白血病的诊疗进展实用版课件.pptx

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1、白血病诊疗进展白血病诊疗进展 一一.诊断的进展诊断的进展 二二.治疗的进展治疗的进展一.诊断进展 1.WHO的白血病MICM分型逐渐代替传统的以单一形态为基础的FAB分型。2.免疫学(I)的引入,不但使急性白血病更准确的分型(如急淋、混合白血病、M0),并为临床治疗方案的选择,以及以单克隆抗体为基础的“生物导弹”治疗提供理论依据。3.遗传学(C)及分子生物学(M)虽然目前尚不绝对是急性白血病诊断的“硬指标”,但已逐渐成为临床医生选择治疗方案(“靶点药”)及判断预后的决定因素。一.一.诊断进展诊断进展白血病的分类白血病的分类1.根据白血病细胞的成熟程度和自然病程 急性白血病(AL)慢性白血病(C

2、L)2.根据主要受累的细胞系列划分急性白血病(AL)急性非淋巴细胞白血病(ANLL)急性淋巴细胞白血病(ALL)慢性白血病(CL)慢性粒细胞白血病(CML)慢性淋巴细胞白血病(CLL)多毛细胞白血病(HCL)幼淋巴细胞白血病1.急性白血病传统的急性白血病传统的FAB分型分型(形态学形态学)分类分类 法(France)、美(America)、英(Britain)三国协作组1985年修订。FAB分型已为世界公认,我国的分类标准与 FAB分类基本一致。急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia,AML)M0:急性髓细胞白血病,微分化型,原始细胞在形态上类似淋巴细胞,但髓 系细胞

3、表面标志如CD33(+)或CD13(+),淋巴系抗原()M1:急性粒细胞白血病,未分化型,原粒细胞在非红系细胞(NEC)中90%M2:急性粒细胞白血病,部分分化型,原粒细胞在非红系细胞中占30-89%M3:急性早幼粒细胞白血病,早幼粒细胞在非红系细胞中30%M4:急性粒-单核细胞白血病,原粒细胞在非红系细胞中30%,各阶段单核 细胞20%M4EO:在M4基础上,嗜酸性粒细胞在非红系细胞中5%M5:急性单核细胞白血病 M5a:原始单核细胞在非红系细胞中80%M5b:原始单核细胞在非红系细胞中占30-79%M6:红白血病,幼红细胞50%,原粒细胞在非红系细胞中30%M7:急性巨核细胞白血病,原始巨

4、核细胞30%急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)L1:小细胞型(直径12m),胞浆少,染色浅,核仁不明显 L2:混合细胞型,原始和幼稚淋巴细胞大小不均,以大 细胞(直径12m)偏多 L3:大细胞型,B细胞系,胞浆多,嗜碱性,染色深,空泡多,核仁明显且多 免疫学检查免疫学检查v根据白血病细胞免 疫学标志区分急淋与急非淋,T细胞急淋与B细胞急淋。(一)ALL各亚型细胞表面主要阳性标志裸型(Null-ALL):HLA-DR,其他CD大多数阴性。普通型(C-ALL):CD10、CD19。前B细胞型(Pre-B-ALL):CD19、CD20、CD22、C

5、yuB细胞型(B-ALL):CD19、CD20、CD22、SmIg 前T细胞型(Pre-ALL):CD7、CD5、CD2。T细胞型(T-ALL):CD7、CD5、CD2、CD3、CD4、CD8。(二)AML各亚型细胞表面主要阳性标志M1:CD33、CD13、CD15。M2:同M1。M3:CD33、CD13、CD15,但HLA-DR及CD34应阴性。M4:CD33、CD13、CD15、CD14、CD11b。M5:同M4。M6:CD33、CD13。CD71(转铁蛋白受体)、血 型糖蛋白A、红细胞膜收缩蛋白 M7:CD41、CD42、CD61、VWF。Diagnostic Techniques(Cy

6、togenetics)染色体和基因改变v 克隆性细胞遗传学异常发生率高,但除少数类型外,变异范围甚大,仅下列几种异常和分型有一定关系。1.t(8;21):1015%的AML,主要为M2。2.t(15;17):AML-M3,PML/RARa3.inv/del(16)(q22):5%的AML,主要见于M4E0。4.t(9:22):25%的成人ALL,基本上无免疫表型特异性。5.N-ras癌基因点突变,p53、Rb抑癌基因失活.COMMON CYTOGENETIC ABNORMALITIES IN AMLAPL with t(15;17)PML-RARAcute myeloid leukaemia

7、with t(8;21)(q22;q22);AML1/ETOCOMMON CYTOGENETIC ABNORMALITIES IN ALLDetection of fusion genes by FISH遗传学、分子生物学与预后关系遗传学、分子生物学与预后关系 1.预后良好:预后良好:2.预后中等:预后中等:正常、t(9,11)del(9q)-Y、+8、+11 3.预后不良:预后不良:复杂、复杂、inv(3)、)、t(6,9)t(6,11)del(5q-)、)、t(9,22)(4)原粒细胞(I+II型)在血或骨髓中10%,但10%,但20%为阳性)多毛细胞白血病(HCL)急性白血病(AL)急性

8、非淋巴细胞白血病(ANLL)幼淋巴细胞白血病骨髓中原单+幼单或原淋+幼淋30%,根据主要受累的细胞系列划分根据评分标准分层治疗:遗传学、分子生物学与预后关系遗传学、分子生物学与预后关系 1.预后良好:预后良好:FLT-3(),NPM1(+)2.预后不良:预后不良:FLT-3(+),NPM1(),),c-kit(+)二二.治疗进展治疗进展 近年进展颇快近年进展颇快(一)(一)基本治疗基本治疗:无菌技术无菌技术(层流病房层流病房)白血病细胞祛除白血病细胞祛除 成分输血成分输血 营养疗法营养疗法(二)白血病治疗二)白血病治疗 1.1.诱导缓解的标准化诱导缓解的标准化 2.2.分层治疗(强化治疗的个体

9、化)分层治疗(强化治疗的个体化)3.3.难治复发病例耐药逆转的手段难治复发病例耐药逆转的手段 4.4.干细胞移植的地位干细胞移植的地位 5.5.靶点药物的使用靶点药物的使用 6.6.去甲基化药物(地西他宾等)去甲基化药物(地西他宾等)二二.治疗进展治疗进展(二)白血病治疗二)白血病治疗 急性白血病的治疗急性白血病的治疗第一阶段:第一阶段:诱导缓解诱导缓解第二阶段:第二阶段:巩固维持、强化治疗。巩固维持、强化治疗。二二.治疗进展治疗进展第一阶段诱导缓解方案:第一阶段诱导缓解方案:ANLL 成年人、增生活跃的白血病成年人、增生活跃的白血病DA(DNR 45mg/m2/d,d13,Ara-c 200

10、mg/d,d17)HA、MA老年、低增生性白血病:老年、低增生性白血病:小剂量小剂量Ara-c、口服去甲氧柔红霉素胶囊、口服去甲氧柔红霉素胶囊、CAG(预激方案)(预激方案)ANLL-M3的治疗:的治疗:1.全反式维甲酸(诱导分化)、砷剂(诱导凋亡)2.DIC及原发纤溶的防治3.砷剂/维甲酸与化疗交替。第一阶段诱导缓解方案:第一阶段诱导缓解方案:ALL 根据评分标准分层治疗:分标危组及高危组:大于等于3分为高危组第一阶段的疗效判断:第一阶段的疗效判断:既往:既往:完全缓解完全缓解(CR):(CR):症状、体征完全消失症状、体征完全消失,血象、血象、骨髓象完全恢复正常。骨髓象完全恢复正常。部分缓

11、解部分缓解(PR):(PR):血象基本正常、原始细胞血象基本正常、原始细胞5-20%5-20%未缓解未缓解 (NRNR):):原始大于原始大于20%20%ComplexAML(15%)secondary AMLdel 5 or 7Unknownsecondary AMLN=44p=0.(2)脾脏进行性肿大。急性白血病(AL)急性非淋巴细胞白血病(ANLL)Translocation of t(9;22)in CML克隆性细胞遗传学异常发生率高,但除少数类型外,变异范围甚大,仅下列几种异常和分型有一定关系。根据主要受累的细胞系列划分inv(16)*or CBFB-MYH11 M4E(100%)t

12、(9;22)BCR-ABLpost CML分层治疗(强化治疗的个体化)(4)原粒细胞(I+II型)在血或骨髓中10%,但20%。发病率随着年龄的增加呈上升趋势,男女比例为2:1,根据主要受累的细胞系列划分第二阶段:巩固维持、强化治疗。CD4、CD8。遗传学(C)及分子生物学(M)虽然目前尚不绝对是急性白血病诊断的“硬指标”,但已逐渐成为临床医生选择治疗方案(“靶点药”)及判断预后的决定因素。遗传学、分子生物学与预后关系慢性白血病(CL)慢性粒细胞白血病(CML)急性白血病传统的FAB分型(形态学)分类 法(France)、美(America)、英(Britain)三国协作组1985年修订。现在

13、观点:更强调遗传学及分子生物学缓解MRD的检测敏感性:FISH(荧光原位杂交)RT-PCR (BCR/ABL,ETO,PML/RARa,WT1)FCM 流式第二阶段:第二阶段:强化及巩固治疗方案:强化及巩固治疗方案:(原则:个体化、分层治疗)(原则:个体化、分层治疗)ANLLANLL以中、大剂量Ara-C为主。(1-3克/m2,Q12h,用1-5天)加VP16或VM26。ALLALL强化治疗:(车轮战)B细胞型 HD-MTX为主 T细胞型 HD-Ara-C为主 预后不良组有条件者、低于预后不良组有条件者、低于4545岁可作岁可作骨髓移植或干细胞移植骨髓移植或干细胞移植 101012 12 10

14、108 89 9 10104 45 5 10102 2临床表现临床表现 CR CR 巩固、强化巩固、强化 带瘤生存带瘤生存移植的分类:移植的分类:1.根据干细胞来源:自体、同血缘异基因、非血缘异基因 2.采集方式:骨髓、外周血干细胞、脐带血 3.HLA相合情况 HLA全相合、HLA不全合、半相合(单倍体)4.预处理方式 含TBI、不含TBI(BU/CY、改良BU/CY)5.预处理力度:清髓、非清髓(减低剂量、免疫抑制)移植现代观点移植现代观点 1.预后良好、中等(低、中)危组预后良好、中等(低、中)危组 强化治疗与移植的五年DSF无差异;预后不良组预后不良组(高危组)异基因移植后五 年生存率明

15、显高于单强化治疗组。2.移植难点移植难点 原来:能否成功植入 现在:平衡GVHD 与GVL(防复发的重 要因素)的关系 并发症的治疗并发症的治疗:包括包括CNSLCNSL的预防和治疗。的预防和治疗。ALLALL、M3M3、急单、急单 治疗目标:治疗目标:原来:原来:临床缓解临床缓解、血液学缓解、血液学缓解 现在:现在:遗传学、遗传学、分子生物学治愈分子生物学治愈 慢性粒细胞白血病一.诊断进展Ph染色体与BCR/ABL融合基因ph染色体t(9;22)(q34;q11):bcr/abl融合基:9号染色体长臂原癌基因c-abl 易位至22号染色体长臂断裂点 集中区bcr 蛋白p210:增强酪氨酸激酶

16、活性,刺激粒细胞转化、增殖。FCR 治疗是安全的:前T细胞型(Pre-ALL):CD7、CD5、CD2。克隆性细胞遗传学异常发生率高,但除少数类型外,变异范围甚大,仅下列几种异常和分型有一定关系。急性淋巴细胞白血病(ALL)M1:CD33、CD13、CD15。un-mutated IgVH gene,ZAP-70()25 mg/m2 iv,day 13但HLA-DR及CD34应阴性。N=44p=0.t(9;22)(q34;q11):慢性白血病(CL)慢性粒细胞白血病(CML)要因素)的关系(1-3克/m2,Q12h,用1-5天)加VP16或VM26。Acute myeloid leukaemi

17、a with t(8;21)(q22;q22);AML1/ETO+8AML(20%为阳性)(3)骨髓象:增生-级,Translocation of t(9;22)in CMLSignaling Pathways诊断 (慢性期)(1)临床表现:脾大:高代谢:低热、乏力、多汗、体重减轻、(2)血象:WBC 中性粒细胞碱性磷酸酶积分降低。(3)骨髓象:增生-级,粒系增生(原始细胞10%)。(4)ph染色体阳性和/或bcr/abl融合基因阳性。(5)CFU-GM培养:集落及集簇增加。病程演变 加速期v具有下列二项或以上,排除其他原因可考虑为本期:(1)不明原因的发热、贫血、出血倾向,和/或骨疼。(2)

18、脾脏进行性肿大。(3)非药物所致血小板进行性增高或下降。(4)原粒细胞(I+II型)在血或骨髓中10%,但20%。(6)骨髓中有显著的胶原纤维增生。(7)出现ph以外的其他染色体异常,或出现激酶突变区。(8)对常用的治疗药物无反应。(9)CFU-GM增殖和分化缺陷,集簇增加。注:2+3需除外脾亢,2+6需除外继发性MF 急变期v具有下列一项者可诊断为本期:(1)骨髓中原单+幼单或原淋+幼淋30%,或原粒+早幼粒在骨髓中50%。(2)外周血中原始粒+早幼粒细胞30%。(3)有髓外原始细胞浸润。v此期临床症状,体征比加速期更恶化,vCFU-GM培养呈小簇生长或不生长。出现ph以外的其他染色体异常或

19、出现激酶突变区。v 二二.治疗进展 伊马替尼(imatinib)新型分子靶向治疗药物,选择性作用于bcr-abl融合基因,高效低毒,目前非干细胞移植患者首选方案:慢性期(400mg/d)、加速期(600mg/d)、急变期(800mg/d)二二.治疗进展 尼诺替尼(达希那)新型分子靶向治疗药物,对伊马替尼耐药有效。二二.治疗进展 达沙替尼(施达赛)新型分子靶向治疗药物,对伊马替尼耐药有效,可透过血脑屏障。M6:CD33、CD13。慢性白血病(CL)慢性粒细胞白血病(CML)bcr/abl融合基:9号染色体长臂原癌基因c-ablComplexAML(15%)secondary AML(3)有髓外原

20、始细胞浸润。急性白血病(AL)急性非淋巴细胞白血病(ANLL)CD4、CD8。(5)CFU-GM培养:集落及集簇增加。(4)ph染色体阳性和/或bcr/abl融合基因阳性。根据主要受累的细胞系列划分1012 1089 1045 102根据白血病细胞的成熟程度和自然病程根据评分标准分层治疗:CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。注:2+3需除外脾亢,2+6需除外继发性MF前T细胞型(Pre-ALL):CD7、CD5、CD2。FCR 优于FC,表现为以下方面:中位 OS293 月(5)外周血嗜碱粒细胞20%。(9)CFU-GM增殖和分化缺陷,集簇增加。慢性淋巴细胞白血病(CLL)的诊治 CLL 是造

21、血系统的一种单克隆性B淋巴细胞增值性疾病 西方最常见的白血病,占所有白血病的25-30%;发病率随着年龄的增加呈上升趋势,男女比例为2:1,国内发病率约为0.3/10万人。临床病程及预后多样,部分患者生存期可长达10年以上BLOOD,1 JUNE 2007 VOLUME 109,NUMBER 11 BLOOD,1 JUNE 2007 VOLUME 109,NUMBER 11 CLL Binet 分期BLOOD,1 JUNE 2007 VOLUME 109,NUMBER 11 un-mutated IgVH gene,ZAP-70()Hyper-mutated,ZAP-70()CLL 骨髓活检和

22、涂片CLL外周血和淋巴结病理CLL免疫表型特点:CLL染色体核型异常与预后关系分子标记物:IgVH基因非突变 IgVH突变 IgVH0100200300400050100月Patients surviving(%)中位 OS293 月中位 OS117 月p=0.001Hamblin T,et al.Blood 1999;94:18481854.Damle RN,et al.Blood 1999;94:18401847.ZAP-70表达 与 IgVH基因高度相关Crespo M,et al.N Engl J Med 2003;348:17641775.ZAP-70-positive cells(

23、%)Mutated IgVHUnmutated IgVH806040200(年)Probability of survival(%)ZAP-70 4812162024283236N=44p=0.018060402001000ZAP-70+多毛细胞白血病(HCL)正常、t(9,11)del(9q)-Y、+8、+11(7)出现ph以外的其他染色体异常,或出现激酶突变区。BLOOD,1 JUNE 2007 VOLUME 109,NUMBER 11预后不良组(高危组)异基因移植后五根据主要受累的细胞系列划分t(4;11)AF4-MLL CD10 neg.T细胞急淋与B细胞急淋。急性白血病(AL)无菌技

24、术(层流病房)WHO的白血病MICM分型逐渐代替传统的以单一形态为基础的FAB分型。多毛细胞白血病(HCL)(3)有髓外原始细胞浸润。发病率随着年龄的增加呈上升趋势,男女比例为2:1,型糖蛋白A、红细胞膜收缩蛋白(7)出现ph以外的其他染色体异常,或出现激酶突变区。(2)外周血中原始粒+早幼粒细胞30%。免疫学(I)的引入,不但使急性白血病更准确的分型(如急淋、混合白血病、M0),并为临床治疗方案的选择,以及以单克隆抗体为基础的“生物导弹”治疗提供理论依据。急性白血病的治疗第二阶段:巩固维持、强化治疗。CLL预后因素预后良好预后不良IgVH突变状态突变状态2%突变突变20%为为阳性阳性)CD3

25、8(20%为阳为阳性性)染色体(染色体(FISH)正常,正常,13q(单独异(单独异常)常)17p-,11q-,2MG,正常正常升高升高LDL正常正常升高升高分期分期0淋巴细胞形态淋巴细胞形态典型典型不典型不典型淋巴细胞倍增时间淋巴细胞倍增时间12月月 65或70岁的适宜病人而言,FCR 耐受性良好FCR 是治疗适宜CLL人的新的标准治疗方案新疆巴音布鲁克天鹅湖一.一.诊断进展诊断进展白血病的分类白血病的分类1.根据白血病细胞的成熟程度和自然病程 急性白血病(AL)慢性白血病(CL)2.根据主要受累的细胞系列划分急性白血病(AL)急性非淋巴细胞白血病(ANLL)急性淋巴细胞白血病(ALL)慢性

26、白血病(CL)慢性粒细胞白血病(CML)慢性淋巴细胞白血病(CLL)多毛细胞白血病(HCL)幼淋巴细胞白血病Diagnostic Techniques(Cytogenetics)Acute myeloid leukaemia with t(8;21)(q22;q22);AML1/ETO第一阶段的疗效判断:第一阶段的疗效判断:既往:既往:完全缓解完全缓解(CR):(CR):症状、体征完全消失症状、体征完全消失,血象、血象、骨髓象完全恢复正常。骨髓象完全恢复正常。部分缓解部分缓解(PR):(PR):血象基本正常、原始细胞血象基本正常、原始细胞5-20%5-20%未缓解未缓解 (NRNR):):原始

27、大于原始大于20%20%一.诊断进展Ph染色体与BCR/ABL融合基因病程演变 加速期v具有下列二项或以上,排除其他原因可考虑为本期:(1)不明原因的发热、贫血、出血倾向,和/或骨疼。(2)脾脏进行性肿大。(3)非药物所致血小板进行性增高或下降。(4)原粒细胞(I+II型)在血或骨髓中10%,但20%。(6)骨髓中有显著的胶原纤维增生。(7)出现ph以外的其他染色体异常,或出现激酶突变区。(8)对常用的治疗药物无反应。(9)CFU-GM增殖和分化缺陷,集簇增加。注:2+3需除外脾亢,2+6需除外继发性MF 慢性淋巴细胞白血病(CLL)的诊治Ph染色体与BCR/ABL融合基因急性淋巴细胞白血病(

28、acute lymphoblastic leukemia,ALL)L1:小细胞型(直径12m),胞浆少,染色浅,核仁不明显 L2:混合细胞型,原始和幼稚淋巴细胞大小不均,以大 细胞(直径12m)偏多 L3:大细胞型,B细胞系,胞浆多,嗜碱性,染色深,空泡多,核仁明显且多t(15;17)*PML/RARa M3、inv(16)*or CBFB-MYH11 M4E(100%)CD38(20%为阳性)(9)CFU-GM增殖和分化缺陷,集簇增加。(8)对常用的治疗药物无反应。诊断进展白血病的分类慢性白血病(CL)慢性粒细胞白血病(CML)25 mg/m2 iv,day 13难治复发病例耐药逆转的手段易位至22号染色体长臂断裂点N=44p=0.t(9;22)BCR-ABLmixed lineage+8AML(2%突变突变20%为为阳性阳性)CD38(20%为阳为阳性性)染色体(染色体(FISH)正常,正常,13q(单独异(单独异常)常)17p-,11q-,2MG,正常正常升高升高LDL正常正常升高升高分期分期0淋巴细胞形态淋巴细胞形态典型典型不典型不典型淋巴细胞倍增时间淋巴细胞倍增时间12月月12月月骨髓浸润模式骨髓浸润模式非弥漫性非弥漫性弥漫性弥漫性

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