碍、化疗药物副作用以及疼痛的影响，在不同的患者身上，在癌痛的不同阶段，几乎总能看到影响正常进食的因素。因此，口服药物的服用和吸收有一定的限制。消化道肿瘤对药物代谢的影响
6、胰腺分泌功能不足：胰源性腹泻胆盐代谢障碍：对脂肪的吸收减少胃大部切除后：约半数吸收不良淋巴管阻塞性病变：影响脂肪吸收血液回流受阻：直接影响肠壁的吸收药物的吸收是指药物从给药部位转入血的过程。吸收的速度与吸收的量用生物利用度来表示胃吸收胃血流丰富，胃内容物与胃壁可充分接触胃排空对胃吸收药物影响大，加快胃排空的因素促进吸收弱酸性药物易于吸收（对乙酰氨基酸）、弱碱则不易吸收（安定）脂溶性影响药物的吸收癌痛的治疗遵循三阶梯镇痛治疗原则、规范化疼痛处理原则药物选择方面注重对消化道的保护、尽量减少和避免使用消化道的不良反应高、有活性代谢产物的药物注重疼痛部位、性质的动态评估，给与相应的治疗三阶梯癌痛治疗原
7、则三阶梯治疗是权威学会提出的三阶梯治疗便于临床使用镇痛药物疼痛程度和相应药物的划分有利于合理用药注意药物的灵活应用弱化中度疼痛药物的使用是目前的趋势过于拘泥三阶梯用药原则不利于难治性疼痛的治疗用药原则无创给药：最大舒适度按阶梯给药：最大效价与副作用平衡按时给药：最小峰谷比，使用长效药个体化给药：阿片类药物有一定的耐受性，个体化的剂量是必须的注意观察细节的变化规范化疼痛处理药物是治疗慢性癌痛的主要手段，而阿片类药物仍是处理慢性癌痛的主要生力军根据病人的病情，个体化选择药物，做到最大的消除疼痛，3-3-3原则：疼痛控制在3分以下；每次爆发痛小于3次，（3天内完成剂量滴定）一次贴用3天强效镇痛控制不
8、良反应将患者的心理负担降到最低最大限度地提高患者生活质量内 容消化道肿瘤疼痛的特点不同镇痛药物的特点多瑞吉治疗消化道癌痛的优势非阿片类药物非阿片类药物：NSAIDs癌痛治疗基础用药解热、止痛及抗炎作用无耐药性和依赖性有剂量极限性（天花板效应）如到限制量疗效不佳，改用或合用阿片类药物癌症三阶梯止痛指导原则2002 非甾体抗炎药不良反应血液系统：COX-1抑制了血栓素A2的生成，引起血小板聚集及使凝集的血小板解聚的作用，临床上可致出血胃肠道反应：前列腺素受抑制后，胃酸增高可致溃疡，胃出血对肾脏的影响：前列腺素可调节肾血流、水、钠平衡等作用，前列腺素合成抑制可导致肾血管收缩，肾血流下降，肾滤过下降。
9、个别敏感个体可致急性肾衰肝功能的影响：长期使用水杨酸类药可使血药浓度增加，超过其代谢能力可致肝脏中毒性改变老年人：体内代谢能力下降，而致血药浓度上升COX-2抑制剂：可致肾功能损害及心血管不良事件阿片类药物阿片是罂粟果实浆汁的干燥物公元前1400年，瑞士就有人工种植罂粟果实遗迹约公元前1500年，古埃及人自罂粟提取阿片治疗婴儿夜哭症19世纪，阿片像阿斯匹林一样被英国人誉为“万能剂”，治疗各种疾病植物提取：吗啡合成：芬太尼罂粟目前的阿片类药物控缓释阿片药物是癌痛治疗的主体芬太尼透皮贴剂口服控缓释吗啡片控缓释阿片药物的疗效是肯定的长期使用的安全性更值得关注药物的不良反应和长期使用成瘾性的担心不同药
10、物由于药物分子、吸收途径、代谢途径以及代谢产物等安全性也不相同Hill CS Jr.Semin Oncol.1993 Apr;20(2 Suppl 1):1-5.The barriers to adequate pain management with opioid analgesics.药物首先进入胃肠道药物经过肠道:引起便秘药物与通过CYP450 2D6代谢的药物相互作用(心血管药，抗抑郁药)生物利用率低:需要更多的药物控制疼痛 更容易引起副作用及药物相互作用肾功能障碍的病人需要调整剂量 药物到达肝脏，经CYP450 2D6代谢经过首过代谢：药物不能全部进入体循环吗啡和羟考酮 通过 和阿片
11、类受体作用药物经过肾脏排泄出有临床活性的代谢产物 循环中枢神经系统 肝脏 肾 胃肠道 特征 临床效应口服阿片类药物:代谢和作用更容易引起副作用及药物相互作用芬太尼通过皮肤吸收;缓慢进入血液循环芬太尼贴剂由皮肤持续不断的释放，72小时镇痛无峰、谷波动无肝脏首过效应，镇痛所需的剂量小，不需要胃肠道运输，较少发生便秘芬太尼是单一的阿片受体很少与其它受体发生相互作用对肾功能障碍的患者可以安全使用芬太尼直接进入循环阿片受体在中枢神经系统只有极少量的芬太尼进入肝脏无活性的代谢产物随尿液排出与肝药酶无竞争抑制:不易发生药物相互作用对肝脏功能不好的病人比较安全 特点 临床效应皮肤 循环肝脏肾脏多瑞吉:代谢和作
12、用中枢神经系统吗啡对内分泌的影响慢性癌痛患者长期大量使用吗啡可能会导致：男性患者雄性激素降低和性欲下降绝经前的女性患者会导致促性腺激素水平降低和无月经；绝经后的患者促性腺激素降低这种情况在鞘内注射吗啡更明显男性患者停止鞘内注射吗啡后睾丸激素水平上升Flinch et al.Clin J Pain 2000;16:251-254肾功能不全的患者阿片药物的代谢产物会在体内蓄积如果代谢产物有毒性危害加大肾功能障碍的患者应避免使用吗啡、可待因慎用氢吗啡酮和羟考酮可以安全使用美沙酮、芬太尼、舒芬太尼Van Peer et al.1986;30:245-7;J Pain Symptom Manage.20
13、04 Nov;28(5):497-504.Related Articles,Links Columba Quigley 阿片药物在癌痛治疗中的作用 BMJ中文版 2006（9）1：2935严重肝功能不全的患者吗啡有可能诱导肝昏迷，与代谢产物相关芬太尼对肝功能影响小，广泛用于肝移植病人的麻醉阿片类药物耐受性比较患者对阿片类镇痛的敏感性不同临床上，在由一种强阿片换为另一种同类药物时，患者通常具有部分交叉耐受性。不同的受体亚型可以产生镇痛作用，副作用不相同M6G,海洛因和芬太尼的镇痛作用涉及与吗啡不同的受体部分交叉耐受性可能反映了镇痛药物受体选择性的不同Pasternak GW,Trends Pha
14、rmacol Sci 1996;16:344-50.阿片类药物耐受性比较耐受是指长期用药，药物剂量不变时，机体的反应性减低耐受表明阿片受体未被激活：芬太尼与 受体结合后很容易参与内在化生理过程（internalizes fentanyl）使用芬太尼时，受体可以循环使用，因此比吗啡不容易产生耐受和作用减弱Stevens CW,Yaksh A.J Pharm Exp Ther.1989;250:1-8.药物的代谢产物主要代谢产物主要代谢产物代谢产物毒副作用代谢产物毒副作用芬太尼芬太尼去甲芬太尼去甲芬太尼没有代谢活性没有代谢活性M3GM3G*有拮抗镇痛的作用*有拮抗镇痛的作用*容易出现神经毒副作用：
15、*容易出现神经毒副作用：痛觉过敏、痛觉异常和肌痛觉过敏、痛觉异常和肌阵挛阵挛M6GM6G*肾功能不全的患者M6G增*肾功能不全的患者M6G增多与过度镇静、器质性脑多与过度镇静、器质性脑功能失调的症状有关功能失调的症状有关*与呕吐、呼吸抑制相关*与呕吐、呼吸抑制相关吗 啡吗 啡内 容消化道肿瘤疼痛的特点不同阿片类药物的作用特点多瑞吉治疗消化道癌痛的优势多瑞吉:经皮给药法的优点药理学优点临床意义芬太尼可以持久的,持续释放,直接进入体循环 1.缓解疼痛达3天2.镇痛保持稳定状态 3.无峰-谷效应 4.改善睡眠芬太尼直接进入体循环:无胃肠道转运无肝脏首过效应1.更少的副反应-更少便秘、恶心2.肝肾功能
16、差的患者可以安全使用3.与肝药酶竞争少-无活性代谢产物-临床上无显著的药物相互作用药时曲线（3天）血浆药物浓度多瑞吉缓释阿片类药物即释阿片类药物镇痛不足阿片类药物镇痛治疗窗Robbins.W.Neruophysiology and treatment of Cancer Pain,highlights of a presentation at the scientific meeting of the APMP of Hong Kong,May 1999.Southam MA.Anticancer Drugs 1995;6(Suppl.3):29-34.Adapted from CPS,200
17、0.Comparative clinical significance not established.即释口服吗啡控释口服吗啡4-6小时给药一次12小时给药一次多瑞吉每72小时给药一次Day 1Day 2Day 3多瑞吉三天给药一次吗啡或芬太尼对睡眠和日间镇静作用的影响应用吗啡平均每晚睡眠时间比芬太尼长12分钟8.1h 与 8.3 h，p=0.003应用芬太尼日间嗜睡情况较少平均%AUC=34.0 与 43.5，p=0.009贴用多瑞吉拥有更好的日间生活精神质量Ahmedzai,Brooks.J Pain Symptom Manage,1997多瑞吉不良反应发生率更低2525例慢性疼痛患者M
18、eta分析结果：任何不良事件的发生率2525例慢性疼痛患者Meta分析结果：严重不良事件发生率2525例慢性疼痛患者Meta分析结果：由于不良事件停止用药2525例慢性疼痛患者Meta分析结果：与药物相关的不良事件阿片类药物不良反应常见不良反应恶心、呕吐便秘：终生不耐受尿潴留骚痒罕见不良反应呼吸抑制阿片胃肠道反应的机制胃：吗啡和其他受体激动剂通常减少胃酸分泌，（Kromer，1988）；胃内容物进入十二指肠的时间可以延长至12小时以上，而且口服吸收的药物发生延迟。小肠：吗啡减少胆汁、胰液、及小肠的分泌（Dooley，1988）；延迟食物在小肠的消化吸收；肠道蠕动迟缓期间伴有高渗透性。阿片胃肠道
19、反应的机制续大肠：给予吗啡后结肠有推动力的蠕动波减弱或消失，无效蠕动增加，出现便秘；药物的中枢作用抑制直肠内的便反射。吗啡类药物对肠道的影响包括中枢和肠道肌间层神经丛上的阿片受体。胆管：10mg吗啡可以引起胆管内的压力在15分钟内可能升高10倍，这种效应可以持续2小时以上。控缓释阿片类药物便秘发生率比较控缓释阿片类药物便秘发生率比较178%144%100%0%20%40%60%80%100%120%140%160%180%CR OxycodoneCR OxycodoneCR MorphineCR MorphineransdermatransdermatFentanylFentanylAdjust risk of ConstipationN=721N=514N=601Staats;Southern Medical Journal.97(2):129-134,February 2004.-消化道肿瘤疼痛发生率高，多为持续性疼痛-消化道肿瘤患者吞咽功能弱、肠道功能障碍比例高-多瑞吉无需口服，一次贴用，三天平稳镇痛，便秘发生率是口服阿片类药物的1/31/2，代谢产物无活性，可以安全的用于肝肾功能不全的患者-最适合消化道肿瘤患者疼痛的治疗总 结谢谢大家
