1、生长抑素联合生长激素对重症胰腺炎的治疗（优选）生长抑素联合生长激素对重症胰腺炎的治疗 重症急性胰腺炎的发病机制主要是由于多种诱因引发各种胰酶的异常激活,致使胰腺细胞自身溶解和破坏,启动全身炎症反应综合征(SIRS),使机体处于免疫变态反应状态,过度激活的白细胞,释放大量氧自由基(OFR)及炎症递质,产生级联放大效应,加重了局部的病理变化,并参与胰腺组织及胰外器官损伤,导致多器官功能不全综合征(MODS),甚至多器官功能衰竭(MOF)酶原激活部位酶原激活部位胰蛋白酶原胰蛋白酶原酶原酶原活性酶活性酶胰蛋白酶胰蛋白酶肠激酶肠激酶激活激活机制激活肽激活肽酶活性酶活性Exposed catalytic
2、domain胰蛋白酶胰蛋白酶胰蛋白酶原胰蛋白酶原TAP蛋白酶蛋白酶酶原酶原病病 因因胰蛋白酶激活胰蛋白酶激活胰酶活化释放胰酶活化释放淀淀粉粉酶酶舒舒缓缓素素弹力弹力蛋白蛋白酶酶脂脂肪肪酶酶磷脂酶磷脂酶A卵磷脂卵磷脂溶血溶血卵磷脂卵磷脂血血尿尿酶酶增增加加血管损害血管损害出血、扩张出血、扩张休克、疼痛休克、疼痛胰腺坏死胰腺坏死溶血溶血腹膜炎腹膜炎脂脂肪肪坏坏死死多脏器损害多脏器损害 治疗治疗 AP总的治疗原则总的治疗原则 禁食、甚至胃肠减压禁食、甚至胃肠减压 减少和抑制胰腺分泌减少和抑制胰腺分泌 抑制胰酶活性抑制胰酶活性 纠正水电解质紊乱纠正水电解质紊乱 抗感染抗感染 防止和治疗并发症防止和治疗
3、并发症 对症治疗对症治疗 人工合成的环状十四氨基酸肽，与天然的生长抑素在化学结构和作用方面完全相同 抑制垂体生长激素生长激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和催乳类的释放 抑制各种胃肠激素的释放，抑制胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素、胃动素、胰高血糖素、肠高血糖素等的释放 抑制胃酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶及唾液淀粉酶的分泌注射用生长抑素消化内科的临床应用消化内科的临床应用 严重急性食道静脉曲张出血 严重急性消化性溃疡出血 急性胰腺炎 ERCP术后并发症的预防和治疗 缓解与胃肠内分泌肿瘤有关的症状和体征生长抑素生长抑素与奥曲肽的比较与奥曲肽的比较 化学名化学名 奥曲肽奥曲肽 生长抑素生长抑素 半衰期 9
4、0120分钟 13分钟 抑制生长激素 70分钟 1分钟 抑制胰高糖素 23分钟 1分钟 抑制胰岛素 3分钟 1分钟 给药途径 皮下、肌肉、或静脉点滴 静脉点滴 不良反应 轻微 轻微指南中关于生长抑素的应用指南中关于生长抑素的应用 生长抑素及其类似物(奥曲肽)可以通过直接抑制胰腺外分泌而发挥作用，主张在重症急性胰腺炎治疗中应用。生长抑素制剂用法：首次剂量250 g，继以250 g/h维持；停药指证为：临床症状改善、腹痛消失，和/或血清淀粉酶活性降至正常。对放射性肠炎、小肠切除、烧伤等的实验研究发现，给予外源性IGF-1恢复循环中IGF-1水平后，肠上皮细胞DNA、蛋白合成增加，肠黏膜结构和功能均
5、得到不同程度恢复。抑制垂体生长激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和催乳类的释放Algul H,Schmid RM.重症急性胰腺炎的发病机制主要是由于多种诱因引发各种胰酶的异常激活,致使胰腺细胞自身溶解和破坏,启动全身炎症反应综合征(SIRS),使机体处于免疫变态反应状态,过度激活的白细胞,释放大量氧自由基(OFR)及炎症递质,产生级联放大效应,加重了局部的病理变化,并参与胰腺组织及胰外器官损伤,导致多器官功能不全综合征(MODS),甚至多器官功能衰竭(MOF)Acute pancreatitis:etiology,diagnosis and生长抑素联合生长激素对重症胰腺炎的治疗重症胰腺炎多器
6、官功能失常和衰竭的发生机制严重急性消化性溃疡出血GH的作用主要由IGF-1（胰岛素样生长因子）介导，抑制肝脏和骨骼肌的蛋白质分解，加速肝脏合成白蛋白的速度，增加氨基酸和葡萄糖的摄取，促进糖原合成。SS和GH联合应用可显著改善SAP患者的预后，其可能的作用机制是通过激活IGF-1和IGFBP-3，从而加强肠道黏膜屏障功能，减轻内毒素和细菌移位，减轻急性期炎症介质和细胞因子的过度释放，纠正SAP时的低蛋白血症，提高机体的免疫能力等多层次、多水平阻止SAP时的高应激反应，避免SAP向MOF方向发展。ERCP术后并发症的预防和治疗ERCP术后并发症的预防和治疗生长抑素及其类似物(奥曲肽)可以通过直接抑
7、制胰腺外分泌而发挥作用，主张在重症急性胰腺炎治疗中应用。生长抑素和奥曲肽都可减少急性胰腺炎的死亡率；给药途径 皮下、肌肉、或静脉点滴 静脉点滴抑制垂体生长激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和催乳类的释放因此，GH的促合成代谢作用依赖于组织充足的IGF-1反应。化学名 奥曲肽 生长抑素人工合成的环状十四氨基酸肽，与天然的生长抑素在化学结构和作用方面完全相同Andriulli A et al.Meta-analysis of somatostatin,octreotide and gabexate mesilate in the therapy of acute pancreatitisAndr
8、iulli A et al.Aliment Pharmacol Ther.2008;12(3):237-45.小小结结 生长抑素和奥曲肽生长抑素和奥曲肽都都可减少急性胰腺炎的可减少急性胰腺炎的死亡率；加贝酯对死亡率无影响但可减少并发死亡率；加贝酯对死亡率无影响但可减少并发症的发生。生长抑素及类似物与加贝酯合用可症的发生。生长抑素及类似物与加贝酯合用可使急性胰腺患者获益。使急性胰腺患者获益。然而SAP除引起酶的自身消化外还会引起全身炎症反应综合症SIRS和机体高代谢状态，因此，单用生长抑素或联合加贝酯治疗SAP也有一定局限性。SAP早期即可发生胰腺血流灌注减少和毛细血管微循环障碍,造成血管内皮细
9、胞损伤,胰管通透性增加和氧自由基的大量生成,由此激活更多的炎性介质和细胞因子,机体经过第二次打击出现SIRS。大量的炎症细胞因子的释放,形成链锁放大的瀑布效应,从而损伤细胞膜,造成MODS。Ogawa M.Acute pancreatitis and cytokinesthe second attackbyseptic complication leads to organ failure.Pancreas1998，16：312315胰胰腺细胞损伤腺细胞损伤巨噬细胞、中性粒细巨噬细胞、中性粒细胞激活、迁移入组织胞激活、迁移入组织胰酶受激活释出胰酶受激活释出释放细胞因子IL-1、IL-6、IL-
10、8、TNF-、PAF内皮细胞损伤内皮细胞损伤微循环障碍缺血微循环障碍缺血；血管通透性增加血管通透性增加肠管屏障功能失肠管屏障功能失常常应激性高代谢应激性高代谢肠管屏障功能失调肠管屏障功能失调肠菌移位肠菌移位感染、内毒素释出感染、内毒素释出再激活巨噬细胞及中性粒细胞再激活巨噬细胞及中性粒细胞高细胞因子血症高细胞因子血症第二次打击全身性炎症反应全身性炎症反应中性粒细胞在主要器官内堆积中性粒细胞在主要器官内堆积多器官功有失常多器官功有失常（MODS）器官衰竭器官衰竭（MOF）重症胰腺炎多器官功能失常和衰竭的发生机制SS联合GH背景 国外文献有报道采用TNF抗体,IL-1拮抗剂，腹腔清洗，血浆置换及血
11、液透析等方法来治疗SAP，其目的均为消除体内过多的炎性介质及细胞因子，阻断炎症介质或炎性细胞因子链的启动，减少其对组织细胞的损害，预防SIRS向MODS甚至MOF发展。然而，单一的抑制细胞因子不能达到阻止细胞因子链启动的作用。而且，SAP在SIRS之外还可引发超高代谢，低蛋白血症，免疫功能失调等。Norman J.The role of cytokines in the pathogensis of acute pancreatitis,Am JSurg 175,2003:76-83 因此，很多学者提出生长抑素和生长激素联合应用治疗SAP的设想，并成为当今治疗SAP的热点。其目的主要为多水平阻
12、断炎性介质的释放，阻断炎性细胞因子链的启动，改善胃肠道粘膜屏障功能，减少肠道内源性毒素的移位。生长激素(growth hormone，GH)为代谢类激素具有促进蛋白质合成，可以多水平阻断炎性介质释放,维护肠粘膜屏障功能完整性,改善营养代谢的作用。GH的作用主要由IGF-1（胰岛素样生长因子）介导，抑制肝脏和骨骼肌的蛋白质分解，加速肝脏合成白蛋白的速度，增加氨基酸和葡萄糖的摄取，促进糖原合成。正常常生理条件下，IGF-1有促进小肠上皮细胞再生、分化的作用，病理情况下，肠黏膜受损，IGF-1可有助其修复，从而维护小肠黏膜正常的结构与功能。对放射性肠炎、小肠切除、烧伤等的实验研究发现，给予外源性IG
13、F-1恢复循环中IGF-1水平后，肠上皮细胞DNA、蛋白合成增加，肠黏膜结构和功能均得到不同程度恢复。因此，GH的促合成代谢作用依赖于组织充足的IGF-1反应。Howarth GS，Fraser R，Frisby CL，et al Effects of insulin-like growth factor-1 administration On radiation enteritis in rats Scand J Gastroentero，199732：11181124 SS和GH联合应用可显著改善SAP患者的预后，其可能的作用机制是通过激活IGF-1和IGFBP-3，从而加强肠道黏膜屏障功
14、能，减轻内毒素和细菌移位，减轻急性期炎症介质和细胞因子的过度释放，纠正SAP时的低蛋白血症，提高机体的免疫能力等多层次、多水平阻止SAP时的高应激反应，避免SAP向MOF方向发展。Algul H,Schmid RM.Acute pancreatitis:etiology,diagnosis andtherapy.Med Monatsschr Pharm.2009;32(7):242Y247.Protective Effects of Saizen in Combination With Stilamin on Intestinal Mucosa of a Rabbit Model of Sev
15、ere Acute PancreatitisYan Lu,MM,Yanmei Yu,MM,Meilan Yang,MM,Hui Liu,PhD,Bin Li,MM,and Hongwei Xu,PhDERCP术后并发症的预防和治疗2009;32(7):242Y2472008;12(3):237-45指南中关于生长抑素的应用Andriulli A et al.Exposed catalytic domain抑制胰高糖素 23分钟 1分钟联合治疗组APACHE评分和Binder合评分并症评分于人院第3天和第7天较SS治疗组显著降低(P005)。Yan Lu,MM,Yanmei Yu,MM,Meil
16、an Yang,MM,Hui Liu,PhD,Bin Li,MM,and Hongwei Xu,PhDSS和GH联合应用可显著改善SAP患者的预后，其可能的作用机制是通过激活IGF-1和IGFBP-3，从而加强肠道黏膜屏障功能，减轻内毒素和细菌移位，减轻急性期炎症介质和细胞因子的过度释放，纠正SAP时的低蛋白血症，提高机体的免疫能力等多层次、多水平阻止SAP时的高应激反应，避免SAP向MOF方向发展。Protective Effects of Saizen in Combination With Stilamin on Intestinal Mucosa of a Rabbit Model o
17、f Severe Acute PancreatitisAlgul H,Schmid RM.然而，单一的抑制细胞因子不能达到阻止细胞因子链启动的作用。中性粒细胞在主要器官内堆积The role of cytokines in the pathogensis of acute pancreatitis,Am J抑制胰岛素 3分钟 1分钟生长抑素与生长激素联合应用治疗重症急性胰腺炎多中心对照临床初步研究J1.加贝酯对死亡率无影响但可减少并发症的发生。严重急性消化性溃疡出血化学名 奥曲肽 生长抑素王兴鹏.生长抑素与生长激素联合应用治疗重症急性胰腺炎多中心对照临床初步研究J1.中华消化杂志，2004:2
18、4:230-4联合治疗组APACHE评分和Binder合评分并症评分于人院第3天和第7天较SS治疗组显著降低(P005)。SS和GH联合应用对胰酶的降低作用不显著。GH有促进胰酶合成的作用，可能部分抵消了SS抑制胰酶分泌与释放的功能。SS和GH联合应用与单用SS相比，虽然不能明显降低胰酶水平，但可明显减轻胰腺炎性反应，改善预后，降低死亡率。联合应用SS和GH改善预后的机制可能与其能早期增强肠黏膜屏障功能、减轻内毒素和细菌移位有关，可避免SAP向MOF方向发展。小结小结1、生长激素和生长抑素联合应用可提高疗效，是治疗SAP的一种有效方法。2、两种药物联合治疗对减少器官功能损害、及预防多器官功能障
19、碍综合征的发生、改善预后有肯定作用。3、生长激素在SAP早期有一过性升血糖作用，且价钱较高，因此作为一种新的治疗方法暂未在临床普遍应用。但如果患者经济条件允许，建议广泛应用。结论结论Acute pancreatitis:etiology,diagnosis and人工合成的环状十四氨基酸肽，与天然的生长抑素在化学结构和作用方面完全相同联合应用SS和GH改善预后的机制可能与其能早期增强肠黏膜屏障功能、减轻内毒素和细菌移位有关，可避免SAP向MOF方向发展。ERCP术后并发症的预防和治疗停药指证为：临床症状改善、腹痛消失，和/或血清淀粉酶活性降至正常。抑制胰岛素 3分钟 1分钟2009;32(7)
20、:242Y247抑制胰高糖素 23分钟 1分钟因此，GH的促合成代谢作用依赖于组织充足的IGF-1反应。生长抑素与生长激素联合应用治疗重症急性胰腺炎多中心对照临床初步研究J1.抑制生长激素 70分钟 1分钟严重急性食道静脉曲张出血Algul H,Schmid RM.GH的作用主要由IGF-1（胰岛素样生长因子）介导，抑制肝脏和骨骼肌的蛋白质分解，加速肝脏合成白蛋白的速度，增加氨基酸和葡萄糖的摄取，促进糖原合成。Med Monatsschr Pharm.The role of cytokines in the pathogensis of acute pancreatitis,Am JSurg
21、175,2003:76-83中性粒细胞在主要器官内堆积2009;32(7):242Y247.Acute pancreatitis and cytokinesthe second attackby严重急性消化性溃疡出血抑制胰高糖素 23分钟 1分钟Algul H,Schmid RM.抑制胰岛素 3分钟 1分钟Algul H,Schmid RM.生长抑素与生长激素联合应用治疗重症急性胰腺炎多中心对照临床初步研究J中华消化杂志，2004:24:230-4抑制垂体生长激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和催乳类的释放给药途径 皮下、肌肉、或静脉点滴 静脉点滴抑制胰高糖素 23分钟 1分钟化学名 奥曲肽
22、 生长抑素严重急性消化性溃疡出血Acute pancreatitis:etiology,diagnosis andtherapy.2008;12(3):237-45.抑制垂体生长激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和催乳类的释放重症急性胰腺炎的发病机制主要是由于多种诱因引发各种胰酶的异常激活,致使胰腺细胞自身溶解和破坏,启动全身炎症反应综合征(SIRS),使机体处于免疫变态反应状态,过度激活的白细胞,释放大量氧自由基(OFR)及炎症递质,产生级联放大效应,加重了局部的病理变化,并参与胰腺组织及胰外器官损伤,导致多器官功能不全综合征(MODS),甚至多器官功能衰竭(MOF)SAP早期即可发生胰腺
23、血流灌注减少和毛细血管微循环障碍,造成血管内皮细胞损伤,胰管通透性增加和氧自由基的大量生成,由此激活更多的炎性介质和细胞因子,机体经过第二次打击出现SIRS。（优选）生长抑素联合生长激素对重症胰腺炎的治疗septic complication leads to organ failure.IL-1、IL-6、IL-8、Yan Lu,MM,Yanmei Yu,MM,Meilan Yang,MM,Hui Liu,PhD,Bin Li,MM,and Hongwei Xu,PhD严重急性消化性溃疡出血GH的作用主要由IGF-1（胰岛素样生长因子）介导，抑制肝脏和骨骼肌的蛋白质分解，加速肝脏合成白蛋白的
24、速度，增加氨基酸和葡萄糖的摄取，促进糖原合成。Algul H,Schmid RM.Yan Lu,MM,Yanmei Yu,MM,Meilan Yang,MM,Hui Liu,PhD,Bin Li,MM,and Hongwei Xu,PhDSS和GH联合应用可显著改善SAP患者的预后，其可能的作用机制是通过激活IGF-1和IGFBP-3，从而加强肠道黏膜屏障功能，减轻内毒素和细菌移位，减轻急性期炎症介质和细胞因子的过度释放，纠正SAP时的低蛋白血症，提高机体的免疫能力等多层次、多水平阻止SAP时的高应激反应，避免SAP向MOF方向发展。生长抑素与生长激素联合应用治疗重症急性胰腺炎多中心对照临床初
25、步研究J中华消化杂志，2004:24:230-4联合应用SS和GH改善预后的机制可能与其能早期增强肠黏膜屏障功能、减轻内毒素和细菌移位有关，可避免SAP向MOF方向发展。中国急性胰腺炎诊治指南:Chin J Dig Dis.严重急性消化性溃疡出血Acute pancreatitis:etiology,diagnosis andERCP术后并发症的预防和治疗Howarth GS，Fraser R，Frisby CL，et al Effects of insulin-like growth factor-1 administration On radiation enteritis in rats
26、 Scand J Gastroentero，199732：111811242009;32(7):242Y2472008;12(3):237-45.抑制垂体生长激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和催乳类的释放3、生长激素在SAP早期有一过性升血糖作用，且价钱较高，因此作为一种新的治疗方法暂未在临床普遍应用。然而SAP除引起酶的自身消化外还会引起全身炎症反应综合症SIRS和机体高代谢状态，因此，单用生长抑素或联合加贝酯治疗SAP也有一定局限性。2008;12(3):237-45停药指证为：临床症状改善、腹痛消失，和/或血清淀粉酶活性降至正常。ERCP术后并发症的预防和治疗生长抑素制剂用法：首次剂
27、量250 g，继以250 g/h维持；抑制生长激素 70分钟 1分钟Algul H,Schmid RM.因此，很多学者提出生长抑素和生长激素联合应用治疗SAP的设想，并成化学名 奥曲肽 生长抑素因此，GH的促合成代谢作用依赖于组织充足的IGF-1反应。Algul H,Schmid RM.1、生长激素和生长抑素联合应用可提高疗效，是治疗SAP的一种有效方法。对放射性肠炎、小肠切除、烧伤等的实验研究发现，给予外源性IGF-1恢复循环中IGF-1水平后，肠上皮细胞DNA、蛋白合成增加，肠黏膜结构和功能均得到不同程度恢复。Surg 175,2003:76-83重症胰腺炎多器官功能失常和衰竭的发生机制E
28、RCP术后并发症的预防和治疗抑制胰高糖素 23分钟 1分钟中性粒细胞在主要器官内堆积抑制胰高糖素 23分钟 1分钟Algul H,Schmid RM.Med Monatsschr Pharm.重症胰腺炎多器官功能失常和衰竭的发生机制抑制胰岛素 3分钟 1分钟The role of cytokines in the pathogensis of acute pancreatitis,Am JSurg 175,2003:76-83Meta-analysis of somatostatin,octreotide and gabexate mesilate in the therapy of acut
29、e pancreatitis给药途径 皮下、肌肉、或静脉点滴 静脉点滴The role of cytokines in the pathogensis of acute pancreatitis,Am J治疗 AP总的治疗原则中性粒细胞在主要器官内堆积大量的炎症细胞因子的释放,形成链锁放大的瀑布效应,从而损伤细胞膜,造成MODS。抑制胰高糖素 23分钟 1分钟抑制胰岛素 3分钟 1分钟抑制胰岛素 3分钟 1分钟Algul H,Schmid RM.严重急性消化性溃疡出血SS和GH联合应用可显著改善SAP患者的预后，其可能的作用机制是通过激活IGF-1和IGFBP-3，从而加强肠道黏膜屏障功能，减
30、轻内毒素和细菌移位，减轻急性期炎症介质和细胞因子的过度释放，纠正SAP时的低蛋白血症，提高机体的免疫能力等多层次、多水平阻止SAP时的高应激反应，避免SAP向MOF方向发展。然而，单一的抑制细胞因子不能达到阻止细胞因子链启动的作用。然而，单一的抑制细胞因子不能达到阻止细胞因子链启动的作用。联合应用SS和GH改善预后的机制可能与其能早期增强肠黏膜屏障功能、减轻内毒素和细菌移位有关，可避免SAP向MOF方向发展。然而，单一的抑制细胞因子不能达到阻止细胞因子链启动的作用。Meta-analysis of somatostatin,octreotide and gabexate mesilate in
31、 the therapy of acute pancreatitisAndriulli A et al.重症急性胰腺炎的发病机制主要是由于多种诱因引发各种胰酶的异常激活,致使胰腺细胞自身溶解和破坏,启动全身炎症反应综合征(SIRS),使机体处于免疫变态反应状态,过度激活的白细胞,释放大量氧自由基(OFR)及炎症递质,产生级联放大效应,加重了局部的病理变化,并参与胰腺组织及胰外器官损伤,导致多器官功能不全综合征(MODS),甚至多器官功能衰竭(MOF)停药指证为：临床症状改善、腹痛消失，和/或血清淀粉酶活性降至正常。对放射性肠炎、小肠切除、烧伤等的实验研究发现，给予外源性IGF-1恢复循环中IG
32、F-1水平后，肠上皮细胞DNA、蛋白合成增加，肠黏膜结构和功能均得到不同程度恢复。生长抑素和奥曲肽都可减少急性胰腺炎的死亡率；The role of cytokines in the pathogensis of acute pancreatitis,Am J生长抑素及其类似物(奥曲肽)可以通过直接抑制胰腺外分泌而发挥作用，主张在重症急性胰腺炎治疗中应用。Andriulli A et al.Aliment Pharmacol Ther.2008;12(3):237-45Norman J.The role of cytokines in the pathogensis of acute panc
33、reatitis,Am JSurg 175,2003:76-83Algul H,Schmid RM.Acute pancreatitis:etiology,diagnosis andtherapy.MedMonatsschrPharm.2009;32(7):242Y247Protective Effects of Saizen in Combination With Stilamin on Intestinal Mucosa of a Rabbit Model of Severe Acute PancreatitisYan Lu,MM,Yanmei Yu,MM,Meilan Yang,MM,Hui Liu,PhD,Bin Li,MM,and Hongwei Xu,PhD王兴鹏.生长抑素与生长激素联合应用治疗重症急性胰腺炎多中心对照临床初步研究J中华消化杂志，2004:24:230-4张群华，蔡瑞，倪泉兴，张妞生长激素和生长抑素联合应用治疗重症急性胰腺炎的临床研究J1中华肝胆外科杂志，2000；6：111-3参考文献
