1、第一节第一节 概述概述评价和决策药物或措施的临床治疗效果必评价和决策药物或措施的临床治疗效果必须以临床试验所取得的科学证据为基础须以临床试验所取得的科学证据为基础应有药物化学、药理学、毒理学以及药效应有药物化学、药理学、毒理学以及药效学等基础医学研究的资料学等基础医学研究的资料动物实验的结果并不能完全证实在人体内动物实验的结果并不能完全证实在人体内的效果的效果应该确定合适的临床试验最佳目标应该确定合适的临床试验最佳目标（治愈、（治愈、根治、预防复发或并发症、症状缓解等等）根治、预防复发或并发症、症状缓解等等）新药：是指从动物、植物、细菌等来源新药：是指从动物、植物、细菌等来源获得的，既有潜在的
2、应用价值也可造成获得的，既有潜在的应用价值也可造成的天然产物或化学合成的化合物。的天然产物或化学合成的化合物。新药评价新药评价临床前药理评价临床前药理评价毒理学评价毒理学评价临床评价临床评价临床药理学评价临床药理学评价新药临床试验新药临床试验I期临床试验期临床试验药物耐受性试验药物耐受性试验药代动力学研究药代动力学研究新药临床评价：新药临床评价：根据新药各期临床试验研究结果，根据新药各期临床试验研究结果，对新药在人体内的安全性和有效性做出评价。对新药在人体内的安全性和有效性做出评价。目的：目的：在健康志愿者中研究人体对药物的耐在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度，及了解药物在人体内的吸收、分
3、布、受程度，及了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药临床消除的规律，为新药临床期试验提供安全期试验提供安全有效的剂量范围及合理的给药方案。有效的剂量范围及合理的给药方案。期临床试验期临床试验 要对新药的疗效、适应症、安全剂量范围、要对新药的疗效、适应症、安全剂量范围、不良反应进行详细考察；通过随机对照临床试验不良反应进行详细考察；通过随机对照临床试验对新药的安全有效性做出确切评价。对新药的安全有效性做出确切评价。III期临床试验期临床试验为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行，为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行，有的在国际范围内进行。目的：在较大范围内对新有的在国际范围内
4、进行。目的：在较大范围内对新药的疗效、适应症、不良反应、药物相互作用等进药的疗效、适应症、不良反应、药物相互作用等进行评价。行评价。IV期临床试验期临床试验 是在新药投产后进行的，为上市后临床试验或称是在新药投产后进行的，为上市后临床试验或称为上市后药物监察为上市后药物监察 目的：对已在临床广泛应用的新药进行社会性考目的：对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察，着重对不良反应监察。察，着重对不良反应监察。还包括未能在上市前进行的某些特殊病人的安全还包括未能在上市前进行的某些特殊病人的安全有效性考察，如新药对老年人，幼儿、孕妇、肝肾有效性考察，如新药对老年人，幼儿、孕妇、肝肾功能异常等病人的临床
5、试验应在肯定新药安全有效功能异常等病人的临床试验应在肯定新药安全有效并已批准上市后进行。并已批准上市后进行。第二节第二节 治疗性研究的设计与实施治疗性研究的设计与实施 代表性、代表性、随机性、随机性、重复性、重复性、合理性合理性一、对照试验一、对照试验（一）同期对照试验（一）同期对照试验（二）交叉对照试验（二）交叉对照试验（三）序贯试验（三）序贯试验二、随机化二、随机化 （一）简单随机化（一）简单随机化（二）区组随机化（二）区组随机化（三）分层随机化（三）分层随机化 三、盲法试验三、盲法试验（一）单盲临床试验（一）单盲临床试验（二）双盲临床试验（二）双盲临床试验（三）非盲（开放的）临床试验（三
6、）非盲（开放的）临床试验举例说明区组随机分组方法举例说明区组随机分组方法 估计样本含量估计样本含量2424人，合格的研究对象编号人，合格的研究对象编号1 12424；确定区组个数：区组时每区组一般为确定区组个数：区组时每区组一般为4 4人人或或6 6人，本组区组数为人，本组区组数为6 6个（个（4 4个）；个）；确定区组排列形式或情况：如确定区组排列形式或情况：如4 4人为一组，人为一组，则排列方式有则排列方式有6 6种：种：分组情况分组情况AABBAABBBBAABBAAABBAABBAABABABABBAABBAABBABABABA 查随机数字表获得查随机数字表获得6 6排列方式的随机数字
7、，排列方式的随机数字，如本例为如本例为5 5、3 3、2 2、1 1、6 6、4 4，分组情况分组情况AABBAABBBBAABBAAABBAABBAABABABABBAABBAABBABABABA区组编号区组编号随机数字随机数字1（14）52（58）33（912）24（1316）15（1720）66（2124）4 其余类推，完成分组。其余类推，完成分组。样本编号样本编号13、14、15、169、10、11、125、6、7、821、22、23、241、2、3、417、18、19、20如每区组为如每区组为6人则排列方式为：人则排列方式为：排列方式排列方式排列方式排列方式1AAABBB11BBBA
8、AA2AABABB12BBABAA3AABBAB13BBAABA4AABBBA14BBAAAB5ABAABB15BABBAA6ABABBA16BABAAB7ABABAB17BABABA8ABBAAB18BAABBA9ABBABA19BAABAB10ABBBAA20BAAABB 以同样的方式，完成分组。以同样的方式，完成分组。四、研究对象的来源和病例选择与淘汰标准四、研究对象的来源和病例选择与淘汰标准 依据目的确定来源依据目的确定来源 确定诊断标准确定诊断标准 制定纳入（入选）标准制定纳入（入选）标准 制定排除标准制定排除标准 选择依从性好的人群选择依从性好的人群 知情同意知情同意五、药物作用的
9、测量及终点指标五、药物作用的测量及终点指标 测量的方法及指标要求测量的方法及指标要求 灵敏度高、特异度强灵敏度高、特异度强 经济可行经济可行 注意远期效应的测定注意远期效应的测定 测试的指标测试的指标 指标的数量指标的数量六、确定样本量六、确定样本量（一）无效假设与两类误差（一）无效假设与两类误差1.1.对照试验的目的是比较新药与对照药的差别对照试验的目的是比较新药与对照药的差别n由药物引起由药物引起n其它因素引起，如自愈。其它因素引起，如自愈。2.2.如果如果A A药优于药优于B B药并非药物本身有差别，而是药并非药物本身有差别，而是由其它非药物因素所造成，称为假阳性。由其它非药物因素所造成
10、，称为假阳性。3.3.统计学方法：无效假设统计学方法：无效假设(null hypothesis)(null hypothesis)n 假阳性误差称为假阳性误差称为I I类误差，用类误差，用 表示。表示。=0.05=0.05，0.010.01n 当这种机遇即概率小到一定程度，如小当这种机遇即概率小到一定程度，如小于于5%5%时，拒绝了无效假误，证明时，拒绝了无效假误，证明A A药优药优于于B B药。药。n 临床试验中的临床试验中的IIII类误差为假阴性误差，类误差为假阴性误差，用用 表示，表示，1 1 为试验中区别两药差别的为试验中区别两药差别的能力，即获得能力，即获得A A优于优于B B这一结
11、果的把握度。这一结果的把握度。通常在临床试验设计中，通常在临床试验设计中，值定为值定为0.050.05，值定为值定为0.20.2，已能满足统计学要求。，已能满足统计学要求。若估计试验药的疗效能明显优于对照药，若估计试验药的疗效能明显优于对照药，值可定为值可定为0.010.01，值可定为值可定为0.10.1或或0.050.05；当获得当获得A A药优于药优于B B药的结论时，可具有统计药的结论时，可具有统计学上极显著意义，假阳性在学上极显著意义，假阳性在1%1%以下，把握以下，把握度达度达90%90%或或95%95%。（二）样本量估计（二）样本量估计1 1根据统计学要求估计病例数根据统计学要求估
12、计病例数 2 2按专业要求估计病例数按专业要求估计病例数 3 3按照新药审批要求完成病例数按照新药审批要求完成病例数七、原始记录与临床资料的统计处理七、原始记录与临床资料的统计处理1 1临床试验的原始记录临床试验的原始记录 2.2.意向治疗分析意向治疗分析(intention-to-treat(intention-to-treat analysis,ITT)analysis,ITT)按方案分析（按方案分析（per protocol,PPper protocol,PP）3 3统计方法统计方法八、常见的误差及处理的方法八、常见的误差及处理的方法1 1选择偏倚选择偏倚 2 2信息偏倚信息偏倚 3 3
13、干扰干扰4.4.沾染沾染 5 5霍桑效应霍桑效应 6 6向均数回归现象向均数回归现象7 7随机误差随机误差 8 8依从性依从性 九、新药上市后临床试验九、新药上市后临床试验扩大临床试验扩大临床试验特殊对象的临床试验特殊对象的临床试验补充临床试验补充临床试验上市后新药不良反应监察上市后新药不良反应监察一般性监察一般性监察 重点监察重点监察 个例监督研究个例监督研究 群体流行病学调查研究群体流行病学调查研究十、临床注册登记研究十、临床注册登记研究1.1.注册登记研究的定义注册登记研究的定义2.2.注册登记策划注册登记策划3.3.注册登记设计注册登记设计4.4.数据要素数据要素5.5.数据来源数据来
14、源6.6.患者和提供者的招募与管理患者和提供者的招募与管理7.7.数据收集和质量保证数据收集和质量保证8.8.注册登记数据的分析和解释注册登记数据的分析和解释9.9.注册登记的评估注册登记的评估第三节第三节 治疗性研究的评价原则治疗性研究的评价原则一、防治效果的结论是否从临床随机对照试验一、防治效果的结论是否从临床随机对照试验(RCT)(RCT)中获得中获得二、是否如实地报告了全部有关的临床结果二、是否如实地报告了全部有关的临床结果三、是否包括了按方案完成全程治疗的全部研究对象三、是否包括了按方案完成全程治疗的全部研究对象四、是否同时考虑了临床意义和统计学意义四、是否同时考虑了临床意义和统计学
15、意义五、治疗试验的研究对象是否有明确的限定五、治疗试验的研究对象是否有明确的限定六、防治措施的内容是否切实可行六、防治措施的内容是否切实可行第四节第四节 不良事件不良事件一、因果关系判断的标准一、因果关系判断的标准判断指标判断指标肯定肯定很肯定很肯定可能可能可疑可疑不可能不可能1.开始用药的时间和可疑开始用药的时间和可疑ADR出现的时间有出现的时间有无合理的先后关系无合理的先后关系+2.可疑不良反应是否符合该药品已知的可疑不良反应是否符合该药品已知的ADR+-3.停药或降低剂量可疑的不良反应是否减轻或停药或降低剂量可疑的不良反应是否减轻或消失消失+-4.再次接触可疑药品后是否再次出现同样反应再
16、次接触可疑药品后是否再次出现同样反应+？-5.所怀疑的不良反应是否可以用患者的病理情所怀疑的不良反应是否可以用患者的病理情况、合并用药、并用疗法或曾用疗法来解释况、合并用药、并用疗法或曾用疗法来解释-+表表 国家卫计委关于药品不良反应的判断标准国家卫计委关于药品不良反应的判断标准二、安全性评价二、安全性评价 临床试验安全性评价内容除了临床试验安全性评价内容除了ADRADR之外，还包括安之外，还包括安全性全性实验室指标实验室指标如血常规、血生化、尿常规；体格如血常规、血生化、尿常规；体格检查、检查、生命体征生命体征和其他和其他辅助检查辅助检查（B B超、超、CTCT检查等影检查等影像学检查）；像学检查）；当上述临床监测指标了超出预期的变化，也可以根当上述临床监测指标了超出预期的变化，也可以根据报告为不良事件。据报告为不良事件。除了关注不良事件外，还应注重不良事件的严重程除了关注不良事件外，还应注重不良事件的严重程度、发生时间、持续时间、治疗情况、转归情况等度、发生时间、持续时间、治疗情况、转归情况等。思考题思考题 简述新药临床试验的分期。简述新药临床试验的分期。治疗性研究评价的原则是什么？治疗性研究评价的原则是什么？临床试验中随机和盲法分别控制何种偏倚？临床试验中随机和盲法分别控制何种偏倚？
