1、CD20(Rituximab):RCT研究研究 EXPLORER LUNAR BELIEVERS RINGEXPLORER研究：首个狼疮治疗研究的研究：首个狼疮治疗研究的RCT目标治疗，并以失败告终目标治疗，并以失败告终评价体系：评价体系：BILAGAssessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab(EXPLORER).Lupus.2011;20(7):709-16.CD20(Rituximab):EXPLORER的主要目标的主要目标主要临床反应：主要临床反应：24周所有器官周
2、所有器官BILAG评分评分C或更好并维持至或更好并维持至52周，周，且整个实验中无中重度复发（中重度复发：且整个实验中无中重度复发（中重度复发：1个新的个新的BILAG评分评分A/B）部分临床反应：部分临床反应：(1)24周时所有器官周时所有器官BILAG评分评分C或更好并维持或更好并维持16周以上周以上 (2)24周时周时1 1个个器官器官BILAG评分评分B并维持至并维持至52周无中重度复发周无中重度复发 (3)24周时周时2 2个个器官器官BILAG评分评分B并维持至并维持至52周无中重度复发，周无中重度复发，但要求患者基线情况是：但要求患者基线情况是：1A加加2B,或或2A,或或4B失
3、败！失败！EXPLORER研究的主要启示：研究的主要启示：如何设定狼疮治疗的目标如何设定狼疮治疗的目标BLISS-52研究：首个取得成功的狼疮研究：首个取得成功的狼疮RCT目标治疗研究，目标治疗研究，成功！成功！Lancet 2011;377:72131Belimumab(贝利木单抗贝利木单抗):BLISS-52研究研究活动性狼疮活动性狼疮867例：例：SLEDAI6,ANA或或anti-dsDNA阳性阳性Belimumab 10 mg/kg or 1 mg/kg(d0,14,28以后每以后每28d一次至一次至48w)+标准治疗（标准治疗（SOC）主要终点主要终点:SLE responder
4、index(SRI)1.SLEDAI改善改善42.无新发无新发BILAG A,或新发或新发BILAG B13.PGA与基线相比无恶化（增加与基线相比无恶化（增加 0.3/3）Lancet 2011;377:72131Arthritis Rheum 1992;35:630-40.尿蛋白/肌酐比值50mg/mol（蛋白尿0.Lancet 2011;377:72131狼疮肾病的维持治疗（至少3-5年以上）狼疮的系统治疗（T2T?）MMF+Tacrolimus vs CYCBelimumab(贝利木单抗):BLISS-52研究MP 500mg*2天，无口服激素EULAR 2012指南：LN的维持治疗M
5、MF2-3g/天，持续6个月（A），或PGA与基线相比无恶化（增加 0.仅对狼疮导致的表现评分简单，利于回顾性分析（均为客观指标）狼疮的系统治疗（T2T?）MMF vs CYC整体(系统)治疗的目标是什么狼疮肾病的治疗（T2T）Arthritis Rheum 1992;35:630-40.J Rheumatol 2002;29;288-291标准治疗标准治疗(standard of care,SOC)：基于小样本：基于小样本观察和开放研究观察和开放研究FDA批准的治疗药物：阿司匹林批准的治疗药物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮质激素和皮质激素(1955)大多数药物适应症外使用：大多数药
6、物适应症外使用：NSAIDs、静脉、静脉MP、CTX、MMF、MTX、AZA等等FDA唯一基于唯一基于RCT研究批准的治疗药物：研究批准的治疗药物：Belimumab(2011)狼疮的治疗：狼疮的治疗：我们能做到目标治疗吗？我们能做到目标治疗吗？（Treat to Target）p p 狼疮的系统治疗（狼疮的系统治疗（T2T?）p 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位羟基氯喹在狼疮治疗中的地位p 治疗狼疮的其它关注点治疗狼疮的其它关注点p 未来狼疮治疗的趋势未来狼疮治疗的趋势Arthritis Rheum 1992;35:630-40.MMF(2-3g/d)或CTX肾功能正常或接近正常（如果之前异常，当
7、前值应处于正常GFR的10%的变化以内）评估了SLE常见的24项临床参数（一定是和病情活动性相关的参数）成人和儿童狼疮肾炎的治疗替代治疗或MMF无反应：CY（A）或钙调磷酸酶抑制剂（B）或利妥昔单抗（C）2011 Nov;38(11):2395-9.抗DNA抗体升高2There were no adverse events.简单，利于回顾性分析（均为客观指标）仅对狼疮导致的表现评分评估了SLE常见的24项临床参数（一定是和病情活动性相关的参数）血液系统：贫血、血小板减少Ann Rheum Dis 2012;71:7Bp应控制在130/80以下钙和维生素D补充（C）非基于器官的评价：一个器官的改
8、善可能被另一个器官的恶化所掩盖，总体评分反应不出J Rheumatol 2002;29;288-291仅对狼疮导致的表现评分狼疮肾病的治疗（T2T）PGA与基线相比无恶化（增加 0.J Rheumatol.狼疮肾病的诱导缓解治疗狼疮肾病的诱导缓解治疗目标治疗目标治疗(T2T)：完全反应或部分反应：完全反应或部分反应完全肾脏反应（完全肾脏反应（complete renal response，CRR）尿蛋白尿蛋白/肌酐比值肌酐比值50mg/mol（蛋白尿1g/d：MMF靶剂量靶剂量2-3g/天天，持续，持续6个月，并联合口服强的松个月，并联合口服强的松（B)替代治疗或替代治疗或MMF无反应：无反应
9、：CY（A）或钙调磷酸酶抑制剂（）或钙调磷酸酶抑制剂（B）或利妥昔单抗（或利妥昔单抗（C）成人和儿童狼疮肾炎的治疗可考虑钙调磷酸酶抑制剂（C）至10mg/天（C）狼疮的系统治疗（T2T?）肾功能正常或接近正常（如果之前异常，当前值应处于正常GFR的10%的变化以内）血液系统：贫血、血小板减少Ann Rheum Dis 2010;69:2028.Arthritis Rheum 1992;35:630-40.狼疮的系统治疗（T2T?）已有的指标加重不能反应下述记录为2分(一样)、3分(加重)或4分(新发)：避免用控制病情活动的方案或药物治疗不可逆损伤EULAR 2012指南：III或IV型LN羟基
10、氯喹在狼疮治疗中的地位羟基氯喹在狼疮治疗中的地位MP 500mg*2天，无口服激素羟基氯喹在狼疮治疗中的地位狼疮肾病的治疗（T2T）反应病情的活动度：轻微：0-5Ann Rheum Dis.使用非活性疫苗进行接种免疫（C）狼疮肾病的诱导缓解治疗 低剂量低剂量MMF（起始剂量（起始剂量2g/d-0.5g/d)）或）或AZA（20mg/d）B(3)中度活动需要增加中度治疗（如小剂量激素、中度活动需要增加中度治疗（如小剂量激素、HCQ）C(2)轻微活动（关节痛）轻微活动（关节痛）D(1)不活动，但以前有过不活动，但以前有过E(0)从未累积从未累积基于治疗的意愿和强度基于治疗的意愿和强度BILAG：骨
11、骼肌肉：骨骼肌肉 J Rheumatol 2002;29;288-291较较4周前比较疾病活动度周前比较疾病活动度A(4)下述记录为下述记录为2分分(一样一样)、3分分(加重加重)或或4分分(新发新发)：严重肌炎和严重关节炎严重肌炎和严重关节炎B(3)任何任何A中项目记录为中项目记录为1分分(改善改善)，或以下记为，或以下记为2分分(一样一样)、3分分(加重加重)或或4分分(新发新发)：轻度肌炎、中度关节炎：轻度肌炎、中度关节炎/腱鞘炎腱鞘炎/腱鞘滑囊炎腱鞘滑囊炎C(2)任何任何B中项目记录为中项目记录为1分分(改善改善)，或以下记为，或以下记为0：轻度关节炎：轻度关节炎/关节关节痛痛/肌痛肌
12、痛D(1)以前有累及以前有累及E(0)从未累积从未累积BILAGBILAG的优点：的优点：器官特异，反应全身病情器官特异，反应全身病情可以观察不同程度的复发：如严重复发，可以观察不同程度的复发：如严重复发，BILAG-A、中度复发，中度复发，BILAG-B可以评价对治疗的反应：从可以评价对治疗的反应：从A-C，从，从B-CArthritis Rheum 1992;35:630-40.J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol.2011 Nov;38(11):2395-9.BILAGBILAG的缺点：的缺点：仅与仅与1个月前比较，不能直接和基线比较个月前比较，不
13、能直接和基线比较BILAG B可能轻易得到可能轻易得到严重程度有严重程度有“封顶封顶”复杂，费时复杂，费时需要培训需要培训不适合回顾性分析不适合回顾性分析Arthritis Rheum 1992;35:630-40.J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol.2011 Nov;38(11):2395-9.仅与1个月前比较，不能直接和基线比较J Rheumatol 2002;29;288-291PGA与基线相比无恶化（增加 0.AZA vs CYCACEI/ARB剂量调整严重活动需要明显增加治疗（如激素增加20mg/d）2012-EULAR/ERA-EDTA联合
14、推荐Arthritis Rheum 1992;35:630-40.复发(RR)：蛋白尿加倍，或血尿伴GFR下降羟基氯喹在狼疮治疗中的地位J Rheumatol.EULAR 2012指南：III或IV型LN狼疮的系统治疗（T2T?）评估了SLE常见的24项临床参数（一定是和病情活动性相关的参数）仅对狼疮导致的表现评分蛋白尿减少量50%，并且肾功能正常或接近正常Expert Rev Clin Pharmacol.Early treatment with rituximab in newly diagnosedMMF(2-3g/d)或CTXAnn Rheum Dis 2010;69:2028.J R
15、heumatol.CD20(Rituximab):BELIEVERS研究狼疮疾病活动指数狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score)：SELENA-SLEDAISLEDAI-2KECLAMSLICCBILAG ALL D/EBILAG-2004SLEDAI-50Arthritis Rheum 1992;35:630-40.J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol.2011 Nov;38(11):2395-9.如果狼疮目标治疗（如果狼疮目标治疗（T2T）是临床缓解（是临床缓解（remission）复合指数：复合指数：SLE responde
16、r index(SRI)百利木单抗：百利木单抗：BLISS-52研究研究主要终点主要终点:SLEDAI改善改善41.无新发无新发BILAG A,或新发或新发BILAG B12.PGA与基线相比无恶化（增加与基线相比无恶化（增加 0.3/3）Lancet 2011;377:72131ACR-2011p 狼疮肾病的治疗（狼疮肾病的治疗（T2T）p 狼疮的系统治疗（狼疮的系统治疗（T2T?）p p 治疗狼疮的其它关注点治疗狼疮的其它关注点p 未来狼疮治疗的趋势未来狼疮治疗的趋势Ann Rheum Dis 2010;69:2028.Ruiz-Irastorza G,et al.Ann Rheum Di
17、s.2010;69:20-28仅对狼疮导致的表现评分MP 500mg*2天，无口服激素(3)24周时2个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发，75-1g/m2）（A）成人和儿童狼疮肾炎的治疗Moroni et al.Belimumab(贝利木单抗):BLISS-52研究抗凝治疗：血清白蛋白20g/L的肾病综合征，尤其是症状持续存在或出现抗磷脂抗体的情况（C）复发(RR)：蛋白尿加倍，或血尿伴GFR下降血液系统：贫血、血小板减少Ann Rheum Dis 2010;69:2028.J Rheumatol.There were no adverse events.EULAR 2012指南
18、：III或IV型LN任何A中项目记录为1分(改善)，或以下记为2分(一样)、3分(加重)或4分(新发)：轻度肌炎、中度关节炎/腱鞘炎/腱鞘滑囊炎仅与1个月前比较，不能直接和基线比较Ann Rheum Dis 2012;71:7完全肾脏反应（complete renal response，CRR）MMF(2-3g/d)或CTXMMF vs tacrolimus复合指数：SLE responder index(SRI)Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab(EXPLOR
19、ER).均应接受均应接受HCQ治疗治疗p 狼疮肾病的治疗（狼疮肾病的治疗（T2T）p 狼疮的系统治疗（狼疮的系统治疗（T2T?）p 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位羟基氯喹在狼疮治疗中的地位p p 未来狼疮治疗的趋势未来狼疮治疗的趋势ACEI或或ARBs：LN或高血压者（或高血压者（B）Bp应控制在应控制在130/80以下以下它汀类药物：血脂异常（它汀类药物：血脂异常（LDL2.6）（）（C）乙酰水杨酸：抗磷脂抗体阳性者（乙酰水杨酸：抗磷脂抗体阳性者（C）钙和维生素钙和维生素D补充（补充（C）使用非活性疫苗进行接种免疫（使用非活性疫苗进行接种免疫（C）抗凝治疗：血清白蛋白抗凝治疗：血清白蛋白50%A
20、CEI/ARB剂剂量调整量调整不需不需不需不需减量减量停药停药建议监测建议监测GFR频率频率常规常规1014天后复查，如天后复查，如仍在仍在15%30%值内，值内，继续常规监测继续常规监测每每57天复天复查直至恢复至查直至恢复至30%以内以内每每57天复天复查直至恢复至查直至恢复至15%以内以内评估评估GFR下降下降原因原因不需不需不需不需需要需要需要需要出现出现GFR下降后的处理及监测下降后的处理及监测K/DOKI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative）：American Journal of Kidney Diseases,February 2
21、002 p 狼疮肾病的治疗（狼疮肾病的治疗（T2T）p 狼疮的系统治疗（狼疮的系统治疗（T2T?）p 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位羟基氯喹在狼疮治疗中的地位p 治疗狼疮的其它关注点治疗狼疮的其它关注点p 狼疮的靶向治疗狼疮的靶向治疗 狼疮治疗的少用甚至无激素时狼疮治疗的少用甚至无激素时代代较4周前比较疾病活动度（Barcelona cohort）评估了SLE常见的24项临床参数（一定是和病情活动性相关的参数）羟基氯喹在狼疮治疗中的地位75-1g/m2）（A）蛋白尿减少量50%，并且肾功能正常或接近正常Arthritis Rheum 1992;35:630-40.MMF vs tacrolimus
22、评估了SLE常见的24项临床参数（一定是和病情活动性相关的参数）MMF vs tacrolimusMP 500mg*2天，无口服激素至10mg/天（C）PGA与基线相比无恶化（增加 0.EULAR 2012指南：III或IV型LN狼疮的系统治疗（T2T?）仅与1个月前比较，不能直接和基线比较J Rheumatol 2002;29;288-291抗凝治疗：血清白蛋白70%at 1 month and serum C3 level normalized in two patients by 6 months.There were no adverse events.The mean cumulat
23、ive prednisolone dose at 6 months for the BCDT patients was 1287mg vs 2835mg for the controls.Early treatment of SLE patients with BCDT is safe and effective and enables a reduction in the overall steroid burden.目前狼疮治疗的原则：目前狼疮治疗的原则：控制疾病活动度（活动评分贯穿整个治疗控制疾病活动度（活动评分贯穿整个治疗过程）过程）防止疾病所致的不可逆损伤防止疾病所致的不可逆损伤预防
24、复发预防复发目前狼疮治疗的原则：目前狼疮治疗的原则：阻止终末期肾病的发生阻止终末期肾病的发生切记：狼疮的主要死因是心血管事件切记：狼疮的主要死因是心血管事件应避免：应避免：避免治疗带来的严重副作用和损伤（如避免治疗带来的严重副作用和损伤（如CTX和雷公藤所致的闭经）和雷公藤所致的闭经）避免用控制病情活动的方案或药物治疗不避免用控制病情活动的方案或药物治疗不可逆损伤可逆损伤Arthritis Rheum 1992;35:630-40.MMF vs tacrolimus主要终点:SLE responder index(SRI)狼疮肾病的治疗（T2T）如何优化RAAS阻断剂？复发(RR)：蛋白尿加倍
25、，或血尿伴GFR下降（Barcelona cohort）狼疮肾病的维持治疗（至少3-5年以上）狼疮肾病的治疗（T2T）非基于器官的评价：一个器官的改善可能被另一个器官的恶化所掩盖，总体评分反应不出狼疮治疗的少用甚至无激素时代仅与1个月前比较，不能直接和基线比较J Rheumatol.然后可尝试逐步减停药，首先是糖皮质激素（C）仅对狼疮导致的表现评分Ruiz-Irastorza G,et al.EULAR 2012指南：III或IV型LN(2)24周时1个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发然后可尝试逐步减停药，首先是糖皮质激素（C）百利木单抗：BLISS-52研究完全肾脏反应（com
26、plete renal response，CRR）羟基氯喹在狼疮治疗中的地位Belimumab(贝利木单抗贝利木单抗):BLISS-52研究研究活动性狼疮活动性狼疮867例：例：SLEDAI6,ANA或或anti-dsDNA阳性阳性Belimumab 10 mg/kg or 1 mg/kg(d0,14,28以后每以后每28d一次至一次至48w)+标准治疗（标准治疗（SOC）主要终点主要终点:SLE responder index(SRI)1.SLEDAI改善改善42.无新发无新发BILAG A,或新发或新发BILAG B13.PGA与基线相比无恶化（增加与基线相比无恶化（增加 0.3/3）La
27、ncet 2011;377:72131狼疮肾病的诱导缓解治疗狼疮肾病的诱导缓解治疗目标治疗目标治疗(T2T)：完全反应或部分反应：完全反应或部分反应EULAR 2012指南：指南：III或或IV型型LNIII-IV（V）型：）型：MMF2-3g/天天，持续，持续6个月（个月（A），或），或低剂量静脉低剂量静脉CY（3g，3个月）（个月）（A）有不良预后因素（有不良预后因素（GFR急剧下降，新月体或纤维素样坏死）急剧下降，新月体或纤维素样坏死）可考虑大剂量静脉可考虑大剂量静脉CY六个月（每月六个月（每月0.75-1g/m2）（）（A）或或口服口服CY三个月（三个月（2-2.5mg/kg/天天）（
28、）（B）对于给药方案，最初应结合：对于给药方案，最初应结合：连续连续3次静脉次静脉MP500-750mg，随后，随后口服强的松口服强的松0.5mg/kg/天天四周，随后四周，随后4-6月减量月减量 至至10mg/天天（C）p 狼疮肾病的治疗（狼疮肾病的治疗（T2T）p p 羟基氯喹在狼疮治疗中的地位羟基氯喹在狼疮治疗中的地位p 治疗狼疮的其它关注点治疗狼疮的其它关注点p 未来狼疮治疗的趋势未来狼疮治疗的趋势Ann Rheum Dis 2010;69:2028.CD20(Rituximab):BELIEVERS研究研究难治性或复发难治性或复发LNMP 500mg*2 2天，天，无口服激素无口服激
29、素MMF+RTXMMF+RTX或对照或对照诱导诱导LNLN达标（达标（CRCR或或PRPR）主要终点:SLE responder index(SRI)MMF+rituximab vs MMF+placebo器官特异，反应全身病情狼疮肾病的治疗（T2T）Ann Rheum Dis 2010;69:2028.应在治疗开始后6-12个月达标至10mg/天（C）(2)24周时1个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发Ann Rheum Dis.BILAG B可能轻易得到羟基氯喹在狼疮治疗中的地位非基于器官的评价：一个器官的改善可能被另一个器官的恶化所掩盖，总体评分反应不出切记：狼疮的主要死因是
30、心血管事件严重活动需要明显增加治疗（如激素增加20mg/d）J Rheumatol 2002;29;288-291单纯V型狼疮肾炎且蛋白尿1g/d：Houssiau et al.J Rheumatol.（Treat to Target）CD20(Rituximab):BELIEVERS研究75-1g/m2）（A）狼疮的系统治疗（T2T?）Arthritis Rheum 1992;35:630-40.治疗狼疮的其它关注点有不良预后因素（GFR急剧下降，新月体或纤维素样坏死）Arthritis Rheum 1992;35:630-40.BLISS-52研究：首个取得成功的狼疮RCT目标治疗研究，成
31、功！部分肾脏反应（partial renal response，PRR），Bp应控制在130/80以下狼疮肾病的治疗（T2T）2011 Nov;38(11):2395-9.2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐(2)24周时1个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发Ann Rheum Dis.评估了SLE常见的24项临床参数（一定是和病情活动性相关的参数）5mg/kg/天四周，随后4-6月减量J Rheumatol 2002;29;288-291如何设定狼疮治疗的目标狼疮肾病的诱导缓解治疗复发(RR)：蛋白尿加倍，或血尿伴GFR下降J Rheumatol 2002;29;288-291狼疮肾病的治疗（T2T）部分指标评分“不公”：CNS/LN评分权重过大，血小板减少连续3次静脉MP500-750mg，随后应避免：应避免：避免治疗带来的严重副作用和损伤（如避免治疗带来的严重副作用和损伤（如CTX和雷公藤所致的闭经）和雷公藤所致的闭经）避免用控制病情活动的方案或药物治疗不避免用控制病情活动的方案或药物治疗不可逆损伤可逆损伤
