1、流感病毒结构nRNA 片断n HA(血凝素)使病毒黏附于细胞表面n NA(神经氨酸酶)，使新的病毒颗粒从细胞释放The Drug Targets神经氨酸酶抑制剂作用机制抑制病毒从已感染的呼吸道上皮细胞中释放病毒耐药的产生流感病毒复制时产生错误（突变）流感病毒复制时产生错误（突变）如果突变未造成任何缺陷，突变株可成为新的优势株如果突变未造成任何缺陷，突变株可成为新的优势株自发耐药自发耐药如果病毒暴露于药物，突变影响药物结合则将产生生长优势如果病毒暴露于药物，突变影响药物结合则将产生生长优势药物选药物选择性耐药择性耐药当病毒量增加时，分离出耐药株的几率增加。例如儿童当病毒量增加时，分离出耐药株的几
2、率增加。例如儿童为社区流为社区流感播散的主要来源。感播散的主要来源。病毒长期暴露于药物病毒长期暴露于药物例如：免疫抑制状态例如：免疫抑制状态X抗病毒药物简介n神经氨酸酶抑制剂(Neuraminidase Inhibitors）q奥司他韦 Oseltamivirq扎那米韦 ZanamivirnM2离子通道抑制剂(M2 Inhibitors)q金刚烷胺 Amantadineq金刚乙胺 Rimantadine 由于病毒对M2抑制剂产生耐药性过快，严重限制了其疗效，目前较少使用。n症状初起48小时内给予治疗，与临床结果的改善呈现密切相关性。n患有基础性疾病，可增加罹患更为严重疾病风险的病人，出现症状后
3、尽快接受治疗，不必等待实验室结果。n重症病人或病情出现恶化的病人，即便开始的晚也要给予治疗。WHO：抗病毒药物的使用时机/WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic(H1N1)2009 Influenza and other Influenza viruses.抗病毒药物的选择快速抗原检测或其他检测主导流行的病毒首选药物次选药物未作或阴性，临床疑诊流感H1N1 或未知扎那米韦奥司他韦或 金刚乙胺未作或阴性，临床疑诊流感H3N2 or 乙型奥司他韦或扎那米韦无甲型阳性H1N1 或未知扎那米韦奥司他韦或 金刚乙胺甲型阳性H3N
4、2 or 乙型奥司他韦或扎那米韦无乙型阳性任何分型奥司他韦或扎那米韦无甲型乙型阳性H1N1 或未知扎那米韦奥司他韦或 金刚乙胺甲型乙型阳性H3N2 或乙型奥司他韦或扎那米韦无美国疾病控制与预防中心（美国疾病控制与预防中心（CDC）推荐）推荐：自发的 H1N1 奥司他韦耐药 北半球冬季 20078Integrated Neuropsychiatric Adverse Events in Pediatric Patients in Clinical Trials of Tamiflu(1-18 years of age)Integrated Neuropsychiatric Adverse Eve
5、nts in Pediatric Patients in Clinical Trials of Tamiflu(1-18 years of age)拉起半圆形翻盖，刺破药囊（药囊两面）。The Drug Targets奥司他韦或扎那米韦（在奥司他韦耐药或无法使用奥司他韦的情况下使用）装入泡囊至灰色转轮，推回原位（旋达碟）Volume per Dose (12 mg/mL)奥司他韦或扎那米韦（在奥司他韦耐药或无法使用奥司他韦的情况下使用）Clinical AE Preferred Term婴儿、儿童（65 岁）、医疗护理人员、孕妇、有慢性合并症的患者例如 心血管、呼吸道、肝胆系统疾病、糖尿病、恶
6、性肿瘤相关的免疫抑制状态、HIV 感染 及其他疾病。Vasovagal attack禁用于对本品过敏的病人。流感的实验室毒株中曾产生耐药病毒。Treatment Dose Required (for 5 days)快速抗原检测或其他检测ml-1，药时曲线下面积为111。Total Patients with Neuropsych AEs拉起半圆形翻盖，刺破药囊（药囊两面）。症状初起48小时内给予治疗，与临床结果的改善呈现密切相关性。WHO：抗病毒药物的适用人群人群2009 甲型H1N1流感多种甲型流感病毒亚型同时流行或不同耐药情况的病毒同时流行散发的人畜共患甲型病毒（包括 H5N1）轻中度非复
7、杂性临床表现风险人群a奥司他韦 或 扎那米韦扎那米韦 或 奥司他韦 加 M2 抑制剂b奥司他韦 或 扎那米韦除上的非风险人群c无须使用无须使用奥司他韦a.婴儿、儿童（65 岁）、医疗护理人员、孕妇、有慢性合并症的患者例如 心血管、呼吸道、肝胆系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤相关的免疫抑制状态、HIV 感染 及其他疾病。b.金刚烷胺不应用于孕妇。c.所有上述情况以外的人群。WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic(H1N1)2009 Influenza and other Influenza viruses.WHO guidel
8、ines for Pharmacological Management of Pandemic(H1N1)2009 Influenza and other Influenza viruses.WHO：抗病毒药物的适用人群人群2009 甲型H1N1流感多种甲型流感病毒亚型同时流行或 不同耐药情况的病毒同时流行散发的人畜共患甲型病毒（包括 H5N1）重症或进展性的临床表现d风险人群a奥司他韦或扎那米韦（在奥司他韦耐药或无法使用奥司他韦的情况下使用）扎那米韦 或 奥司他韦 加 M2 抑制剂b奥司他韦 加 M2 抑制剂除上的非风险人群ca.婴儿、儿童（65 岁）、医疗护理人员、孕妇、有慢性合并症的患者
9、例如 心血管、呼吸道、肝胆系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤相关的免疫抑制状态、HIV 感染 及其他疾病。b.金刚烷胺不应用于孕妇。c.所有上述情况以外的人群。d.定义见下页，包含须住院治疗的病人。WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic(H1N1)2009 Influenza and other Influenza viruses.奥司他韦，达菲 Oseltamivir，Tamiflu奥司他韦nIII期临床试验q从出现临床症状后开始用磷酸奥司他韦治疗，不超过60小时。q治疗显著缩短了流感症状和体征持续的时间，最多时减少45小时
10、。q与安慰剂对照，疾病的严重程度减轻大约40%。q减少与抗生素治疗流感相关的并发症的发生率，在健康年轻成年人群减少50%，老年人群减少75%。这些并发症包括气管炎、肺炎和鼻窦炎。奥司他韦n胶囊，口服，连续5天n成人：75mg bid pon儿童：40kg，75mg bid poRecommended Doses*for Infants Less than 1 year of age Using Tamiflu Oral SuspensionAgeDose(mg)Volume per Dose (12 mg/mL)Treatment Dose Required (for 5 days)Proph
11、ylaxis Dose Required(for 10 days)6-11 months25 mg2 mL2 mL twice daily2 mL once daily3-5 months20 mg1.6 mL1.6 mL twice daily1.6 mL once daily95%2009年年1月月 90%扎那米韦n药代q口腔吸入本品10mg后，12h内4%17%的药物被全身吸收，药物峰浓度范围17142ng.ml-1，药时曲线下面积为111。q血浆蛋白结合率低于10%。q药物以原形在24h内由肾排出，q血清半衰期为2.55.1h不等。总清除率为2.510.9L/h。扎那米韦n不良反应q对
12、哮喘或慢性阻滞性肺疾病患者治疗无效甚至可能引起危险。q其它不良反应包括：头痛腹泄恶心呕吐眩晕等发生率低于2%多为轻度反应。n禁忌症q禁用于对本品过敏的病人。扎那米韦n吸入粉雾剂，经口吸入，连续5天。n成人：10mg bid（每日两次，每次两吸）。n儿童：10mg bid（每日两次，每次两吸）。n肝肾功能不全，无须调整剂量。15-23kg，45 mg bid po装入泡囊至灰色转轮，推回原位（旋达碟）检测治疗前和治疗后样本中的耐药病毒。WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic(H1N1)2009 Influenza and
13、 other Influenza viruses.轻中度非复杂性临床表现WHO：抗病毒药物的适用人群WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic(H1N1)2009 Influenza and other Influenza viruses.Total Patients with Neuropsych AEsWHO：抗病毒药物的适用人群药物以原形在24h内由肾排出，成人：10mg bid（每日两次，每次两吸）。快速抗原检测或其他检测奥司他韦或 金刚乙胺肝肾功能不全，无须调整剂量。极少数有神经精神系统反应。屏气（不要呼气），防
14、止药粉呼出。扎那米韦 Zanamivir肌酐清除率大于30 mL/分者，不必调整剂量。这些并发症包括气管炎、肺炎和鼻窦炎。23-40kg，60 mg bid po脱去蓝色外壳，拉出白色吸嘴使用步骤（1/4）：n装药q脱去蓝色外壳，拉出白色吸嘴q按压滑盘两侧锁扣(有突起条纹)，拉出滑盘q装入泡囊至灰色转轮，推回原位（旋达碟）打开蓝色外壳拉出吸嘴按压锁扣，取出滑盘锁扣装入药碟（旋达碟）使用步骤（2/4）：n破药q保持吸纳器水平。q拉起半圆形翻盖，刺破药囊（药囊两面）。q继续保持水平，活边翻盖放回原位。保持吸纳器水平完全地拉起翻盖再使翻盖复位卡紧使用步骤（3/4）：n吸药q白色吸嘴放入口中（不要堵住
15、两侧小孔）。q深长吸气。q屏气（不要呼气），防止药粉呼出。先 呼 气再平稳而深长地吸入使用步骤（4/4）：n再吸药q拉动滑盘（咔），不要按两侧锁扣，防止将滑盘拉出吸纳器。q推回滑盘（哒），旋达碟转至下一个药囊。q重复刺破药囊、吸药动作。拉动滑盘再推回原位，使旋达碟转动到下一个药囊扎那米韦n日本：78例年龄15岁的儿科患者+ve快速诊断+ve咽拭子。检测治疗前和治疗后样本中的耐药病毒。(P Yates,GSK UK personal communication)n从2007/2008年日本流感季节研究中接受扎那米韦治疗的78例儿童中的64例分离出的病毒样本，除1例以外，其他仍对扎那米韦完全敏感。
16、n1例患者中分离出的病毒对扎那米韦耐药，但这仅见于培养后的治疗前样本，未见于拭子中，因此可能是病毒传代后发生的耐药。n这些结果与既往显示治疗后未出现耐药病毒的扎那米韦研究结果一致。扎那米韦n尚未从扎那米韦治疗的免疫功能健全患者中分离出耐药病毒。n从1例扎那米韦治疗的免疫功能受损患者中分离出耐药病毒。n流感的实验室毒株中曾产生耐药病毒。抗病毒药物治疗之小结n一般病例q临床经过温和，可不必应用。q延缓耐药。q降低不良反应发生率。n重症高危人群q常规使用。n重症或危重症病例q尽早使用，重症加倍。q病程大于48小时仍可应用。极少数有神经精神系统反应。Integrated Neuropsychiatri
17、c Adverse Events in Pediatric Patients in Clinical Trials of Tamiflu(1-18 years of age)6-11 monthsIntegrated Neuropsychiatric Adverse Events in Pediatric Patients in Clinical Trials of Tamiflu(1-18 years of age)如果突变未造成任何缺陷，突变株可成为新的优势株自发耐药Balance impaired NOSVolume per Dose (12 mg/mL)对哮喘或慢性阻滞性肺疾病患者治疗
18、无效甚至可能引起危险。多种甲型流感病毒亚型同时流行或不同耐药情况的病毒同时流行Total Patients with Neuropsych AEs成人：10mg bid（每日两次，每次两吸）。减少与抗生素治疗流感相关的并发症的发生率，在健康年轻成年人群减少50%，老年人群减少75%。Volume per Dose (12 mg/mL)美国疾病控制与预防中心（CDC）推荐：按压滑盘两侧锁扣(有突起条纹)，拉出滑盘如果突变未造成任何缺陷，突变株可成为新的优势株自发耐药所有上述情况以外的人群。Taste disturbance15-23kg，45 mg bid poVolume per Dose (
19、12 mg/mL)The Drug Targets神经氨酸酶抑制剂作用机制抑制病毒从已感染的呼吸道上皮细胞中释放抗病毒药物的选择快速抗原检测或其他检测主导流行的病毒首选药物次选药物未作或阴性，临床疑诊流感H1N1 或未知扎那米韦奥司他韦或 金刚乙胺未作或阴性，临床疑诊流感H3N2 or 乙型奥司他韦或扎那米韦无甲型阳性H1N1 或未知扎那米韦奥司他韦或 金刚乙胺甲型阳性H3N2 or 乙型奥司他韦或扎那米韦无乙型阳性任何分型奥司他韦或扎那米韦无甲型乙型阳性H1N1 或未知扎那米韦奥司他韦或 金刚乙胺甲型乙型阳性H3N2 或乙型奥司他韦或扎那米韦无美国疾病控制与预防中心（美国疾病控制与预防中心（
20、CDC）推荐）推荐：奥司他韦n胶囊，口服，连续5天n成人：75mg bid pon儿童：40kg，75mg bid poClinical AE Preferred TermTamiflu(N=903)Placebo/Not Treated(N=660)Anxiety10Balance impaired NOS01Confusion01Hallucinations21Headache35(4%)34(5%)Insomnia21Migraine02Mood swings01Nervous breakdown10Nightmares14Psychiatric disorder10Taste dist
21、urbance01Vasovagal attack10Total Patients with Neuropsych AEs44(5%)44(7%)Integrated Neuropsychiatric Adverse Events in Pediatric Patients in Clinical Trials of Tamiflu(1-18 years of age)Mood swings轻中度非复杂性临床表现15-23kg，45 mg bid po白色吸嘴放入口中（不要堵住两侧小孔）。Integrated Neuropsychiatric Adverse Events in Pediatr
22、ic Patients in Clinical Trials of Tamiflu(1-18 years of age)WHO：抗病毒药物的适用人群治疗显著缩短了流感症状和体征持续的时间，最多时减少45小时。Total Patients with Neuropsych AEs金刚烷胺 Amantadine从1例扎那米韦治疗的免疫功能受损患者中分离出耐药病毒。如果突变未造成任何缺陷，突变株可成为新的优势株自发耐药金刚烷胺不应用于孕妇。例如儿童为社区流感播散的主要来源。流感病毒复制时产生错误（突变）减少与抗生素治疗流感相关的并发症的发生率，在健康年轻成年人群减少50%，老年人群减少75%。WHO
23、guidelines for Pharmacological Management of Pandemic(H1N1)2009 Influenza and other Influenza viruses.流感病毒复制时产生错误（突变）WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic(H1N1)2009 Influenza and other Influenza viruses.从出现临床症状后开始用磷酸奥司他韦治疗，不超过60小时。Vasovagal attackTreatment Dose Required (for 5 da
24、ys)HA(血凝素)使病毒黏附于细胞表面快速抗原检测或其他检测奥司他韦或 金刚乙胺脱去蓝色外壳，拉出白色吸嘴Psychiatric disorder抑制病毒从已感染的呼吸道上皮细胞中释放WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic(H1N1)2009 Influenza and other Influenza viruses.治疗显著缩短了流感症状和体征持续的时间，最多时减少45小时。自发的 H1N1 奥司他韦耐药 北半球冬季 20078WHO：抗病毒药物的适用人群婴儿、儿童（65 岁）、医疗护理人员、孕妇、有慢性合并症的患
25、者例如 心血管、呼吸道、肝胆系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤相关的免疫抑制状态、HIV 感染 及其他疾病。流感的实验室毒株中曾产生耐药病毒。自发的 H1N1 奥司他韦耐药 北半球冬季 20078金刚烷胺不应用于孕妇。所有上述情况以外的人群。拉起半圆形翻盖，刺破药囊（药囊两面）。WHO：抗病毒药物的使用时机Integrated Neuropsychiatric Adverse Events in Pediatric Patients in Clinical Trials of Tamiflu(1-18 years of age)轻中度非复杂性临床表现Integrated Neuropsychiatri
26、c Adverse Events in Pediatric Patients in Clinical Trials of Tamiflu(1-18 years of age)快速抗原检测或其他检测流感的实验室毒株中曾产生耐药病毒。白色吸嘴放入口中（不要堵住两侧小孔）。Integrated Neuropsychiatric Adverse Events in Pediatric Patients in Clinical Trials of Tamiflu(1-18 years of age)5 mg/kg twice daily.WHO：抗病毒药物的适用人群2009 甲型H1N1流感2 mL t
27、wice dailyProphylaxis Dose Required(for 10 days)WHO：抗病毒药物的适用人群Integrated Neuropsychiatric Adverse Events in Pediatric Patients in Clinical Trials of Tamiflu(1-18 years of age)肌酐清除率大于30 mL/分者，不必调整剂量。未作或阴性，临床疑诊流感Integrated Neuropsychiatric Adverse Events in Pediatric Patients in Clinical Trials of Tam
28、iflu(1-18 years of age)极少数有神经精神系统反应。WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic(H1N1)2009 Influenza and other Influenza viruses.按压滑盘两侧锁扣(有突起条纹)，拉出滑盘拉动滑盘（咔），不要按两侧锁扣，防止将滑盘拉出吸纳器。药物以原形在24h内由肾排出，流感病毒复制时产生错误（突变）使用步骤（2/4）：n破药q保持吸纳器水平。q拉起半圆形翻盖，刺破药囊（药囊两面）。q继续保持水平，活边翻盖放回原位。保持吸纳器水平完全地拉起翻盖再使翻盖复位卡紧
