1、 精准医疗概论呼吸内科 马永峰 三种代表性疾病囊泡纤维化、糖尿病、癌症美国以至于全球，要应对的疾病成千上万，但奥巴马仅举了三个例子，以欧裔中发病率最高的囊泡纤维化（CF，Cystic Fibrosis）作为单基因病或其他罕见病的例子，把糖尿病作为常见复杂疾病的例子，而把癌症列为“重中之重”，“（精准医学）使我们更加接近于治愈癌症”。精准医疗2015年基因测序更进一步 2015年1月下旬，美国总统奥巴马在国情咨文中提出精准医疗计划(Precision Medicine Initiative)，奥巴马提议在2016财年向其投入2.15亿美元财政预算。在这份预算中，1.3亿美元将用于建立一个生物样本
2、库，目标是收集100万人的医疗记录、基因和生活方式等数据。该计划正式掀起了国内投资者对于精准医疗的关注。精准医疗早期研究精准医疗早期研究-IPASS研究背景研究背景 多中心，非比较的研究显示，与其他患者群体相比，EGFR-TKI在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌的患者中疗效更好1-2 已知在上述人群中EGFR突变率更高，使得根据生物标志物分析疗效成为很有吸引力的一个课题3-5我们假设在根据临床条件选择一个患者群体（亚裔、不吸烟/轻度吸烟、腺癌患者）中使用EGFR-TKI一线治疗可能会带来与卡铂/紫杉醇治疗一样的疗效，并且有生活质量和耐受性的获益吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗相比用于临床选择的晚
3、期非小细胞肺癌患者的一线治疗的随机开放III期研究（IPASS）研究设计吉非替尼吉非替尼(250 mg/天天)卡铂卡铂(AUC 5 或或6)/紫杉醇紫杉醇(200 mg/m2)3 周周#1:1随机入组随机入组 入组条件入组条件未经过化疗未经过化疗年龄年龄 18 岁岁腺癌腺癌非吸烟或已戒烟的轻度吸非吸烟或已戒烟的轻度吸烟烟*生存预期生存预期12 周周PS 0-2可测量的可测量的 IIIB/IV主要研究终点主要研究终点 无进展生存期无进展生存期 (非劣效性非劣效性)次要研究终点次要研究终点 客观缓解率客观缓解率 总生存总生存 生活质量生活质量 疾病相关症状疾病相关症状 安全性与耐受性安全性与耐受性
4、探索性研究探索性研究 生物标记生物标记 EGFR 基因突变基因突变 EGFR基因拷贝数目基因拷贝数目 EGFR蛋白表达蛋白表达研究终点研究终点结 论 吉非替尼(易瑞沙)泛亚洲研究(IPASS)结果表明,对于经选择的晚期非小细胞肺癌患者,吉非替尼一线治疗疗效显著优于常规化疗在亚洲,肺癌患者中不吸烟的腺癌者比例很高,其中50%60%存在EGFR突变,对这部分患者吉非替尼一线治疗能获得更好的转归。给予具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者吉非替尼治疗是过去10年以来晚期NSCLC治疗方面的一个重大进步。-2009 ASCO大会EGFR基因突变检测是走向肺癌个体化治疗的关键基因测序的作用基因测序
5、的作用手术放疗化疗靶向免疫治疗找到基因突变靶标药物精确打击精确追踪效果精准医疗在临床用药中的实践氯吡格雷个体化治疗氯吡格雷个体化治疗（PCI）CYP2C19的多态性研究CYP2C19基因型与代谢表型*2*3*17代谢表型GGGGCCEM/RM(正常代谢)CTUM（超快代谢）TTUM（超快代谢）GACCIM（中间代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）AACCPM（慢代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）AGGGCCIM（中间代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）GACCPM（慢代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）AACCPM（慢代谢）CTPM（慢代谢）TTPM（
6、慢代谢）AAGGCCPM（慢代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）GACCPM（慢代谢）CTPM（慢代谢）TTPM（慢代谢）AACCPM（慢代谢）CTPM（慢代谢）TTPM（慢代谢）我们可以根据我们可以根据CYP2C19的基因型将其代谢表型分的基因型将其代谢表型分为为4类：类：超快代谢型超快代谢型 UM快代谢型快代谢型 EM/RM中间代谢型中间代谢型IM慢代谢型慢代谢型PMFDA的黑框警告的黑框警告 氯吡格雷1997年美国批准上市 2006年报道CYP2C18*2抗血小板功能降低；2009年起失功能等位基因副反应开始报道,如CYP2C19*2型年轻人心梗用药者心血管病终点事件风险增加到
7、3.69倍；支架术后1 月内再狭窄率增加，CYP2C19低功能等位基因冠脉综合症死亡心梗卒中等终点时间增加；2010年发现增加总死亡，2010年3月 FDA出台黑框警告明示失功能基因型或换药警警 告告 内内 容容警告：氯吡格雷代谢不良者，其在体内不能有效地转化为发挥药物作用的活性形式，药物疗效因而显著降低提醒：医生应了解目前可以对编码CYP的CYP2C19基因进行检测，可以选择进行此项检查来判断患者CYP2C19的功能。建议：已经证实的氯吡格雷代谢不良者，医生应考虑应用其他抗血小板药物，或增加氯吡格雷的剂量。其他影响氯吡格雷代谢的因素其他影响氯吡格雷代谢的因素 氯吡格雷代谢不良还与其他一些基因
8、的遗传变异有关，如ABCB1基因异常、PON1基因突变等，与CYP2C19突变共存时可能加重氯吡格雷代谢不良的程度抗凝治疗新指引抗凝治疗新指引(华法林华法林)一、深静脉血栓或肺栓塞一、深静脉血栓或肺栓塞1、华法林、华法林 通常情况下，患者在治疗通常情况下，患者在治疗过程中，只有过程中，只有33%-64%的时间达标的时间达标.与剂量直接相关的与剂量直接相关的ADR发发生率为生率为 6 39%治疗矛盾：剂量不够发生血栓，剂量过大有出血的风险治疗矛盾：剂量不够发生血栓，剂量过大有出血的风险CYP2C9负责清除负责清除S-华法林华法林体成无活性产物，有体成无活性产物，有50余种余种SNPs,其中其中C
9、YP2C9*2和和*3使酶活严重下降，清除华分别下降使酶活严重下降，清除华分别下降30%和和80%易导致华易导致华蓄积，需要减少药量。蓄积，需要减少药量。维生素维生素K环氧化物还原酶复合体环氧化物还原酶复合体(VKORC)是华法林的作用靶点，启动是华法林的作用靶点，启动子区子区-1639G/A多态致启动子表达不同，多态致启动子表达不同，A需要降低减少需要降低减少30%华法林用华法林用药。药。VKORC1中国人突变高于欧美人群，造成华法林敏感性强于欧洲人群中国人突变高于欧美人群，造成华法林敏感性强于欧洲人群-受体阻滞剂的受体阻滞剂的ADRADR-受体阻滞剂美托洛尔受体阻滞剂美托洛尔(倍他乐克倍他
10、乐克)主要被主要被CYP2D6代谢，其最常见代谢，其最常见遗传变异遗传变异CYP2D6*4(rs3892097)导致其失活，美托洛尔高暴露，导致其失活，美托洛尔高暴露，导致心率和血压过度下降副作用，可根据导致心率和血压过度下降副作用，可根据CYP2D6的代谢型进行分的代谢型进行分类类：（比索洛尔，卡维他洛不经：（比索洛尔，卡维他洛不经CYP2D6）PM（慢代谢）（慢代谢）:换药，用比索洛尔换药，用比索洛尔/卡维他洛或减少卡维他洛或减少75%剂量剂量IM（中间代谢）（中间代谢）:换药，用比索洛尔换药，用比索洛尔/卡维他洛或减少卡维他洛或减少50%剂量剂量UM（快代谢）（快代谢）:换药，用比索洛尔
11、换药，用比索洛尔/卡维他洛卡维他洛罕见病在中国没有明确的定义。根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病为患病人数占总人口的0.651的疾病。世界各国根据自己国家的具体情况，对罕见病的认定标准存在一定的差异。例如，美国将罕见病定义为每年患病人数少于20万人（或发病人口比例小于1/1500）的疾病；日本规定，罕见病为患病人数少于5万（或发病人口比例为1/2500）的疾病，中国台湾则以万分之一以下的发病率作为罕见病的标准。罕见病又称“孤儿病”，是指那些发病率极低的疾病。常见的罕见病：白化病，特发性肺动脉高压病，肢端肥大症，苯丙酮尿症，线粒体病罕见病的精准医疗白化病自闭症多毛症肌萎缩侧索硬化（ALS）
12、Number 1 精准医疗或许是罕见病的最好治疗方式罕见病的研究属于典型精准医学，具有超过研究疾病本身的意义，对于医学研究而言，正如英国基础疾病互助联盟Findacure创办人尼克所说，罕见病是基础疾病的极端表现，针对这些极端少数病例的研究，将有助于提高我们对人类疾病机理的认识，帮助我们发现潜在的新型治疗方法。（个人想法）Number 2 精准医疗是疾病治疗的大势所趋由于很多DNA的变异性质是不明的、测序价格的降低、分析的自动化使得诊断不再依赖于医生的主观评价，而变得越来越精准，这对于病人而言使得疾病治疗越来越个体化，也越来越有疗效。从另一方面来说，精准医疗具有预防罕见疾病的功效，在未发病前进
13、行基因的测序，可以有效的判断在未来的某一时刻可能会患的疾病。美国影星安吉丽娜朱莉通过基因检测发现未来罹患乳腺癌的概率达到80%，为此她接受了乳房切除手术。在2004年，新英格兰杂志发表的一篇论文描述了一个小细胞肺癌患者的治疗方式没有采取放疗、化疗、手术等杀伤面、杀伤力都很大的措施，而是用基因测序的方法找到患者基因突变的靶标，有针对性地采取化疗药物治疗，对癌细胞完成“精确打击”，不仅提高了疗效，还最大限度减轻了患者痛苦和医疗费用。1、或许在不久的将来，罕见病和常见病的治疗都不再是一个难题，每一种病都被收录在案，而且每一种病都有效的特效药进行治疗，药到病除。2、常人在刚出生时就会进行基因测序，观察检测以后是否会有某种疾病病发，及早进行预防和治疗，全面延长人类存活年限，以后每个人都将会是百岁老人。3、有罕见疾病患者的家庭不再痛苦，压力重重，治疗罕见病就跟治疗一个小感冒一样简单，价格低廉，无副作用和后顾之忧。迅速确迅速确定对症定对症 药物药物节省时间节省时间提高疗效提高疗效减少对减少对患者身患者身体损害体损害Text精准医疗应用领域-药物治疗精准医疗离不开大数据
