1、3 Evolving bacterial therary2023-1-1412023-1-142细菌耐药：全球性困惑n不耐药是暂时的,耐药是永恒的n使用不当是造成耐药的最重要因素n使用抗菌药物务必同时考虑耐药后果n追求抗菌疗效与减缓耐药产生同等重要2023-1-143肠球菌属MRSAMRSE万古霉素使用增加G+球菌问题产ESBLs克雷白菌属大肠杆菌碳青霉烯类使用增加G-杆菌问题过去过去1010年抗生素应用变化年抗生素应用变化所带来的严重的耐药问题所带来的严重的耐药问题2023-1-144感感 染染合合 理理 治治 疗疗临临 床床治治 愈愈细细 菌菌 消消 除除不不 合合 理理治治 疗疗细细 菌
2、菌未未 消消 除除传传 播播选选 择择 耐耐 药药 菌菌耐耐 药药 性性增增 加加2023-1-145n根据某类（种）疾病感染病原谱及其流行病学分布规律以及临床病情的严重程度、患者的免疫状态，感染所发生的区域，结合当地细菌耐药情况、抗菌药物的作用原理及药代动力学知识、临床循征医学证据等对患者在没有获得病原学诊断之前所进行的抗菌药物治疗2023-1-146n临床微生物诊断技术发展滞后n某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染或有价值的诊断标本n临床感染本身的复杂性和某些不确定性n为改善预后，任何感染(尤其重症感染)应尽可能及早给与经验性抗菌治疗2023-1-147n不重视，送检率低n标本采集不规
3、范n实验室设备和技术落后，观念陈旧n临床与实验室缺少沟通n临床医师不会分析细菌培养和药敏报告n不能区分定植与感染肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等不耐药是暂时的,耐药是永恒的（一般入院后48h发生）初期经验性治疗，应尽量缩短疗程。比较研究显示：作为经验性用药患者不适当自我抗菌药物使用产KPC 替加环素 多黏菌素 氨基糖苷类 替加环素最佳抗生素治疗的要点及推荐耐甲氧西林的金黄色葡球菌为什么要采取经验性抗菌药物治疗Ciprofloxacin厄他培南的应用没有降低绿脓杆菌、肠杆菌科和其他G-致Eur J Clin Microbiol Infect D
4、is.哌拉西林/他唑巴坦11.合理应用碳青酶烯类抗生素J Antimicrob Chemother.Ceftazidime,Antimicrob Agents Chemother.糖肽类脓杆菌，而且患者对治疗反应良好，可以从传统的14212023-1-148n应初步判定是否为感染n分析感染的部位（根据患者临床表现及相关检查）n估计感染的病原体（细菌、真菌、病毒？）n判断是社区获得性感染、还是医院感染n判断是免疫功能正常、还是免疫功能低下者n根据患者的年龄、是否有基础病n根据本地区和本医院的致病菌流行及耐药情况n确定最佳治疗方案：剂量、间隔、疗程、投药方式2023-1-149 n要按照科学的原则
5、使用抗菌药物，严格掌握适应症及禁忌症，选择对致病菌最敏感而对病人最小毒、副反应，并结合药代动力学、病人的生理、病理情况，制定最佳治疗方案n为尽早获取病原学诊断，应在使用抗菌药物之前送各种体液及分泌物进行细菌培养。在细菌培养及药敏实验回报之前及早给于经验性治疗。2023-1-1410n广泛覆盖相关的致病菌,在缺乏精确的病原学诊断的情况下仍能覆盖病原菌n杀菌而不是抑菌n靶组织治疗浓度高n细胞内杀菌的治疗浓度高n高度的临床有效性n耐受性和安全性好n应用方便2023-1-1411经验性抗菌药物治疗的要素抗菌药物感染部位致病菌2023-1-1412n正确评价每一个临床应用的抗菌药物包括最新的抗菌药物n熟
6、悉每一抗菌药物的抗菌活性 n组织穿透性依赖于抗菌药物的药代动力学 脂溶性/分子量/组织分布（血运/炎症）细胞内病原体 体内特殊生理屏障n耐药性参考细菌流行病学资料/依靠当地资料n安全性药物本身/制剂/工艺/杂质n费用/效益因治疗失败或副作用导致重新治疗费用更高2023-1-1413 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 -内酰胺类内酰胺类-单环菌素类单环菌素类 抗生素抗生素-氨基糖苷类氨基糖苷类 头霉素类头霉素类 大环内酯类大环内酯类 碳青霉烯类碳青霉烯类 四环素类四环素类 酶抑制剂类酶抑制剂类 抗菌药抗菌药-利福霉素类利福霉素类 糖肽类糖肽类 合成抗细菌药合成抗细菌药-喹诺酮类喹诺酮类 合
7、成抗菌药合成抗菌药-合成真菌药合成真菌药-合成抗细菌药合成抗细菌药-恶唑烷酮类恶唑烷酮类2023-1-14142023-1-1416 n急性细菌性上呼吸道感染n急性细菌性下呼吸道感染n消化道感染及腹腔感染n尿路感染n皮肤及软组织感染n败血症及感染性心内膜炎n细菌性脑膜炎及脑脓肿 2023-1-1417 不同人群不同人群常见病原体常见病原体初始经验性治疗的抗菌药物选择初始经验性治疗的抗菌药物选择青壮年、无基青壮年、无基础疾病患者础疾病患者肺炎链球菌、肺炎支肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体等菌、肺炎衣原体等（1 1）青霉素类（阿莫西林、青霉素等）；）青霉素类（阿莫西
8、林、青霉素等）；（2 2）多西环素（强力霉素）；）多西环素（强力霉素）；（3 3）大环内酯类；）大环内酯类；（4 4）第一代或第二代头孢菌素（头孢克洛）；）第一代或第二代头孢菌素（头孢克洛）；（5 5）呼吸喹诺酮类（如左旋氧氟沙星、莫昔沙星等）呼吸喹诺酮类（如左旋氧氟沙星、莫昔沙星等）老年人或有基老年人或有基础疾病患者础疾病患者肺炎链球菌、流感嗜肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等球菌、卡他莫拉菌等（1 1）第二代头孢菌素（头孢克洛、头孢呋辛、头孢丙烯、等）单用）第二代头孢菌素（头孢克洛、头孢呋辛、头孢丙烯、等）单用或联合
9、大环内酯类；或联合大环内酯类；（2 2）-内酰胺类内酰胺类/-/-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨克拉维酸、氨苄西林苄西林/舒巴坦）单用或联合大环内酯类；舒巴坦）单用或联合大环内酯类；（3 3）呼吸喹诺酮类）呼吸喹诺酮类需入院治疗、需入院治疗、但不必收住但不必收住ICUICU的患者的患者肺炎链球菌、流感嗜肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染、血杆菌、混合感染、需氧革兰阴性菌、金需氧革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌、肺炎黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原支原体、肺炎衣原体、呼吸道病毒等体、呼吸道病毒等（1 1）第二代头孢菌素单用或联合静脉注射大环内酯类；）第二代头孢菌素
10、单用或联合静脉注射大环内酯类；（2 2）呼吸喹诺酮类；）呼吸喹诺酮类；（3 3）-内酰胺类内酰胺类/-/-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨克拉维酸、氨苄西林苄西林/舒巴坦）单用或联合静脉注射大环内酯类；舒巴坦）单用或联合静脉注射大环内酯类；（4 4）头孢噻肟、头孢曲松单用或联合静脉注射大环内酯类）头孢噻肟、头孢曲松单用或联合静脉注射大环内酯类2023-1-1418不同人群不同人群常见病原体常见病原体初始经验性治疗的抗菌药物选择初始经验性治疗的抗菌药物选择需入住需入住ICUICU的重症患者的重症患者A A组：组：无铜绿假单无铜绿假单胞菌感染危险因素胞菌感染危险因
11、素肺炎链球菌、需肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺嗜肺军团菌、肺炎支原体、流感炎支原体、流感嗜血杆菌、金黄嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等色葡萄球菌等（1 1）头孢曲松或头孢噻肟联合静脉注射大环内酯类；（）头孢曲松或头孢噻肟联合静脉注射大环内酯类；（2 2）静脉注射呼吸喹诺酮类联合氨基糖苷类；（静脉注射呼吸喹诺酮类联合氨基糖苷类；（3 3）静脉注射）静脉注射-内酰胺类内酰胺类/-/-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨克拉维酸、氨苄西林苄西林/舒巴坦）联合静脉注射大环内酯类；舒巴坦）联合静脉注射大环内酯类；（4 4）厄他培南）厄他培南联合静脉注
12、射大环内酯类联合静脉注射大环内酯类B B组：组：有铜绿假单有铜绿假单胞菌感染危险因素胞菌感染危险因素A A组常见病原体组常见病原体+铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌（1 1）具有抗假单胞菌活性的）具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素（如头孢他内酰胺类抗生素（如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦，亚舒巴坦，亚胺培南、美罗培南等）联合静脉注射大环内酯类，必要时还胺培南、美罗培南等）联合静脉注射大环内酯类，必要时还可以同时联用氨基糖苷类；（可以同时联用氨基糖苷类；（2 2）具有抗假单胞菌活性的具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素联合静脉注射喹诺酮
13、类；内酰胺类抗生素联合静脉注射喹诺酮类；（3 3）静脉注射环）静脉注射环丙沙星或左旋氧氟沙星联合氨基糖苷类丙沙星或左旋氧氟沙星联合氨基糖苷类医院耐药菌的增加也促使社区耐药菌增加，人们可能被某些耐药菌感染而无有效的抗菌药治疗，这将成为非常严重的公共卫生问题J Chemother 2002;14:483-491有关这种治疗还需要更多的研究。合成抗细菌药-恶唑烷酮类抗菌药物不合理使用是细菌耐药性迅速产生的一个重要因素。Stable to most-lactamases左氧,环丙,莫西 甲硝唑哌拉西林/他唑巴坦 头孢吡肟，（环丙沙星，左氧氟沙星）利奈唑林 或 万古霉素MRSA分离率高的单位考虑联合万古
14、霉素Basic Science Study抗菌药物选择错误，以广谱抗菌药对付常见感染Once daily iv/im administration单一治疗和联合治疗无显著性差异2004;10(suppl 4):19;Livermore DM.初期经验性治疗，应尽量缩短疗程。Vancomycin needed最佳抗生素治疗的要点及推荐免疫抑制剂和放、化疗的广泛应用（1）第二代头孢菌素（头孢克洛、头孢呋辛、头孢丙烯、等）单用或联合大环内酯类；不仅抗菌药物使用强度高，而且使用抗菌药物的级别高。社区获得性和手术后腹腔感染的病原学比较社区获得性(203)术后(100)大肠埃希菌78%53%克雷伯菌属13
15、%14%铜绿假单孢菌13%21%变形杆菌属6%25%肠杆菌属4%10%不动/枸橼酸/沙雷菌属3%7%MRSA1%24%肠球菌 faecalis13%19%肠球菌 faecium13%19%类杆菌属73%13%念珠菌属2%20%2023-1-1419IDSA/SIS/ASM/SIDP 指南推荐腹腔感染的抗感染治疗轻中症感染重症头孢菌素为基础头孢唑林或头孢呋新 甲硝唑三代头孢 甲硝唑碳青霉烯为基础厄他培南亚胺培南美罗培南喹诺酮为基础左氧,环丙,莫西 甲硝唑环丙+甲硝唑-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂氨苄西林/舒巴坦哌拉西林/他坐巴坦2023-1-14202023-1-1422n发生在医院与所有医疗机构n
16、患者在住院期间发生的感染 （一般入院后48h发生）n入院时不存在、也不处于潜伏期n医疗机构的访客在医院获得的感染n不同感染定义不同2023-1-1423n急性细菌性下呼吸道感染n呼吸机相关性肺炎n手术切口感染n血流及导管相关性感染n消化道感染n尿路感染n中枢神经系统感染n二重感染2023-1-1424住院或插管后5 d无危险因素有危险因素选择下列抗生素中的两类联合：抗假单胞菌-内酰胺类药物氟喹诺酮类氨基糖苷类MRSA分离率高的单位考虑联合万古霉素2023-1-1425无危险因素患者抗生素的经验性治疗可能病原体可能病原体肺炎链球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌甲氧西林敏感甲氧西林敏感 的金黄
17、色葡萄球菌的金黄色葡萄球菌G-G-肠杆菌肠杆菌(敏感敏感)肠杆菌属肠杆菌属大肠杆菌大肠杆菌 克雷伯菌属克雷伯菌属 变形杆菌属变形杆菌属 沙雷氏菌属沙雷氏菌属推荐抗生素推荐抗生素头孢三嗪头孢三嗪或或左氧左氧、莫西莫西、环丙环丙或或氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦或或厄厄他他培南培南ATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-4162023-1-1426可能病原体铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌ESBL(+)ESBL(+)肺炎肺炎克雷伯菌克雷伯菌不动杆菌属不动杆菌属耐甲氧西林的金黄色葡球菌耐甲氧西林的金黄色葡球菌嗜肺军团菌嗜肺军团菌治疗具抗假单胞活性的头孢菌素(头孢
18、吡肟,头孢他定)或具抗假单胞活性的碳青霉烯类抗生素(亚胺培南,美罗培南)或哌拉西林/他唑巴坦+环丙沙星/左氧氟沙星或氨基糖苷类利奈唑林 或 万古霉素MDR病原体感染高危患者抗生素的初始经验治疗ATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-4162023-1-1427医院获得性肺炎的病原2023-1-1428n2005年美国胸科学会(ATS)美国感染病学会(IDSA)的医院获得性肺炎(HAP)治疗指南对适当(Adequate)抗生素治疗做出了新定义。适当治疗应包括以下个方面：选择正确抗生素，即病原菌敏感的抗生素；使用最佳的抗生素剂量；给药途径正确，确保药物
19、渗透感染部位；必要时联合用药。n只有同时满足上述个条件，抗生素治疗才是适当的治疗。2005ATS耐甲氧西林的金黄色葡球菌Vancomycin needed临床感染本身的复杂性和某些不确定性最佳抗生素治疗的要点及推荐Two Drugs*甲氧西林敏感株;*青霉素耐药株和敏感株 厄他培南对非发酵性革兰阴性杆菌活性较低有关这种治疗还需要更多的研究。碳氢霉烯耐药问题值得关注（1）具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素（如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦，亚胺培南、美罗培南等）联合静脉注射大环内酯类，必要时还可以同时联用氨基糖苷类；Am J Respir Crit Care Med
20、2005;171:388-4161995/中 国抗菌药-利福霉素类2008年12家医院10017株非发酵菌耐药率特殊病原体的感染（一般入院后48h发生）二重感染高危患者在增多Ceftazidime,Rello J et al.Diagn Microbiol Infect Dis.Poster presented at:47th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(ICAAC);1720 September 2007;Chicago,Illinois,USA.糖肽类Basic Scienc
21、e Study产KPC 替加环素 多黏菌素 氨基糖苷类 替加环素Rello,19972007;58:491494;DiNubile MJ,et al.（3）-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）单用或联合静脉注射大环内酯类；VAP 的起始不适当治疗1995/中 国脓杆菌，而且患者对治疗反应良好，可以从传统的1421社区获得性和手术后腹腔感染的病原学比较耐甲氧西林的金黄色葡球菌Toronto,Ontario,Canada;Goff DA,Mangino JE.WHO合理用药的标准:低于30，（1）第二代头孢菌素（头孢克洛、头孢呋辛、头孢丙烯、等）单用或联合大环内酯
22、类；不合理使用抗菌药物也导致大量药物相关的不良反应发生，产生药源性疾病，威胁患者生命安全；All rights reserved.Presented at the American Society for Microbiology,Salt Lake City,UT,USA,May 1924,2002(Poster A-156).鲍曼不动杆菌 亚胺培南 美罗培南 氟喹诺酮类 强力霉素 氨基糖苷Ceftazidime,临床医师不会分析细菌培养和药敏报告KPC酶（Klebsiella produce carbapenem）Adapted from Paramythiotou E,et al.202
23、3-1-1429n在使用抗生素时，第一个原则是要考虑当前这次抗生素治疗之前病人使用过什么抗生素。过去天内的抗生素使用史是产生多重耐药的高危因素，尤其是最近周内用过的抗生素应尽量避免使用（包括同一类抗生素）。n采用恰当的给药剂量 n迅速使用抗生素：早期适当抗生素的使用非常重要，在诊断严重脓毒症后小时内就应在行相应细菌培养后立即开始静脉使用抗生素治疗。2005ATS2023-1-1430最佳抗生素治疗的要点及推荐1.1.对于HAP或VAP患者，经验性治疗要求抗生素必须应用最佳剂量，以保证最大疗效（I类证据）。所有患者在初期经验治疗时均应采用静脉用药，临床反应良好以及胃肠道功能正常者，可选择性过渡至
24、口服用药。喹诺酮类和利奈唑胺，由于口服制剂的生物利用度高，从静脉过渡至口服用药可能会更容易（II类证据）2.抗生素吸入疗法在VAP中的疗效还没有得到证实（I类证据）。但是，对于MDR的G杆菌，如果全身用药效果不佳，可以作为辅助治疗（III类证据）3.如果患者可能为MDR病原体感染，则应该选用联合治疗（II类证据）。目前研究表明，如果不是为了在初期经验治疗时增加合理用药的可能性，联合治疗并不优于单药治疗（I类证据）2005ATS2023-1-14314.严重的HAP和VAP患者，在初期经验用药时应该采用联合 治疗，直到下呼吸道病原体培养结果出来，未发现耐药 菌株，方可采用单药治疗（III类据）5
25、.如果患联合治疗包含氨基糖甙类，那么对治疗有反应的 患者，氨基糖甙类药物在57天后即可停用（III类证 据）6.初期经验性治疗，应尽量缩短疗程。如果致病菌不是绿 脓杆菌，而且患者对治疗反应良好，可以从传统的1421 天缩短至7天以内（I类证据）2005ATS 我们的治疗策略？难治性感染2023-1-1433难治性感染n诊断明确的感染诊断明确的感染n诊断不明确的诊断不明确的“感染感染”2023-1-1434n未能明确诊断的“感染”是感染性疾病吗？是感染性疾病吗？感染部位？感染部位？感染的病原体？感染的病原体？n确定的感染性疾病 耐药病原体的感染耐药病原体的感染 特殊病原体的感染特殊病原体的感染
26、特殊部位的感染特殊部位的感染 体内装置相关性感染体内装置相关性感染 2023-1-1435何谓难治性感染n重症感染n复杂性感染（体内装置相关性感染）n特殊器官感染n特殊病原体感染n免疫功能低下合并感染n器官功能障碍合并感染n耐药菌感染Importance of Adequate and Inadequte Antimicrobial TreatmentAdequate antimicrobial treatmentMortalityIncreasedDecreasedInadequate antimicrobial treatmentOngoing bacterial proliferatio
27、n and inflammationselection of drug-resistant microorganismsEwig et al,Thorax 2002;57:3662023-1-1437VAPVAP 的起始不适当治疗Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474.Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med 1996;22:387-394.Rello J et al.Am J Resp Crit Care Med 1997;156:196-2
28、00.VAP:Ventilator Associated Pneumonia起始接受不适当治疗的患者百分比(%)Rello,1997Alvarez-Lerma,1996Luna,1997Kollef,1999(包括HAP和VAP患者)020402023-1-1438Kollef MH.Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.l不适当治疗更容易发生在对抗生素耐药的情况下，而耐药微生物与不适当治疗之间关系密切VAPVAP 的起始不适当治疗0510152025303540%VAP不适不适当治疗的比例当治疗的比例肺炎克雷伯氏菌肺炎克雷伯氏菌铜绿假单孢菌铜绿
29、假单孢菌不动杆菌属不动杆菌属其它其它金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌2023-1-14392023-1-1440q降阶梯治疗q早期治疗、短程治疗q联合治疗q优化药动学/药效学原则q去除定植 抗菌药物优化治疗策略 2023-1-1441第一阶段l应用最广谱的抗生素治疗以改善病人预后（降低病死率，防止器官功能障碍，并缩短住院时间）第二阶段l注重“降级”换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药性发生，并优化成本效益比2023-1-1442起始适当治疗l一旦怀疑存在严重感染应立即开始经验性广谱抗生素治疗l应确保选择的抗生素覆盖所有可能的致病菌l确定适当治疗时应考虑的因素：q微生物学资料q单药治疗与联合治疗q药物剂
30、量和用药频率q组织穿透性q用药时机q药物毒性q影响耐药性的危险q既往的抗生素治疗Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474.Kollef MH.Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.“迅速”给予恰当抗生素治疗2023-1-1443严重感染的危重症患者l重症医院获得性肺炎(HAP)l呼吸机相关性肺炎(VAP)l败血症或严重全身性感染（Sepsis)l严重社区获得性肺炎l严重的腹腔感染（复杂性腹腔感染）l化脓性脑膜炎l（3）静脉注射-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦）联合静脉注射大环
31、内酯类；2004;38:670677.不合理使用抗菌药物的现象普遍存在，不仅不能有效的控制感染，挽救患者生命，还会导致药物相关不良反应的增加产ESBL 亚胺培南 美罗培南 厄他培南 氟喹诺酮类（仅限尿路感染）造成医药资源的浪费，影响我国卫生保健事业的发展。是感染性疾病吗？（1）具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素（如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦，亚胺培南、美罗培南等）联合静脉注射大环内酯类，必要时还可以同时联用氨基糖苷类；Ceftazidime,2005;55(3):306311;DiNubile MJ,et al.2005;352(4):380391;Hammon
32、d ML.尽管感染性疾病诊断仍然存在很多困难，但是正确的诊断是治疗成功的最重要的前提病原学诊断中存在的问题呼吸机相关性肺炎(VAP)ESBL(+)肺炎克雷伯菌Luna CM et al.医院常见细菌感染性疾病抗菌药物不合理使用是细菌耐药性迅速产生的一个重要因素。合成抗细菌药-恶唑烷酮类WHO合理用药的标准:低于30，我国使用率约为46.肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等头孢曲松 28 g/ml2023-1-1444没有获得病原学诊断如何“降阶梯”n原则：结合临床，区别对待n初始经验性治疗有效：继续原方案2448h再作评估 先停用联合治疗方案中的
33、AMG 培养阴性和CPIS积分未增加甚至下降，均可降阶 梯甚至停药无效：原因：原方案覆盖不足、耐药、并发症、诊断有误 2023-1-14GONGLU452023-1-14452023-1-14GONGLU46平衡平衡证据证实的问题：不适当治疗导致病死率增加理论上的困难抉择：有关广谱抗生素治疗对耐药性影响的顾虑Evans RS et al.N Engl J Med 1998;338:232-238.Gruson D et al.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:837-843.Raymond DP et al.Crit Care Med 2001;29:110
34、1-1108.Copyright 2003 Merck&Co.,Inc.,Whitehouse Station,NJ,USA.All rights reserved.2-04 TEN 2002-W-9397-SSVISIT US ON THE WORLD WIDE WEB AT 2023-1-14462023-1-1448MDR病原体的治疗要点和推荐1.如果绿脓杆菌肺炎明确，推荐采用联合治疗，主要是因为单药治疗耐药发生率很高。虽然联合治疗不一定能预防耐药发生，但联合治疗主要是为了避免不合理以及无效治疗（II类证据）。2.如果存在不动杆菌属感染，最有效的药物是碳青霉烯类、舒巴坦和多粘菌素。目前还
35、没有资料表明联合治疗可以改善临床结果（II类证据）。3.如果分离出ESBL+肠杆菌科，则应该避免单一使用三代头孢，最有效的药物是碳青霉烯类（II类证据）。2005ATS2023-1-1449MDR病原体的治疗要点和推荐4.对于MDR G-菌肺炎，可以考虑吸入氨基糖甙类或多粘菌素，尤其是对全身用药无改善者（II类证据）。有关这种治疗还需要更多的研究。5.根据两项前瞻性研究的分析和推荐，利奈唑胺（唑烷酮类抗菌药）可以作为治疗MRSA VAP时万古霉素的替代药物（II类证据）。如果患者合并肾功能不全或者合并使用其它肾毒性药物，也可推荐使用利奈唑胺（唑烷酮类抗菌药），但还需要更多的资料证实（II类证据
36、）。6.限制抗生素的使用可以减少特异性耐药菌感染的发生。抗生素的异质性，包括抗生素的循环使用，能够从整体上减少耐药的发生率。然而，关于这种方法的远期影响还不清楚（II类证据）。2005ATS2023-1-1450抗菌药物耐药敏感亚胺培南0.899.0美罗培南0.999.0阿米卡星11.485.0头孢哌酮/舒巴坦5.881.7哌拉西林/他唑巴坦9.278.1头孢他啶2173.5头孢吡肟17.373.4庆大霉素42.555.9（%）2023-1-1451n属于A类酶，可水解碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类和氨曲南等抗生素。能够被克拉维酸抑制。n1996年首先报道,在美国北卡罗来纳的肺炎克雷伯菌中发
37、现KPC-1酶。n1998-1999年在美国马里兰的肺炎克雷伯菌中发现KPC-2酶。此后KPC-2酶在世界各国的相继发现，涉及肠沙门菌、产酸克雷伯菌、阴沟、产气及其他等不同的肠杆菌科细菌。n2004年在中国浙江分离到产KPC-2酶的肺炎克雷伯菌。n2000-2001年在美国纽约的肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌中发现KPC-3酶。n2004年在苏格兰发现产KPC-4的肠杆菌属。2023-1-1452抗菌药物耐药敏感头孢哌酮/舒巴坦16.162.3美罗培南39.757.6阿米卡星40.056.6头孢他啶37.956.1头孢吡肟38.653.9哌拉西林/他唑巴坦41.553.8亚胺培南44.453.7环丙
38、沙星41.152.1（%）2023-1-1453nA类获得性碳青霉烯水解酶（2f群）nOXA 23-27n金属酶 能够水解碳青霉烯类抗菌药物-内酰胺酶有3类：2023-1-1454细菌的多重耐药nMDR(Multi-Drug Resistant)nPDR(Pan-drug Resistant)nXDR(Extreme Drug Resistant)2023-1-1455G-菌基于耐药型的抗生素选择病原菌病原菌 临床耐药机制临床耐药机制 一线选择一线选择 其他选择其他选择大肠杆菌 产ESBL 亚胺培南 美罗培南 替加环素 氨基糖苷类，氟喹诺酮类（仅限尿路感染）克雷伯杆菌 产AmpC 头孢吡肟 亚
39、胺培南 美罗培南 替加环素 氨基糖苷 产ESBL 亚胺培南 美罗培南 氟喹诺酮类（仅限尿路感染）产KPC 替加环素 多黏菌素 氨基糖苷类 替加环素铜绿假单胞菌 亚胺培南 美罗培南 头孢他啶 氨基糖苷类 氟喹诺酮 哌拉西林/他唑巴坦 头孢吡肟，（环丙沙星，左氧氟沙星）产碳青霉烯酶 多黏菌素 氨基糖苷类 氨曲南（如为金属型内酰胺酶）鲍曼不动杆菌 亚胺培南 美罗培南 氟喹诺酮类 强力霉素 氨基糖苷 氨苄西林-舒巴坦 产碳青霉烯酶 多黏菌素 替加环素 氨基糖苷类 氨苄西林-舒巴坦nMDR革兰阴性杆菌在逐渐增加 碳氢霉烯具有重要地位n碳氢霉烯耐药问题值得关注 铜绿假单胞菌/鲍曼不动杆菌n需要合理使用碳氢
40、霉烯 MDR肠杆菌科细菌 VS 非发酵(铜绿/鲍曼)2023-1-1456全球已上市的碳青霉烯类抗生素n至今，全球上市的碳青霉烯类抗生素共7个品种，其中2个美国的、5个日本的。在国外最早上市的有默克的亚胺培南。此后，日本三共的帕尼培南、住友的美罗培南和日本Suntory公司的法罗培南陆续上市。2001年，默克又上市了另一类碳青霉烯类新药厄他培南，同年还有日本Lederle公司的比阿培南上市。2005年9月，日本盐野义制药公司的新药多尼培南上市。2023-1-1457中国目前已上市品种1994/意大利 1999/中 国 1985/美 国 1995/中 国 2023-1-14582023-1-14
41、GONGLU59MDR铜绿假单胞菌与过多使用抗假单胞菌抗生素相关MDR Pseudomonas aeruginosa Linked to Overuse of Antipseudomonal AntibioticsAdapted from Paramythiotou E,et al.CID.2004;38:670677.在在MDR GMDR G-(包括包括ESBL+)ESBL+)细菌逐渐增加时代细菌逐渐增加时代需要不具抗假单胞菌活性的碳氢霉烯类药物Medical Need for a non-antipseudomonal Carbapenem in the Era of Increasing
42、 MDR Gram-Negative Bacteria,Including ESBL ProducersTraditional antibiotics are often linked to emergence of MDR gram-negative bacteria There is a need for an effective,non-antipseudomonal carbapenem in serious infections caused by MDR gram-negative pathogens(without the need for Pseudomonas coverag
43、e)Adapted from Jacoby GA,Munoz-Price LS.N Engl J Med.2005;352(4):380391;Hammond ML.J Antimicrob Chemother.2004;53(suppl S2):ii7ii9;Livermore DM.Clin Microbiol Infect.2004;10(suppl 4):19;Livermore DM.Lancet Infect Dis.2005;5:450459;Paramythiotou E,et al.Clin Infect Dis.2004;38:670677.2023-1-1459n怀疑MD
44、R肠杆菌科细菌感染 用I类碳氢霉烯(Ertapenem)n怀疑铜绿或鲍曼 用II类碳氢霉烯(imipenem or meropenem)n不怀疑耐药(MDR)菌感染 限制使用碳氢霉烯2023-1-14602023-1-14GONGLU61Ertapenem-a different sort of carbapenema different sort of carbapenemnBroad-spectrum,exceptqMRS,enterococci qnon-fermenters(P.aeruginosa/Acinetobacter)nStable to most -lactamasesnO
45、nce daily iv/im administrationnClinically effective2023-1-14612023-1-14GONGLU62Ertapenem:抗菌谱广菌株数量菌株数量MIC90(g/ml)需氧菌需氧菌,革兰阳性革兰阳性金黄色葡萄球菌*8830.25无乳链 球菌 3060.06肺炎链球菌*10961化脓性链球菌4110.016需氧菌需氧菌,革兰阴性革兰阴性大肠杆菌15960.016流感嗜血杆菌7260.06肺炎克雷白杆菌9040.06卡他莫拉菌2550.016奇异变型杆菌 3230.03厌氧菌厌氧菌脆弱类杆菌3901梭状杆菌属 511真杆菌属471消化链球菌属
46、120.5不解糖卟啉单胞菌 570.03普雷奥菌属 610.25*甲氧西林敏感株;*青霉素耐药株和敏感株 厄他培南对非发酵性革兰阴性杆菌活性较低摘自Friedland I et al.J Chemother 2002;14:483-4912023-1-14622023-1-14GONGLU63Ertapenem：摘自Dorso K et al.Presented at the American Society for Microbiology,Salt Lake City,UT,USA,May 1924,2002(Poster A-156).对对ESBL大肠杆菌大肠杆菌 CL 9305的杀菌率
47、的杀菌率CFU/ml 减少菌量减少菌量(log10)24 小时小时5.565.345.266 小时小时5.565.343.57 厄他培南厄他培南头孢曲松头孢曲松哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 时间时间(小时小时)10101081061041001CFU/ml厄他培南 10 g/ml头孢曲松 28 g/ml哌拉西林/他唑巴坦11.5/1.4 g/ml细菌生长对照腹腔感染病菌的杀菌时间研究腹腔感染病菌的杀菌时间研究2023-1-14632023-1-14GONGLU64Ertapenem对ESBL阳性大肠杆菌的杀菌活性对对 ES
48、BL+大肠杆菌大肠杆菌 CL 12082的杀菌率的杀菌率10101081061041001CFU/ml厄他培南 10 g/ml头孢曲松 28 g/ml哌拉西林/他唑巴坦11.5/1.4 g/ml细菌生长对照CFU/ml 减少菌量减少菌量(log10)24 小时小时5.304.25生长生长6 小时小时5.302.10生长生长 厄他培南厄他培南头孢曲松头孢曲松哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 时间时间(小时小时)摘自Dorso K et al.Presented at the American Society for Microb
49、iology,Salt Lake City,UT,USA,May 1924,2002(Poster A-156).2023-1-14642023-1-1465Ertapenem trials,%clinical cure%clinical cureErta-penemErta-penemPip/Pip/taztazCeftri-axoneCeftri-axoneIntra-abdom 004Intra-abdom 00483.983.985.485.4Intra-abdom 017Intra-abdom 01786.786.781.381.3CAP 018CAP 01892.392.391.0
50、91.0SSTI 016SSTI 01682.682.684.584.5Acute pelvic 023Acute pelvic 02393.993.991.591.5Comp UTI 014Comp UTI 01491.891.893.093.0review Livermore,JAC 2003,52,3312023-1-1465若经验性治疗无效，且培养出G-菌，根据细菌调整抗生素；（2）静脉注射呼吸喹诺酮类联合氨基糖苷类；Poster presented at:47th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and C
