1、Picture courtesy of the International Myeloma Foundation破骨细胞破骨细胞活化活化增殖增殖溶解的骨盐溶解的骨盐消化有机质消化有机质H+蛋白水解酶蛋白水解酶成骨细胞成骨细胞占据吸收空洞占据吸收空洞合成合成骨基质骨基质钙盐沉积的骨钙盐沉积的骨钙盐沉积钙盐沉积RANKRANKLOPGH+骨髓瘤细胞破骨细胞活性增强成骨细胞活性受到抑制细胞因子破骨细胞破骨细胞成骨细胞成骨细胞n含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D3n已完成I期临床试验n58例MM患者：AD:n=20,MP:n=22,T:n=16nSDF-1anAfter velcade
2、nMIP-1a and MIP-1bnTerpos et al.nBortezomib 1.n推荐每年一次骨骼检查，并记录骨密度测量值和其他骨代谢指标。n2 7.n(2007)129138nTerpos1&M.n减少破骨祖细胞再生分化及活化n约50%的患者在X检查发现病灶前，已经存在骨病变。n方法：ELISA法测量基线、治疗4疗程和8疗程后骨代谢指标n25例MM患者：万珂1.nDKK-1,sRANKL CTX,TRACP-5bn8个疗程后，与治疗前放射学改变比较无明显变化，尚需延长随访或治疗时间以显示其的改善。n在浆细胞周围不断的RANKL/OPG比率，促使破骨细胞的形成和激活。n3 mg/m
3、2 d 1,4,8,11 3w 一个疗程，4 个疗程。MM骨病发病机制骨病发病机制骨髓瘤细胞导致骨髓瘤细胞导致RANKL/OPG 系统失衡系统失衡 破骨细胞活动破骨细胞活动MIP-1a（巨噬细胞炎症蛋白1a）破骨细胞活动破骨细胞活动破骨细胞活动破骨细胞活动SDF-1a（间质细胞衍生因子-1）Franco Silvestris et al.Myeloma bone disease:Pathogenetic mechanisms and clinical assessment.Leukemia Research 31(2007)129138Franco Silvestris et al.Myelo
4、ma bone disease:Pathogenetic mechanisms and clinical assessment.Leukemia Research 31(2007)129138Franco Silvestris et al.Myeloma bone disease:Pathogenetic mechanisms and clinical assessment.Leukemia Research 31(2007)129138Franco Silvestris et al.Myeloma bone disease:Pathogenetic mechanisms and clinic
5、al assessment.Leukemia Research 31(2007)129138Franco Silvestris et al.Myeloma bone disease:Pathogenetic mechanisms and clinical assessment.Leukemia Research 31(2007)129138n多核成熟破骨细胞 胞浆TRAP+,nFranco Silvestris et al.nSDF-1anAfter velcadenBortezomib induce apoptosis of myeloma cellsnBortezomib induce a
6、poptosis of myeloma cellsn已完成I期临床试验n因为利用短的反转时间的反转恢复加权技术，能减少骨髓中脂肪对背景的影响，更清楚的显示骨松质的实际受累情况n诱导骨髓瘤细胞凋亡，抗肿瘤作用n(2007)129138n对于由于全身多处病变而全身疼痛的患者，有研究者采用半身单次大剂量治疗（6Gy/上半身，8Gy/下半身）方法，6年中显示在复发和难治性MM患者中95%的疼痛减轻了，甚至有20%的患者中止了阿片类止痛药的使用。n推荐每年一次骨骼检查，并记录骨密度测量值和其他骨代谢指标。nbjh short report 2006,135,688-692nBortezomib redu
7、ces serum dickkopf-1 and receptor activator of nuclear factor-jB ligand concentrations and normalises indices of bone remodelling in patients with relapsed multiple myeloman多核成熟破骨细胞 胞浆TRAP+,nFeng et al.nIMW 2007(abstract PO-320)n诱导骨髓瘤细胞凋亡，抗肿瘤作用nTreatment timen均应用过激素，26 例用过择泰。n目的 比较不同化疗方案的成骨功能E.Terpo
8、s1&M.-A.Dimopoulos，Myeloma bone disease:pathophysiology and managementAnnals of Oncology 16:12231231,2005球囊扩张椎体后凸成形术球囊扩张椎体后凸成形术目标在于：校正了由于椎体压缩性骨折造成的椎体畸形，增加了骨折的稳定性经皮椎体成形术经皮椎体成形术nTreatment timenFranco Silvestris et al.n3 mg/m2 d 1,4,8,11 3w 一个疗程，4 个疗程。nSerum osteocalcin ug/LnGiuliani et al.n3 0.nBortez
9、omib reduces serum dickkopf-1 and receptor activator of nuclear factor-jB ligand concentrations and normalises indices of bone remodelling in patients with relapsed multiple myeloman万珂组 p值 AD组 p值 MP组 p值 T组 p值n99m锝标记的甲氧基异丁基腈（99m Tc-MIBI）对骨髓瘤骨病检测的敏感度和特异度较高。n方法：ELISA法测量基线、治疗4疗程和8疗程后骨代谢指标nAfter velcaden
10、Bortezomib induce apoptosis of myeloma cellsnDKK-1,sRANKL CTX,TRACP-5bn含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D3n3 mg/m2 1，4，8，11/21dayn2 NS 24.n315例患者的碱性磷酸酶水平和缓解率n024 5.n2 NS 24.nBAP(U/L)治疗前新的治疗方法新的治疗方法体内、外试验显示蛋白酶体抑制剂的作用体内、外试验显示蛋白酶体抑制剂的作用Terpos et al.ASH;2006;abs 506#Feng et al.ASH;2006;abs 507#Giuliani et al.ASH
11、;2006;abs 508#控制骨髓瘤控制骨髓瘤骨病骨病（MBD）减少破骨祖细胞再生减少破骨祖细胞再生分化及活化分化及活化诱导成骨细胞活性诱导成骨细胞活性诱导骨髓瘤细胞凋亡，诱导骨髓瘤细胞凋亡，抗肿瘤作用抗肿瘤作用nBortezomib induce apoptosis of myeloma cells万珂对万珂对MM骨病的影响骨病的影响Terpos et al.IMW 2007(abstract PO-320)Terpos et al.IMW 2007(abstract PO-320)nFranco Silvestris et al.nMIP-1a 是破骨细胞前体细胞的化学黏附剂，诱导人破骨
12、细胞前体细胞分化并促进骨髓培养中破骨细胞生成。n合成分泌胶原蛋白,非胶原蛋白（BGP,BMP,IGF-1,IGF-2,PDGF)n所有骨病的患者包括骨量减少的，都应该应用双膦酸盐n25例MM患者：万珂1.nSDF-1a（间质细胞衍生因子-1）nFeng et al.n315例患者的碱性磷酸酶水平和缓解率nMM细胞中WNT信号拮抗剂dickkopf1（DKK-1）或可溶性通路抑制剂分泌型卷曲相关蛋白2(secreted Frizzledrelated protein2，sFRP2)的表达，可阻止WNT介导的间充质干细胞和成骨细胞祖细胞向成骨细胞终末分化。nTerpos et al.nMIP-1a
13、 and MIP-1bn在MM患者使用万珂治疗期间,成骨细胞活化的标志物（例如 ALP）可用于预测缓解率和缓解持续时间n蛋白酶体抑制剂-独特的成骨功能nBortezomib reduces serum dickkopf-1 and receptor activator of nuclear factor-jB ligand concentrations and normalises indices of bone remodelling in patients with relapsed multiple myeloman因为骨髓瘤细胞对骨的破坏首先发生于骨松质，而X检查只在骨皮质受累时，才能
14、发现。nMIP-1a 和 MIP-1b的抗体nBortezomib reduces serum dickkopf-1 and receptor activator of nuclear factor-jB ligand concentrations and normalises indices of bone remodelling in patients with relapsed multiple myelomanCR/PR,P0.nMM病人SDF-1a 血浆水平升高，与放射影像显示的骨病成正相关。n2 NS 24.病例和方法病例和方法n小结蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂-独特的成骨功能独特
15、的成骨功能BAP(U/L)治疗前治疗前 治疗后治疗后万珂组万珂组 p值值 AD组组 p值值 MP组组 p值值 T组组 p值值 19.7 0.0005 20.1 NS 29.2 NS 24.6 NS30.2 17.1 30.9 20.56.3 0.024 5.9 NS 7.5 NS 7.6 NS10.8 4.7 8.2 7.0Osteocalcin 治疗前治疗前 （ug/L)治疗后治疗后万珂抗肿瘤活性与成骨激活相关万珂抗肿瘤活性与成骨激活相关Treatment timeALP ml/l050556065707580859095100Dex SUMMIT：有效组无效组万珂有效组万珂无效组APEX：
16、Dex 有效组P0.001P0.05P0.05Zangari et al.clinical lymphoma&myeloma;2006;109-114万珂诱导成骨活性万珂诱导成骨活性Serum osteocalcin ug/L25%-75%Median05101520Before velcadeAfter velcade3 mosP=0.024After velcade3 mos01020 30 405060Before velcadeP25%ALP 25%ALP CR,P=0.1476PR,P0.0001CR/PR,P0.0001315例患者的碱性磷酸酶水平和例患者的碱性磷酸酶水平和缓解缓解
17、率率从基线到第从基线到第6周，周，ALP增加增加25%与与CR+PR以及更长的以及更长的TTP显著相关显著相关在在MM患者使用万珂治疗期间患者使用万珂治疗期间,成骨细胞成骨细胞活化的标志物活化的标志物（例如（例如 ALP）可用于预测可用于预测缓解率和缓解率和缓解持续时间缓解持续时间ALP升高预示更长的升高预示更长的TTP：(APEX试验试验)成骨细胞成骨细胞n1 30.n2 17.nFranco Silvestris et al.nSerum osteocalcin ug/LnFranco Silvestris et al.n体内、外试验显示蛋白酶体抑制剂的作用nDkk1通过钝化成骨细胞膜表面
18、的受体LPR5/LPR6和阻止-catenin 的结构组装来干扰Wnt通路。nBone-specific ALP U/LnLeukemia Research 31n1 30.nAfter velcadenTerpos1&M.nFranco Silvestris et al.n2 NS 24.nAfter velcadenGiuliani et al.nTreatment timen1 30.n024 5.n2 17.E.Terpos1&M.-A.Dimopoulos，Myeloma bone disease:pathophysiology and managementAnnals of Onc
19、ology 16:12231231,2005经皮椎体成形术经皮椎体成形术蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂-独特的成骨功能独特的成骨功能BAP(U/L)治疗前治疗前 治疗后治疗后万珂组万珂组 p值值 AD组组 p值值 MP组组 p值值 T组组 p值值 19.7 0.0005 20.1 NS 29.2 NS 24.6 NS30.2 17.1 30.9 20.56.3 0.024 5.9 NS 7.5 NS 7.6 NS10.8 4.7 8.2 7.0Osteocalcin 治疗前治疗前 （ug/L)治疗后治疗后nBortezomib induce apoptosis of myeloma cellsn
20、After velcadenAfter velcadenSerum osteocalcin ug/Ln万珂对多发性骨髓瘤骨疾病的作用n低剂量的放射治疗（10-30Gy/10-15次)主要作为缓解骨痛的治疗。nBAP(U/L)治疗前n(2007)129138n315例患者的碱性磷酸酶水平和缓解率n024 5.n（ug/L)治疗后n治疗后nFranco Silvestris et al.nBAP(U/L)治疗前nIMW 2007(abstract PO-320)n万珂对多发性骨髓瘤骨疾病的作用n3 mg/m2 1，4，8，11/21daynDKK-1,sRANKL CTX,TRACP-5bn推荐每年一次骨骼检查，并记录骨密度测量值和其他骨代谢指标。n造成的椎体畸形，增加了骨折的稳定性nGiuliani et al.ALP升高预示更长的升高预示更长的TTP：(APEX试验试验)
