1、乳腺癌各期的治疗策略乳腺癌各期的治疗策略新辅助治疗新辅助治疗辅助治疗辅助治疗早早期期或部分局部晚期或部分局部晚期(可手术可手术)姑息姑息/挽救性挽救性治疗治疗放疗放疗内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗+靶向治疗靶向治疗放疗放疗内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗+靶向治疗靶向治疗晚晚 期期(复发或转移复发或转移)手术手术放疗放疗内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗+靶向治疗靶向治疗一线一线/二线二线/三线三线CONTENT 内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位 绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择欧洲指南推荐：内分泌治疗欧洲指南推荐：内分泌
2、治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用21.Cardoso F,et al.Ann Oncol 2011;22(S6):vi25-vi30.2.Robertson JFR,et al.Eur J Cancer 2005;41:346-356.2011 E
3、SMO指南：指南：除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选1首部晚期乳腺癌国际专家共识指南首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解顾虑或证据或需要疾病快速缓解Cardoso F,et al.
4、,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)中国指南推荐中国指南推荐:原则上疾病进展缓慢的激素反原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.原则上疾病原则上疾病进展缓慢进展缓慢的的激素反应性乳腺癌患者激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗可以首选内分泌治疗进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点进展缓慢
5、的复发转移性乳腺癌的特点 原发和原发和(或或)复发转移灶肿瘤组织复发转移灶肿瘤组织ER阳性和阳性和(或或)PR阳性阳性1 术后无病生存期较长的复发转移患者术后无病生存期较长的复发转移患者1 如术后如术后2年后出现复发转移年后出现复发转移 仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移1 如非弥散性的肺转移和肝转移，或如非弥散性的肺转移和肝转移，或 肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移 晚期一线内分泌治疗达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定晚期一线内分泌治疗达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定6个月或以上的患者二线治疗也应首选
6、内分泌治疗，而非个月或以上的患者二线治疗也应首选内分泌治疗，而非化疗化疗21.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.2.Utsumi T,et al.Breast Cancer 2007;14(2):194-199.内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中不可或缺的部分内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中不可或缺的部分 内分泌治疗是激素受体阳性内分泌治疗是激素受体阳性晚期晚期乳腺癌患者的主要治疗方乳腺癌患者的主要治疗方法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位 适合内分泌治疗的患者特点：适
7、合内分泌治疗的患者特点：术后无病生存期较长的复发术后无病生存期较长的复发转移患者；仅有软组织和骨转移转移患者；仅有软组织和骨转移，或，或无明显症状的内脏转无明显症状的内脏转移移患者；患者；晚期一线内分泌治疗临床获益达到晚期一线内分泌治疗临床获益达到6个月或以上个月或以上ABC1专家共识：ER+/HER2 negative ABCAbstract S3-7.既往接受过抗雌激素治疗1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌ER+/HER2-ABC术后无病生存期较长的复发转移患者1按既往治疗情况分层（非随机）安慰剂(n=239)：中位3.3(12)Antonio Llombart-Cussac,et
8、 al.至肿瘤进展时间(TTP)HyperglicemiaJ Clin Oncol 1999;17:64-73.1(2)醋酸甲羟孕酮(n=189)ORR(CR+PR)中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.二线内分泌治疗之后的内分泌治疗有效选择，尚缺乏高水平的证据供参考氟维司群(n=102)CONTENT 内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位 绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择乳腺癌内分泌治疗历史乳腺癌内分泌治疗历史1896年年 Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移用卵巢切除治疗乳癌肺转移1939年年
9、Urich用雄激素治疗乳腺癌用雄激素治疗乳腺癌1940年年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌用雌激素治疗乳腺癌1945年年 Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌用肾上腺切除治疗晚期乳癌1966年年 Jensen发现发现ER1971-72 Schally/Guilleman等发现等发现LHRH1977年年 FDA批准三苯氧胺上市批准三苯氧胺上市1981年年 AG用于治疗乳癌用于治疗乳癌aminoglutethimide(氨苯哌酮氨苯哌酮)1984年年 甲地孕酮用于治疗乳癌甲地孕酮用于治疗乳癌1990年年 戈舍瑞林用于治疗晚期乳癌戈舍瑞林用于治疗晚期乳癌1992年年 兰他隆上市兰他隆上市1995年
10、年 阿那曲唑上市阿那曲唑上市 1997年年 来曲唑上市来曲唑上市1999年年 依西美坦上市依西美坦上市2002年年 FDA批准阿那曲唑用于治疗早期乳癌批准阿那曲唑用于治疗早期乳癌2002年年 FDA批准氟维司群用于晚期乳腺癌批准氟维司群用于晚期乳腺癌1.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.2.Utsumi T,et al.Breast Cancer 2007;14(2):194-199.乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制 降低雌激素水平降低雌激素水平 代表药物：代表药物：LHRHa(
11、戈舍瑞林戈舍瑞林)、AI(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)部分阻断雌激素受体活性部分阻断雌激素受体活性 代表药物：三苯氧胺代表药物：三苯氧胺 全部阻断雌激素受体活性全部阻断雌激素受体活性 代表药物：氟维司群代表药物：氟维司群 其他作用机制其他作用机制 代表药物：孕激素、雌激素、雄激素代表药物：孕激素、雌激素、雄激素体重增加、水肿、恶心、子宫痉挛和类似库欣综合征等不良反应Proportion Patients Progression-Free中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.Cardoso F,et al.醋酸甲地孕酮(n=403)，中位16.EFECT次
12、要终点：ORR,CBRRobertson JFR,et al.10mg PO bid根据国内外指南，AI为绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗首选Robertson JFR,et al.二线内分泌治疗的选择及注意事项氟维司群(n=428)5.%G3-G4(%G1-G4)中国癌症杂志 2011;21(5):367-417.Hyperglicemia1(2)Cancer January 1,2012两组TTP、TTF与生存期均相似%G3-G4(%G1-G4)Mouridsen HT.二线及二线后可选药物包括：AI、氟维司群、三苯氧胺、甲地孕酮等，需根据一线已使用药物和患者情况进行个体化治疗Cancer
13、January 1,2012LHRH(下丘脑下丘脑)绝经后绝经后绝经前绝经前促性腺激素促性腺激素(FSH+LH)促促肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素(ACTH)肾上腺肾上腺垂体垂体雌激素雌激素雄激素雄激素 雌激素雌激素外周转换外周转换卵巢卵巢GnRHa 下下调调LHRH 受受体体(芳香化芳香化酶酶)芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂AISERMER下调节剂下调节剂乳腺癌内分泌治疗的作用机制乳腺癌内分泌治疗的作用机制三苯氧胺与氟维司群三苯氧胺与氟维司群Mitch Dowsett,et al.Breast Cancer Research and Treatment(2005)93:S11S18绝经后晚期乳腺
14、癌内分泌治疗的选择绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择一线一线二线二线三线及之后三线及之后?ABC1专家共识：专家共识：ER+/HER2 negative ABCCardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)ER+/HER2 阴性阴性 ABC 对于绝经后患者，对于绝经后患者，AI是首选一线内分泌治是首选一线内分泌治疗药物疗药物；然而，；然而，他莫昔芬他莫昔芬仍是可行的治疗仍是可行的治疗选择。必须考虑辅助内分泌治疗的类型与选择。必须考虑
15、辅助内分泌治疗的类型与持续时间持续时间Cardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)总投票数总投票数32支持：支持：94%弃权：弃权：6%LoE：1A三苯氧胺晚期一线研究三苯氧胺晚期一线研究Muss HB,et al.Semin Oncol 1985;12(1 Suppl1):55-61.复发或转性乳腺癌复发或转性乳腺癌 ER+或或PgR+或均未知或均未知 年龄年龄50岁或岁或 绝经至少绝经至少2年年(N=124)醋酸甲地孕酮醋酸
16、甲地孕酮40mg PO 每日每日4次次他莫昔芬他莫昔芬10mg PO bid醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮40mg PO 每日每日4次次他莫昔芬他莫昔芬10mg PO bidRPD主要研究终点主要研究终点醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮他莫昔芬他莫昔芬ORR(%)全组全组2931 内脏转移内脏转移037阿那曲唑对比三苯氧胺阿那曲唑对比三苯氧胺Bonneterre et al.Cancer 2001;92:22472256.多中心、随机、双盲试验多中心、随机、双盲试验绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者随机随机 1:1阿那曲唑阿那曲唑 1mg/日日+安慰剂安慰剂(n=511
17、)三苯氧胺三苯氧胺 20mg/日日+安慰剂安慰剂(n=510)主要研究终点主要研究终点 至肿瘤进展时间至肿瘤进展时间(TTP)肿瘤客观缓解率肿瘤客观缓解率 耐受性耐受性次要研究终点次要研究终点 至治疗失败时间至治疗失败时间(TTF)缓解缓解/临床获益持续时间临床获益持续时间阿那曲唑阿那曲唑显著延长显著延长TTP(激素激素受体阳性患者受体阳性患者)Bonneterre et al.Cancer 2001;92:22472256.06121824303642至至进展时间进展时间(月月)未进展百分比未进展百分比020406080100阿那曲唑阿那曲唑三苯氧胺三苯氧胺中位中位 TTP(月月)阿那曲唑阿
18、那曲唑(n=305)6.410.7三苯氧胺三苯氧胺(n=306)P=0.022 激素受体阳性肿瘤患者的合并分析激素受体阳性肿瘤患者的合并分析来曲唑晚期一线研究：来曲唑晚期一线研究：PO25研究研究前瞻性分析显示，在研究的前前瞻性分析显示，在研究的前24个月，来曲唑较他莫昔芬显著延长个月，来曲唑较他莫昔芬显著延长OS对于未交叉患者的探索性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有对于未交叉患者的探索性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有14个月的个月的OS获益获益Mouridsen HT.Breast Cancer Res Treat 2007;105(S1):19-29.绝经后晚期乳腺癌绝经后晚期乳腺癌(N=907
19、)来曲唑来曲唑2.5mgPO qd(n=453)他莫昔芬他莫昔芬20mg PO qd(n=454)RPD*进展后允许交叉进展后允许交叉来曲唑来曲唑他莫昔芬他莫昔芬P值值中位中位TTP(主要终点主要终点)(月月)9.46.00.0001ORR(%)32210.0002PO25研究主要研究终点研究主要研究终点Mouridsen HT.Breast Cancer Res Treat 2007;105(S1):19-29.1.00.80.60.40.20.001224364860时间时间(月月)无进展率无进展率来曲唑来曲唑(n=453)，中位，中位TTP 9.4个月个月他莫昔芬他莫昔芬(n=454)，
20、中位，中位TTP 6.0个月个月HR=0.72P50%的患者接受3次治疗主要终点：PFS(研究者评估)TTP（一线），月阿那曲唑阿那曲唑显著延长显著延长OSBuzdar AU,et al,Cancer 1998;83:1142-1152.生存率生存率(%)至死亡时间至死亡时间(月月)0102030450.00.20.40.60.81.0阿那曲唑阿那曲唑甲地孕酮甲地孕酮P20%发生率：两个高剂量组约发生率：两个高剂量组约20%；低剂量组仅；低剂量组仅2%Abrams J,et al.J Clin Oncol 1999;17:64-73.转移性乳腺癌转移性乳腺癌 既往未接受或接受过既往未接受或接受
21、过1次内分泌治疗次内分泌治疗 既往未接受针对转移性疾病的化疗既往未接受针对转移性疾病的化疗(N=368)醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮160mg/d醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮1600mg/dR醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮800mg/d醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮160mg/d800mg/d1600mg/dORR(%)232727中位缓解持续时间中位缓解持续时间(月月)17148中位中位OS(月月)282429中位随访中位随访8年结果证明醋酸甲地孕酮递增剂量治疗转移性乳腺癌无优势年结果证明醋酸甲地孕酮递增剂量治疗转移性乳腺癌无优势甲地孕酮甲地孕酮 vs.伏罗唑伏罗唑伏罗唑组的恶心、热潮红、关节痛、上呼吸道感染、
22、厌食与感觉异常更多伏罗唑组的恶心、热潮红、关节痛、上呼吸道感染、厌食与感觉异常更多醋酸甲地孕酮呼吸苦难、食欲增加、体重增加更多醋酸甲地孕酮呼吸苦难、食欲增加、体重增加更多客观缓解患者中，伏罗唑组的精神状态改善情况优于醋酸甲地孕酮客观缓解患者中，伏罗唑组的精神状态改善情况优于醋酸甲地孕酮 绝经后晚期乳腺癌的二线治疗绝经后晚期乳腺癌的二线治疗 既往他莫昔芬治疗进展既往他莫昔芬治疗进展(N=452)伏罗唑伏罗唑 2.5mg/d醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮40mg/d 每日四次每日四次R伏罗唑伏罗唑 醋酸醋酸甲地孕酮甲地孕酮P值值ORR(%)9.76.80.24CBR(%)23.527.20.42中位缓解
23、持续时间中位缓解持续时间(月月)18.212.50.074印不良事件中止治疗印不良事件中止治疗(%)3.16.20.18Goss PE,et al.J Clin Oncol 1999;17:52-63.对于他莫昔芬治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者，对于他莫昔芬治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者，伏罗唑耐受良好且与醋酸甲地孕酮同样有效伏罗唑耐受良好且与醋酸甲地孕酮同样有效甲地孕酮甲地孕酮 vs.法罗唑法罗唑两组两组TTP、TTF与生存期均相似与生存期均相似两组毒性相似，主要为水肿、高血压、轻微胃肠道症状两组毒性相似，主要为水肿、高血压、轻微胃肠道症状Goss PE,et al.J Clin Oncol
24、 1999;17:52-63.晚期乳腺癌的二线治疗晚期乳腺癌的二线治疗(N=96)法罗唑法罗唑(n=46)醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮(n=50)R法罗唑法罗唑 醋酸醋酸甲地孕酮甲地孕酮ORR(%)76作为晚期乳腺癌的二线治疗，法罗唑与醋酸甲地孕酮同样有效作为晚期乳腺癌的二线治疗，法罗唑与醋酸甲地孕酮同样有效甲地孕酮部分研究汇总甲地孕酮部分研究汇总StudyLine of treatmentORRCBRDoRTTPAbrams J,et al.J Clin Oncol 1999;(N=368)一线及部分二线23-27%NA8-17月7-8.3月Goss PE,et al.J Clin Oncol
25、1999（N=452）二线6.8%27.2%12.5月NABuzdar AU,et al,Cancer 1998（N=516）二线12.2%40.3%NA4.6月Kaufmann M,et al.J Clin Oncol 2000（N=769）二线12.4%NA17.7个月4.1月由于与三苯氧胺、由于与三苯氧胺、AI等药物相比，甲地孕酮疗效稍逊，且出现等药物相比，甲地孕酮疗效稍逊，且出现体重增加、水肿、恶心、子宫痉挛和类似库欣综合征等不良反应体重增加、水肿、恶心、子宫痉挛和类似库欣综合征等不良反应发生率较高。所以目前多应用于终末期伴有恶液质的患者。发生率较高。所以目前多应用于终末期伴有恶液质的
26、患者。Exemestane Versus Anastrozole as Front-LineEndocrine Therapy in Postmenopausal Patients Antonio Llombart-Cussac,et al.Cancer January 1,2012 复发或转性乳腺癌复发或转性乳腺癌 ER+或或PgR+绝经后绝经后 未接受针对晚期疾病未接受针对晚期疾病的内分泌治疗的内分泌治疗依西美坦依西美坦25mg/天天（N=47）阿那曲唑阿那曲唑1mg/天天（N=50）依西美坦依西美坦25mg/天天（N=16）阿那曲唑阿那曲唑1mg/天天（N=12）RPD研究终点研究终点依
27、西美坦依西美坦阿那曲唑阿那曲唑ORR(%)（主要终点）（主要终点）1723 CBR2834 TTP（一线），月（一线），月6.0812.07一线治疗一线治疗TTPAntonio Llombart-Cussac,et al.Cancer January 1,2012醋酸甲地孕酮(n=201)，中位3.既往接受过抗雌激素治疗1(11)Goss PE,et al.TTP（一线），月5mg(n-199)，中位3.主要终点：临床获益率（CBR）Piccart-Gebhart MJ,et al.印不良事件中止治疗(%)5mg(n=174)1(4)多中心、随机、双盲试验至肿瘤进展时间(TTP)Due to
28、adverse eventsEvaluation of FASLODEX andPneumonitis与阿那曲唑1mg相比没有显现优势印不良事件中止治疗(%)BOLERO-2：更新PFS结果Bourgier C et al,abstr.Cancer January 1,2012SWOG 0226：研究设计二线治疗二线治疗TTPAntonio Llombart-Cussac,et al.Cancer January 1,2012Sequential Treatment with Exemestane and Non-Steroidal Aromatase Inhibitors in Advanc
29、ed Breast CancerGianfi lippo Bertelli,et al,Oncology 2005;69:471477按既往治疗情况分层（按既往治疗情况分层（非随机非随机）依西美坦依西美坦25 mg/天天(n=40)依西美坦依西美坦25 mg/天天(n=23)主要终点：临床获益率（主要终点：临床获益率（CBR）l绝经后绝经后晚期晚期乳腺癌乳腺癌lHR+或未知或未知l可接受过可接受过1个个AI治疗治疗来曲唑来曲唑2.5mg或或阿那曲唑阿那曲唑1mg/天天（n=18）未未接接受受过过AI接接受受过过SAI接接受受过过NSAI主要研究终点：主要研究终点：CBRGianfi lippo
30、 Bertelli,et al,Oncology 2005;69:471477绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择一线一线二线二线三线及之后三线及之后AI三苯氧胺三苯氧胺氟维司群氟维司群AI氟维司群氟维司群三苯氧胺三苯氧胺甲地孕酮甲地孕酮可选药物可选药物同二线，同二线，需根据之需根据之前的治疗前的治疗方案个体方案个体化处理化处理二线内分泌治疗的选择及注意事项二线内分泌治疗的选择及注意事项1.尽量不重复使用一线治疗用过的药物尽量不重复使用一线治疗用过的药物2.他莫昔芬治疗失败的绝经后患者可选芳香化酶抑制剂或氟维他莫昔芬治疗失败的绝经后患者可选芳香化酶抑制剂或氟维司群司
31、群3.一类芳香化酶抑制剂治疗失败患者可选另外一类芳香化酶抑一类芳香化酶抑制剂治疗失败患者可选另外一类芳香化酶抑制剂、氟维司群或孕激素制剂、氟维司群或孕激素4.二线内分泌治疗之后的内分泌治疗有效选择，尚缺乏高水平二线内分泌治疗之后的内分泌治疗有效选择，尚缺乏高水平的证据供参考的证据供参考内分泌治疗耐药后，内分泌治疗耐药后，除了化疗是否还有其他选择？除了化疗是否还有其他选择？BOLERO-2：依西美坦：依西美坦 依维莫司依维莫司Hortobagyi GN,et al.SABCS 2011.Abstract S3-7.*每组均有每组均有50%的患者接受的患者接受3次治疗次治疗 绝经后激素受体绝经后激
32、素受体阳性晚期乳腺癌阳性晚期乳腺癌既往非甾体类既往非甾体类AI治疗后进展治疗后进展*(N=724)依西美坦依西美坦 25 mg/d+依维莫司依维莫司 10 mg/d(n=485)依西美坦依西美坦 25 mg/d+安慰剂安慰剂(n=239)治疗直至治疗直至疾病进展疾病进展或出现不可或出现不可耐受的毒性耐受的毒性R分层因素：分层因素：既往内分泌治疗的既往内分泌治疗的敏感程度敏感程度 内脏转移与否内脏转移与否 主要终点：主要终点：PFS(研究者评估研究者评估)次要终点：次要终点：ORR、OS、CBR、安全性、安全性2:1BOLERO-2：更新：更新PFS结果结果Piccart-Gebhart MJ,
33、et al.2012 ASCO Abstract 559.10080604020001224364860728496 108 120100806040200012 2436 4860 72 84 96 108 120时间时间(周周)时间时间(周周)依维莫司依维莫司(n=485)：中位：中位7.8个月个月安慰剂安慰剂(n=239)：中位：中位3.2个月个月HR=0.4595%CI=0.38-0.54P0.0001当地评估当地评估中心评估中心评估患者患者(%)患者患者(%)依维莫司依维莫司(n=485)：中位：中位11.0个月个月安慰剂安慰剂(n=239)：中位：中位4.1个月个月HR=0.389
34、5%CI=0.31-0.48P0.0001依维莫司和内分泌药物的联合可能增加毒性依维莫司和内分泌药物的联合可能增加毒性Adverse eventEverolimusN=482%G3-G4(%G1-G4)PlaceboN=238%G3-G4(%G1-G4)Stomatitis 8(56)1(11)Anemia 6(16)1(4)Dyspnea 4(18)1(9)Hyperglicemia 4(13)1(2)Fatigue 4(33)1(26)Pneumonitis 3(12)-(-)Baselga J et al,New Engl J Med 366:520-9,2012Hortobagyi G
35、N,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast(2012)TTP（一线），月HyperglicemiaJ Clin Oncol 1999;Abstract S3-7.Buzdar AU,et al,Cancer 1998;83:1142-1152.氟维司群0020/0021研究Robertson JFR,et al.Due to adverse events依维莫司 10 mg/dBuzdar AU,et al,Cancer 1998;83:1142-115
36、2.氟维司群(n=428)5.6(16)10mg PO bidPneumonitis醋酸甲羟孕酮(n=189)Cardoso F,et al.尽量不重复使用一线治疗用过的药物*Simon two-stage minimax design内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位40mg/d 每日四次并增加因不良反应所致的停药和退组并增加因不良反应所致的停药和退组Due to adverse eventsDue to adverse eventsConsent withdrawalConsent withdrawalNo.deaths attributed to No.deaths attrib
37、uted to adverse eventsadverse events19%4%5%2%71EverolimusN=482PlaceboN=238Baselga J et al,New Engl J Med 366:520-9,2012 FDA批准依维莫司适应症批准依维莫司适应症 FDA于于2012年年7月月20日批准依维莫司联合依西美坦治疗日批准依维莫司联合依西美坦治疗HR受体受体阳性，阳性，HER2阴性经来曲唑或阿那曲唑治疗后的绝经后乳腺癌阴性经来曲唑或阿那曲唑治疗后的绝经后乳腺癌患者患者TAMRAD 研究：三苯氧胺研究：三苯氧胺 依维莫司依维莫司Hortobagyi GN,et al.
38、SABCS 2011.Abstract S3-7.随机随机II期设计期设计*激素受体阳性激素受体阳性HER-2阴性阴性转移性乳腺癌转移性乳腺癌既往既往AI治疗后进展治疗后进展(N=111)三苯氧胺三苯氧胺20mg/d（N=57）三苯氧胺三苯氧胺20mg/d+依维莫司依维莫司10mg/d（N=54）治疗直至治疗直至疾病进展疾病进展或出现不可或出现不可耐受的毒性耐受的毒性R 主要终点：主要终点：CBR(42%vs 61%)*Simon two-stage minimax design0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430Time To Progres
39、sion Probability原发耐药原发耐药0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430Time To Progression ProbabilityMonthsHR=0.70(0.40 1.21)p=NS MonthsTAM+RADTAM 探索性分析：探索性分析：TTPTAM+RADTAM HR=0.46(0.26 0.83)p=0.0087继发耐药继发耐药Bourgier C et al,abstr.no.5005,Proc.Eur Conf Clin Oncol,Stockholm Sept.2011 氟维司群氟维司群+依维莫司依维莫司绝经后
40、激素受体绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌阳性晚期乳腺癌既往既往AI治疗或三治疗或三苯氧胺后进展苯氧胺后进展(N=44)氟维司群氟维司群 LD（500mg d1，250mgd14，250mg d28，then 250mg/m）+依维莫司依维莫司 10 mg/d治疗直至治疗直至疾病进展疾病进展或出现不可或出现不可耐受的毒性耐受的毒性 主要终点：主要终点：TTP 次要终点：次要终点：ORR、CBR、安全性、安全性计划计划2013年年6月完成入组月完成入组总结总结 内分泌治疗的选择较多，需要总体上优化治疗方案，延内分泌治疗的选择较多，需要总体上优化治疗方案，延缓疾病进展缓疾病进展 根据国内外指南，根据国内
41、外指南，AI为绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗为绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗首选首选 二线及二线后可选药物包括：二线及二线后可选药物包括：AI、氟维司群、三苯氧胺、氟维司群、三苯氧胺、甲地孕酮等，需根据一线已使用药物和患者情况进行个甲地孕酮等，需根据一线已使用药物和患者情况进行个体化治疗体化治疗 与其他靶向药物的联合可能成为内分泌治疗新的选择与其他靶向药物的联合可能成为内分泌治疗新的选择谢谢谢谢Back up经非甾体类经非甾体类AI治疗失败的（辅助中或晚期一线后）治疗失败的（辅助中或晚期一线后）绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者FASLODEX(LD)*+plac
42、ebo for exemestane(n=351)主要终点主要终点:TTPexemestane 25mg orally daily+placebo for FASLODEX(n=342)LD 500mg i.m.at day 0+250mg i.m.at days 14 and 28,thereafter 250mg i.m.monthly until progression辅助：10%晚期一线：90%EFECT主要终点主要终点:TTP3.73.7Median(months)HR=0.963,95%CI(0.819,1.133),p=0.6531Cox analysis,p=0.7021exe
43、mestaneFASLODEX LD FASLODEX LDexemestane Proportion Patients Progression-Free0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00369121518212427Months代表药物：LHRHa(戈舍瑞林)、AI(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)氟维司群(n=428)5.只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2Robertson JFR,et al.主要终点：临床获益率（CBR）10mg po,qd主要终点：CBR(42%vs 61%)代表药物：孕激素、雌激素、雄激素Presented a
44、t SABCS2010.5mg(n=202)，中位5.来曲唑对比甲地孕酮(TTP)既往接受过抗雌激素治疗晚期一线内分泌治疗达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定6个月或以上的患者二线治疗也应首选内分泌治疗，而非化疗2SWOG 0226：研究设计Mouridsen HT.Di Leo A,et al.伏罗唑组的恶心、热潮红、关节痛、上呼吸道感染、厌食与感觉异常更多内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的主要治疗方法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位至肿瘤进展时间(TTP)Robertson JFR,et al.内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位阿那曲唑 1mg/日+安慰剂EFECT次要终
45、点：次要终点：ORR,CBRFASLODEXLDexemestaneOdds Ratio*(95%CI)P-valueORR(CR+PR)7.4%(20/270)6.7%(18/270)1.120(0.578,2.186)0.7364CBR(CR+PR+SD24wks)32.2%(87/270)31.5%(85/270)1.035(0.720,1.487)0.8534SoFEA研究初步结果研究初步结果Median PFS:no differenceF+A:4.4monthsF:4.8 monthsE:3.4 monthsORR,CBR&OS:no differenceDraft Abstrac
46、t for EBCC March 2012乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制 降低雌激素水平降低雌激素水平 代表药物：代表药物：LHRHa(戈舍瑞林戈舍瑞林)、AI(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)部分阻断雌激素受体活性部分阻断雌激素受体活性 代表药物：三苯氧胺代表药物：三苯氧胺 全部阻断雌激素受体活性全部阻断雌激素受体活性 代表药物：氟维司群代表药物：氟维司群 其他作用机制其他作用机制 代表药物：孕激素、雌激素、雄激素代表药物：孕激素、雌激素、雄激素绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择一线一线二线二线三线及之后三线及
47、之后?阿那曲唑对比甲地孕酮阿那曲唑对比甲地孕酮Buzdar AU,et al,Cancer 1998;83:1142-1152.随机分组随机分组 阿那曲唑阿那曲唑10mg po,qd(n=248)阿那曲唑阿那曲唑1mg po,qd(n=263)甲地孕酮甲地孕酮40mg po,qid(n=253)主要终点主要终点n至肿瘤进展时间至肿瘤进展时间(TTP)n缓解率缓解率n安全性安全性次要终点次要终点n至治疗失败时间至治疗失败时间(TTF)n缓解持续时间缓解持续时间n总生存期总生存期三苯氧胺治疗后复发的绝经后三苯氧胺治疗后复发的绝经后晚期晚期乳腺癌乳腺癌阿那曲唑阿那曲唑10mg与阿那曲唑与阿那曲唑1m
48、g相相比没有显现优势比没有显现优势来曲唑对比甲地孕酮来曲唑对比甲地孕酮(TTP)Buzdar A,et al.J Clin Oncol 2001;19:3357-3366.1.00.80.60.40.20.0081624324048时间时间(月月)生存率生存率来曲唑来曲唑0.5mg(n=202)，中位，中位5.6个月个月来曲唑来曲唑 2.5mg(n-199)，中位，中位3.2个月个月醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮(n=201)，中位，中位3.4个月个月甲地孕酮甲地孕酮 vs.伏罗唑伏罗唑伏罗唑组的恶心、热潮红、关节痛、上呼吸道感染、厌食与感觉异常更多伏罗唑组的恶心、热潮红、关节痛、上呼吸道感染、厌食
49、与感觉异常更多醋酸甲地孕酮呼吸苦难、食欲增加、体重增加更多醋酸甲地孕酮呼吸苦难、食欲增加、体重增加更多客观缓解患者中，伏罗唑组的精神状态改善情况优于醋酸甲地孕酮客观缓解患者中，伏罗唑组的精神状态改善情况优于醋酸甲地孕酮 绝经后晚期乳腺癌的二线治疗绝经后晚期乳腺癌的二线治疗 既往他莫昔芬治疗进展既往他莫昔芬治疗进展(N=452)伏罗唑伏罗唑 2.5mg/d醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮40mg/d 每日四次每日四次R伏罗唑伏罗唑 醋酸醋酸甲地孕酮甲地孕酮P值值ORR(%)9.76.80.24CBR(%)23.527.20.42中位缓解持续时间中位缓解持续时间(月月)18.212.50.074印不良事件
50、中止治疗印不良事件中止治疗(%)3.16.20.18Goss PE,et al.J Clin Oncol 1999;17:52-63.对于他莫昔芬治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者，对于他莫昔芬治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者，伏罗唑耐受良好且与醋酸甲地孕酮同样有效伏罗唑耐受良好且与醋酸甲地孕酮同样有效Exemestane Versus Anastrozole as Front-LineEndocrine Therapy in Postmenopausal Patients Antonio Llombart-Cussac,et al.Cancer January 1,2012 复发或转性乳腺癌复发或
