1、1主要内容主要内容1.PTU与与ANCA 血管炎血管炎2.ATD与粒细胞缺乏与粒细胞缺乏3.甲亢性肝损害甲亢性肝损害2一、一、PTU与与ANCA相关小血管炎相关小血管炎 (Antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)是一种以中性粒细胞为靶抗原的自身抗体是一种以中性粒细胞为靶抗原的自身抗体。是血管炎的特异性标志是血管炎的特异性标志抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体3研究背景研究背景1992年年 Stankus 报导一例报导一例72岁女性岁女性Graves病患者服病患者服PTU出现小血管炎出现小血管炎,表现为咯血及呼吸衰竭表现为咯血及呼吸衰竭1993
2、年年 Dolman首次提出首次提出PTU引起抗中性粒细胞胞质抗体引起抗中性粒细胞胞质抗体(Antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)自自1993年至今年至今Medline共有共有37篇有关文献，多以篇有关文献，多以个案报道为主，其主要内容综述如下个案报道为主，其主要内容综述如下4临床表现临床表现年龄：各年龄段均有年龄：各年龄段均有服药时间：服药时间：PTU后数天后数天数年数年(9天天9年年)受累系统：全身多系统损害受累系统：全身多系统损害,肾脏为主肾脏为主,其次为肺、皮其次为肺、皮 肤粘膜及狼疮样综合症肤粘膜及狼疮样综合症5肾脏肾脏60%的病例，表现
3、为肾炎综合症的病例，表现为肾炎综合症 其中其中20%表现为肾功能受损表现为肾功能受损MPO(髓过氧化物酶髓过氧化物酶)ANCA阳性新月体肾炎阳性新月体肾炎16例例血尿：100%蛋白尿：100%关节痛：43.8%发热:20%紫癜:12.5%皮肤溃疡:6.3%Kawasaki肾活检肾活检:93.8%表现为新月体肾小球肾炎表现为新月体肾小球肾炎6肺肺弥漫性肺泡出血弥漫性肺泡出血 咯血咯血 呼吸衰竭呼吸衰竭 胸片：双肺弥漫性浸润胸片：双肺弥漫性浸润支气管镜：肺泡出血支气管镜：肺泡出血活检：成簇的纤维素沉积，活检：成簇的纤维素沉积，巨噬细胞充满了含铁血黄素，呈巨噬细胞充满了含铁血黄素，呈型肺泡增型肺泡增
4、生，肺泡间质有中性粒细胞浸润。生，肺泡间质有中性粒细胞浸润。临床上常肾、肺损伤同时出现临床上常肾、肺损伤同时出现。Makiyama等报道有流感样症状等报道有流感样症状7皮肤粘膜皮肤粘膜皮肤坏死性溃疡皮肤坏死性溃疡过敏性紫癜过敏性紫癜口腔、鼻咽部：口腔、鼻咽部：溃疡溃疡狼疮样综合症狼疮样综合症:Herlin报导单卵三胞胎中三个先后发生甲亢,A、B两个用PTU治疗均发生狼疮样综合症。而C晚三年发生甲亢，未用PTU，未发生狼疮样综合症。(定义为血管炎的症状)Herlin报导单卵三胞胎中三个先后发生甲亢,A、Treatment with Propylthiouracil is Associated0）
5、12（57.临床上常肾、肺损伤同时出现。孕中期30%的孕妇可能终止治疗。禁用，除非甲亢危象1）TT3、TT4 FT3、FT4 TSH几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复发。女 10用药前肝功异常，用药后进行性加重甲状腺素补充无意义，反而增加ATD的用量妊娠期以ATD治疗甲亢造成先天性异常的机会要少于未控制或部分控制的甲亢，说明ATD药物本身无致畸作用，而且能够减少甲亢造成的异常风险2）开始用ATD治疗后，每2周随访1次，病情稳定后4周进行甲状腺激素检测；均能达到有效组织内浓度3000或中性1500需停药观察。1）TT3、TT4 FT3、FT4 TSH
6、白细胞减少（leukopenia)40mg/d 40mg/d 较较40mg/d,40mg/d,发生率增加发生率增加8.68.6倍。倍。粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症23白细胞减少（白细胞减少（leukopenia)4.0leukopenia)4.010109 9/L/L中性粒细胞减少（中性粒细胞减少（neutropenia)neutropenia)2.0 2.010109 9/L/L 轻度轻度 2.0-1.02.0-1.010109 9/L/L 中度中度 0.5-1.00.5-1.010109 9/L/L粒细胞缺乏症（粒细胞缺乏症（agranulocytosis)agranulocytosis)重度
7、重度 0.50.510109 9/L/L241.1.白细胞减少通常情况下不需停药，减少白细胞减少通常情况下不需停药，减少MMIMMI剂量，剂量，加用升白细胞药多可纠正。加用升白细胞药多可纠正。2.2.治疗前粒细胞的减少，因治疗前粒细胞的减少，因GravesGraves甲亢本身皆甲亢本身皆可以引起粒细胞减少。此类情况使用可以引起粒细胞减少。此类情况使用ATDATD后，后，粒细胞不但不会减少，反而会逐渐升高。粒细胞不但不会减少，反而会逐渐升高。3.3.为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，每周查白细胞每周查白细胞1 1次。如次。如WBC4000WBC400
8、0加用升白药，加用升白药，30003000或中性或中性15001500需停药观察。需停药观察。治疗治疗(一一)25 粒缺粒缺这种反应可在治疗后的任何时间发生，这种反应可在治疗后的任何时间发生，常发生于治疗的头几个月。常发生于治疗的头几个月。这种反应一旦出现，必须停药并予相应的支持治疗。这种反应一旦出现，必须停药并予相应的支持治疗。几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。26治疗治疗(二二)1.停药停药(PTU,MMI)2.抗感染抗感染3.细胞集落因子细胞集落因子4.丙球丙球5.地米地米6.对症对症粒细胞缺乏粒细胞缺乏27为了避免粒缺发生，应在治疗
9、的第一个月内，为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，每周查白细胞每周查白细胞1 1次。如次。如WBC4000WBC4000加用升白药，加用升白药，30003000或中性或中性15001500需停药观察。需停药观察。预防预防28三、三、ATD至肝损害至肝损害Herlin报导单卵三胞胎中三个先后发生甲亢,A、妊娠妇女中的发病率为2/1000(定义为血管炎的症状)自1993年至今Medline共有37篇有关文献，多以个案报道为主，其主要内容综述如下1 42 40.MMI 21例 3例（14%）2、IIF与总抗原Elisa联合应用也具有较好的敏感性和特异性with Appearance of Ant
10、ineutrophil7 6-146目前认为,PTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病.2 56 21（37.1）TT3、TT4 FT3、FT4 TSH显著肝损害 Cooper报道0.Thyroid volume10,Number 7,20001 42 40.重度 0.多数孕前有甲状腺疾病病史；4、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；29ATD致肝损害的临床表现致肝损害的临床表现亚临床肝损害亚临床肝损害 无症状，无症状，ATLATL在正常上限在正常上限3 3倍以内倍以内显著肝损害显著肝损害 CooperCooper报道报道0.5%0.5%另有报告另有报告 PT
11、U 1%PTU 1%PTUPTU以肝细胞坏死为主以肝细胞坏死为主 MMI MMI以肝细胞或以肝细胞或/和胆小管淤胆为主和胆小管淤胆为主用药后用药后3 3个月内发生，最早个月内发生，最早1 1天，最长天，最长1 1年后年后与用药剂量的关系未确定与用药剂量的关系未确定无关？有关？无关？有关？五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎。女 37产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复发。半年内 90%2、使用糖皮质激素和免疫抑制剂白细胞减少（leukopenia)4.禁用，除非甲亢危象产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复发。PTU，丙基硫氧嘧啶；用药前肝功异常，用药后进行性加重孕中期30%的孕妇可能终止
12、治疗。8%表现为新月体肾小球肾炎4、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；自1993年至今Medline共有37篇有关文献，多以个案报道为主，其主要内容综述如下治疗前粒细胞的减少，因Graves甲亢本身皆关节痛减轻，皮疹消失。1 42 0（0.MPO(髓过氧化物酶)2）开始用ATD治疗后，每2周随访1次，病情稳定后4周进行甲状腺激素检测；只有2例在 第4个月30ATD致肝损害的诊断致肝损害的诊断 用药前肝功正常用药前肝功正常 ，用药后肝功异常，用药后肝功异常 用药前肝功异常，用药后进行性加重用药前肝功异常，用药后进行性加重 排除法排除法:1 1、临床及实验室检查有肝损害的证据、临床及实验室
13、检查有肝损害的证据；2 2、肝损害在用药之后发生；、肝损害在用药之后发生；3 3、无肝炎病毒感染的血清学证据；、无肝炎病毒感染的血清学证据；4 4、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；5 5、无慢性肝病、未服已知的肝损害药物；、无慢性肝病、未服已知的肝损害药物；6 6、停药后肝功能好转或恢复；、停药后肝功能好转或恢复；31ATD致肝损害的机制致肝损害的机制机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤或变态反应伤或变态反应药物中毒药物中毒 PTUPTU活性代谢产物的肝毒性活性代谢产物的肝毒性药物药物转氨酶基因表达转氨
14、酶基因表达酶酶 Edgar Edgar等研究，力平脂通过等研究，力平脂通过PPARPPAR途径使途径使酶基因表达酶基因表达，即在基因转录水平上致转，即在基因转录水平上致转氨酶氨酶，那么，那么，ATDATD有无这种机制？有无这种机制？32ATD致肝损害预后及治疗致肝损害预后及治疗WilliamsWilliams等总结等总结1966 1966 1996 1996年发表的英文文献年发表的英文文献 显著肝损害显著肝损害 死亡死亡 PTU 28PTU 28例例 7 7例（例（25%25%）MMI 21 MMI 21例例 3 3例（例（14%14%）治疗治疗全身支持及保肝治疗全身支持及保肝治疗 短期用激素
15、短期用激素甲亢治疗甲亢治疗 停停ATD,ATD,改用改用131131I I（AIT)AIT)治疗治疗33MMI（赛治）与赛治）与PTU比较（比较（1）34MMI（赛治）与赛治）与PTU比较（比较（2）PR3(蛋白酶3)4 随胎盘产生的HCGTSH受抑制，TSH1、IIF(间接免疫荧光法)与MPO(髓过氧化物酶)和PR3Elisa联合应用是较理想的检测方案。Dolman首次提出PTU引起抗中性粒细胞胞质抗体PTU，丙基硫氧嘧啶；2、IIF与总抗原Elisa联合应用也具有较好的敏感性和特异性2）开始用ATD治疗后，每2周随访1次，病情稳定后4周进行甲状腺激素检测；发热:20%C-ANCA特异性靶抗
16、原是蛋白酶3（PR3）1）TT3、TT4 FT3、FT4 TSHHLE(人中性粒细胞弹力蛋白酶)用PTU治疗2月,出现关节痛,以双膝痛为主伴有皮疹4 男 7 PTU 57.药物转氨酶基因表达酶Edgar等研究，力平脂通过PPAR途径使酶基因表达，即在基因转录水平上致转氨酶，那么，ATD有无这种机制？发生率：巴西报告389例中4例（MMI 1.Cooper等复习文献中，50例粒缺食欲佳，体重不增加；1 42 0（0.释放MPO，将PYU转变反应性氧族，造成小血管损伤35ATD副作用副作用 国外国外1256例：总副作用发生率例：总副作用发生率 14.3%36ATD副作用副作用副作用多轻微，常呈良性
17、过程副作用多轻微，常呈良性过程50%50%的症状可自行消退或减量后消退的症状可自行消退或减量后消退副作用开始时间：多在治疗开始阶段副作用开始时间：多在治疗开始阶段 第一个月第一个月 50%50%3 3个月内个月内 70%70%半年内半年内 90%90%37妊娠期甲状腺功能亢进症妊娠期甲状腺功能亢进症妊娠妇女中的发病率为妊娠妇女中的发病率为2/100095%由由Graves 病所致病所致孕早期的甲状腺毒症最常见的原因为妊娠孕早期的甲状腺毒症最常见的原因为妊娠呕吐和葡萄胎。呕吐和葡萄胎。典型典型Graves病的表现出现于孕早期和产褥，病的表现出现于孕早期和产褥，期间缓解，应减少抗甲状腺药物的剂量。
18、期间缓解，应减少抗甲状腺药物的剂量。孕中期孕中期30%的孕妇可能终止治疗。的孕妇可能终止治疗。产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复发。发。38妊娠期甲状腺功能变化及主要化验指标1 妊娠期间孕妇的甲状腺体积增大，腺泡增生肥大。2 血清TBG是由于雌激素刺激肝脏产生大量是由于雌激素刺激肝脏产生大量球蛋白，球蛋白，至于疏水性至于疏水性T4T4和和T3T3结合结合TBGTBG。3 3 血清血清TT3TT3，TT4TT4而而FT3FT3，FT4FT4正常或轻度升高，末期正常。正常或轻度升高，末期正常。4 4 随胎盘产生的随胎盘产生的HCGTSHHCGTSH受抑制，受抑
19、制，TSHTSH5 妊娠早期甲状腺功能升高，中期缓解，晚期正常 39胎儿甲状腺的发育妊娠17天内胚胎肠憩室形成发育妊娠1013周胎儿的甲状腺组织内可见胶质蓄积和滤泡妊娠17周甲状腺主体结构接近成熟，重约300mg妊娠1820周胎儿的下丘脑-垂体-甲状腺轴系统形成，产后1-2周成熟，足月产时甲状腺重11.5g具有正常甲状腺功能的母亲都有少量的T4通过胎盘,且能满足胎儿脑发育成熟需要.40妊娠期甲亢的诊断妊娠期甲亢的诊断 1.多数孕前有甲状腺疾病病史；多数孕前有甲状腺疾病病史；2.孕妇处在甲亢早期阶段，同时合并妊娠，孕妇处在甲亢早期阶段，同时合并妊娠，应首先区分是妊娠本身引起的代谢变化，应首先区分
20、是妊娠本身引起的代谢变化，还是合并甲亢还是合并甲亢.3.妊娠妇女甲状腺有生理性肿大，但不超妊娠妇女甲状腺有生理性肿大，但不超过过20%，Graves病妇女甲状腺弥漫性增病妇女甲状腺弥漫性增大，可以是正常到大，可以是正常到3倍，可触及震颤或倍，可触及震颤或血管杂音；血管杂音；41 4.食欲佳，体重不增加；食欲佳，体重不增加；5.较早出现妊娠高血压综合征的症状，如水较早出现妊娠高血压综合征的症状，如水肿，血压高，蛋白尿；肿，血压高，蛋白尿；6.胎儿生长受限；胎儿生长受限；7.实验室检查实验室检查 1）TT3、TT4 FT3、FT4 TSH 2）TRAb 阳性阳性 42妊娠期甲亢的药物治疗妊娠期甲亢
21、的药物治疗妊娠期甲亢控制良好，母亲和胎儿的预后妊娠期甲亢控制良好，母亲和胎儿的预后较好较好控制较差则母亲和胎儿出现并发症的机会控制较差则母亲和胎儿出现并发症的机会增多（如甲亢危象，心功能不全，妊高症，增多（如甲亢危象，心功能不全，妊高症，小胎儿，早产或死产）小胎儿，早产或死产）431.药物的选择（药物的选择（ATD）PTU MMIPTU的药理特性的药理特性 1）半衰期短，）半衰期短，12h(MMI为为68h)；2）PTU能结合血浆白蛋白，而能结合血浆白蛋白，而MMI很少与很少与血浆蛋白结合故不易透过胎盘，也有认为血浆蛋白结合故不易透过胎盘，也有认为是相似的是相似的 3）PTU药效弱于药效弱于M
22、MI 442.剂量剂量原则原则 1）用最小的剂量维持甲状腺功能正常；）用最小的剂量维持甲状腺功能正常；2）开始用）开始用ATD治疗后，每治疗后，每2周随访周随访1次，次，病情稳定后病情稳定后4周进行甲状腺激素检测；周进行甲状腺激素检测；3）建议维持）建议维持FT3、FT4在正常范围的上在正常范围的上1/3，妊娠早期轻度的，妊娠早期轻度的FT3，但体重增加但体重增加正常，或很少症状，可不用药观察。正常，或很少症状，可不用药观察。粒细胞缺乏症（agranulocytosis)with Appearance of Antineutrophil甲状腺素补充无意义，反而增加ATD的用量2 血清TBG是由
23、于雌激素刺激肝脏产生大量球蛋白，至于疏水性T4和T3结合TBG。2）开始用ATD治疗后，每2周随访1次，病情稳定后4周进行甲状腺激素检测；Treatment with Propylthiouracil is Associated紫癜:12.Makiyama等报道有流感样症状用PTU治疗2月,出现关节痛,以双膝痛为主伴有皮疹中度 0.而C晚三年发生甲亢，未用PTU，未发生狼疮1）半衰期短，12h(MMI为68h)；与原发性小血管炎ANCA的产生机制不同，后者多仅识别Makiyama等报道有流感样症状一、PTU与ANCA相关小血管炎释放MPO，将PYU转变反应性氧族，造成小血管损伤食欲佳，体重不增
24、加；1 42 0（0.此类情况使用ATD后，7 6-146453.其他药物其他药物-受体阻滞剂受体阻滞剂 短时期应用，长期使用可致流产且对胎儿短时期应用，长期使用可致流产且对胎儿生长不利生长不利碘剂碘剂 禁用，除非甲亢危象禁用，除非甲亢危象甲状腺素补充无意义，反而增加甲状腺素补充无意义，反而增加ATD的用的用量量46妊娠期以妊娠期以ATD治疗甲亢造成先天性异常的治疗甲亢造成先天性异常的机会要少于未控制或部分控制的甲亢，说机会要少于未控制或部分控制的甲亢，说明明ATD药物本身无致畸作用，而且能够减药物本身无致畸作用，而且能够减少甲亢造成的异常风险少甲亢造成的异常风险47小小 结结MMIMMI是治
25、疗甲亢的最有效地是治疗甲亢的最有效地ATDATD甲状腺内药代动力学证实，每日服甲状腺内药代动力学证实，每日服151530mg30mg 均能达到有效组织内浓度均能达到有效组织内浓度最小有效剂量为最小有效剂量为15mg/d15mg/d每日每日1 1次口服，依从性好次口服，依从性好告诉病人可能发生的副作用告诉病人可能发生的副作用用药前，不要忘了查血常规和肝功用药前，不要忘了查血常规和肝功用药中，定期随访血常规和肝功用药中，定期随访血常规和肝功4849治疗治疗1、中止、中止PTU 治疗，及时停药是预后的关键治疗，及时停药是预后的关键2、使用糖皮质激素和免疫抑制剂、使用糖皮质激素和免疫抑制剂3、广谱抗生
26、素，直到明确感染已排除、广谱抗生素，直到明确感染已排除4、肾功能不全者血液透析、肾功能不全者血液透析5、对症处理、对症处理50白细胞减少（白细胞减少（leukopenia)4.0leukopenia)4.010109 9/L/L中性粒细胞减少（中性粒细胞减少（neutropenia)neutropenia)2.0 2.010109 9/L/L 轻度轻度 2.0-1.02.0-1.010109 9/L/L 中度中度 0.5-1.00.5-1.010109 9/L/L粒细胞缺乏症（粒细胞缺乏症（agranulocytosis)agranulocytosis)重度重度 0.50.510109 9/L
27、/L51三、三、ATD至肝损害至肝损害52MMI（赛治）与赛治）与PTU比较（比较（1）53妊娠期甲状腺功能亢进症妊娠期甲状腺功能亢进症妊娠妇女中的发病率为妊娠妇女中的发病率为2/100095%由由Graves 病所致病所致孕早期的甲状腺毒症最常见的原因为妊娠孕早期的甲状腺毒症最常见的原因为妊娠呕吐和葡萄胎。呕吐和葡萄胎。典型典型Graves病的表现出现于孕早期和产褥，病的表现出现于孕早期和产褥，期间缓解，应减少抗甲状腺药物的剂量。期间缓解，应减少抗甲状腺药物的剂量。孕中期孕中期30%的孕妇可能终止治疗。的孕妇可能终止治疗。产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复产后应增加剂量或重新开始治疗以预防
28、复发。发。54妊娠期甲状腺功能变化及主要化验指标1 妊娠期间孕妇的甲状腺体积增大，腺泡增生肥大。2 血清TBG是由于雌激素刺激肝脏产生大量是由于雌激素刺激肝脏产生大量球蛋白，球蛋白，至于疏水性至于疏水性T4T4和和T3T3结合结合TBGTBG。3 3 血清血清TT3TT3，TT4TT4而而FT3FT3，FT4FT4正常或轻度升高，末期正常。正常或轻度升高，末期正常。4 4 随胎盘产生的随胎盘产生的HCGTSHHCGTSH受抑制，受抑制，TSHTSH5 妊娠早期甲状腺功能升高，中期缓解，晚期正常 55 4.食欲佳，体重不增加；食欲佳，体重不增加；5.较早出现妊娠高血压综合征的症状，如水较早出现妊
29、娠高血压综合征的症状，如水肿，血压高，蛋白尿；肿，血压高，蛋白尿；6.胎儿生长受限；胎儿生长受限；7.实验室检查实验室检查 1）TT3、TT4 FT3、FT4 TSH 2）TRAb 阳性阳性 PTU致ANCA相关小血管炎临床表现2）开始用ATD治疗后，每2周随访1次，病情稳定后4周进行甲状腺激素检测；诊断为甲亢(G raves)药物的选择（ATD）均能达到有效组织内浓度甲状腺素补充无意义，反而增加ATD的用量全身支持及保肝治疗 短期用激素告诉病人，如出现咽炎、发热，立即停药就诊。4、发生多克隆自身免疫反应，产生识别多种靶抗原的分组 例数 MPO-ANCA阳性 抗TPO抗体阳性临床上常肾、肺损伤
30、同时出现。甲状腺素补充无意义，反而增加ATD的用量关节痛减轻，皮疹消失。妊娠期甲状腺功能亢进症1、IIF(间接免疫荧光法)与MPO(髓过氧化物酶)和PR3Elisa联合应用是较理想的检测方案。2、IIF与总抗原Elisa联合应用也具有较好的敏感性和特异性Dolman首次提出PTU引起抗中性粒细胞胞质抗体甲状腺素补充无意义，反而增加ATD的用量短时期应用，长期使用可致流产且对胎儿生长不利1 42 40.第一个月 50%with Appearance of Antineutrophil1）半衰期短，12h(MMI为68h)；中度 0.4、PTU治疗过程中如有感染，中性粒细胞活化，7 6-1460）
31、12（57.目前国际上已知靶抗原有:4、发生多克隆自身免疫反应，产生识别多种靶抗原的目前已知的PTU-ANCA靶表1 研究对象的总结粒细胞缺乏症（agranulocytosis)Edgar等研究，力平脂通过PPAR途径使酶基因表达，即在基因转录水平上致转氨酶，那么，ATD有无这种机制？Thyroid volume10,Number 7,20002、肝损害在用药之后发生；白细胞减少（leukopenia)4.0）12（57.PTU 28例 7例（25%）这种反应可在治疗后的任何时间发生，56妊娠期甲亢的药物治疗妊娠期甲亢的药物治疗妊娠期甲亢控制良好，母亲和胎儿的预后妊娠期甲亢控制良好，母亲和胎儿的预后较好较好控制较差则母亲和胎儿出现并发症的机会控制较差则母亲和胎儿出现并发症的机会增多（如甲亢危象，心功能不全，妊高症，增多（如甲亢危象，心功能不全，妊高症，小胎儿，早产或死产）小胎儿，早产或死产）
